Erwinaze的适应症和用法

Erwinaze被指定为一种多药化学治疗方案的组成部分，用于治疗对大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶过敏的急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者。

Erwinaze剂量和用法

推荐用量

替代一定剂量的pegaspargase：

pegaspargase的每个计划剂量的推荐剂量为每周3次（星期一/星期三/星期五）肌肉注射或静脉注射25,000国际单位/ m 2 ，共六剂。

替代一定剂量的天然大肠杆菌天冬酰胺酶：

对于治疗中的每个预定剂量的天然大肠杆菌天冬酰胺酶，推荐剂量为25,000国际单位/ m 2肌内或静脉内给药。

静脉注射Erwinaze时，应考虑监测最低剂量（给药前）的血清天冬酰胺酶活性（NSAA）水平，如果未达到所需的NSAA水平，则应改为肌肉内给药[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

准备和处理说明

•

重建之前，目视检查Erwinaze粉是否有异物和变色。丢弃小瓶（如果存在）。

•

通过向内瓶壁缓慢注入1或2 mL不含防腐剂的无菌氯化钠（0.9％）注射液（USP），重新配制每个瓶的内容物。

•

请勿强行将用于重构的溶液直接注入粉末中或粉末中。用1 mL复溶后，所得浓度为10,000国际单位/ mL。用2 mL复溶后，所得浓度为5,000国际单位/ mL。

•

通过轻轻混合或旋转溶解内含物。请勿摇动或倒置样品瓶。

•

重新配制后，欧文雅姿应该是一种澄清，无色的溶液。重建后检查溶液，如果有可见颗粒或蛋白质聚集体，则丢弃。

•

计算所需的剂量和所需的体积以获得计算出的剂量。

•

重构后15分钟内，将含有计算剂量的体积从样品瓶中抽出到聚丙烯注射器中。对于静脉内使用，将重组的Erwinaze缓慢注入IV输液袋中，该输液袋装有100 mL适应室温的生理盐水。请勿摇动或挤压静脉输液袋。

•

如果使用了小瓶，请勿保存或重复使用未使用的药物以备后用。丢弃未使用的部分。

•

不要冷冻或冷藏重新配制的溶液并在4小时内施用或丢弃[请参阅供应/储存和处理方法（ 16 ）] 。

管理说明

在有复苏设备和其他过敏反应治疗剂的环境中管理Erwinaze。

Erwinaze溶液可以通过肌内注射或静脉内输注给药。

•

对于肌肉内使用，将单个注射部位的重组欧文氏液的体积限制为2 mL；如果重新配制的剂量大于2 mL，请使用多个注射部位。

•

对于静脉使用，在1至2个小时内将Erwinaze注入100 mL生理盐水中。输注Erwinaze时，请勿通过同一静脉输注其他静脉输液药物。

剂型和优势

注射用：10,000国际单位冻干粉，装在单剂量小瓶中，用于复原

禁忌症

具有以下病史的患者禁用Erwinaze：

•

对Erwinaze的严重过敏反应，包括过敏反应

•

严重的胰腺炎，事先使用过L-天冬酰胺酶治疗

•

先前使用L-天冬酰胺酶治疗的严重血栓形成

•

先前使用L-天冬酰胺酶治疗的严重出血事件

警告和注意事项

过敏反应

在临床试验中，有5％的患者发生了使用Erwinaze后发生的3级和4级超敏反应[请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。

在具有复苏设备和其他用于治疗过敏反应的药物的环境中管理该产品。如果发生严重的超敏反应，请终止Erwinaze并开始适当的治疗。

胰腺炎

在临床试验中有4％的患者报告了胰腺炎[见不良反应（ 6.1 ）] 。

对症状与胰腺炎相适应的患者进行评估以建立诊断。因腹痛> 72小时和淀粉酶升高≥2.0 x ULN表现出的严重或出血性胰腺炎，中断Erwinaze。严重的胰腺炎是补充天冬酰胺酶的禁忌症。在轻度胰腺炎的情况下，按住Erwinaze直到症状和体征消退，淀粉酶水平恢复正常。解决后，可以恢复用Erwinaze进行治疗。

葡萄糖不耐症

在临床试验中，有5％的Erwinaze患者报告了葡萄糖耐受不良[见不良反应（ 6.1 ）] 。在某些情况下，葡萄糖耐受不良可能是不可逆的。在基线和治疗期间定期监测患者的葡萄糖水平。高血糖患者需要进行胰岛素治疗。

血栓形成和出血

大肠杆菌和欧文氏菌来源的L-天冬酰胺酶疗法均报道了严重的血栓事件，包括矢状窦血栓形成和肺栓塞。在Erwinaze经过2周的疗程后，通过肌肉内给药，大多数患者的以下凝血蛋白降低：纤维蛋白原，蛋白C活性，蛋白S活性和抗凝血酶III。停止Erwinaze进行血栓形成或出血事件，直到症状消失；解决后，可以恢复Erwinaze的治疗。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

•

过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

胰腺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

•

葡萄糖不耐症[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

•

血栓形成和出血[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在可控制但差异很大的条件下进行的，因此无法将Erwinaze的临床试验中观察到的不良反应率直接与其他药物的临床试验中的反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

以下提供的数据基于从研究1收集的信息，研究1是单臂，多中心，开放标签，安全和临床药理学试验（肌肉内给药），欧文泽主要治疗方案（EMTP），一项扩展的访问计划（肌肉注射，静脉注射以及其他或未知给药方式）和研究2，这是一项静脉注射Erwinaze的单臂，多中心，开放标签，药代动力学（PK）研究试验。

研究1招募了58名接受美国国家癌症研究所（NCI）赞助的合作组ALL方案治疗的患者，这些患者由于过敏反应而无法继续接受培加斯加酶。患者在周一，周三和周五的计划中肌内注射6剂Erwinaze 25,000国际单位/ m 2 ，以替代原有治疗方案中剩余的每个预定剂量的聚乙二醇半乳糖苷酶。研究1的人群中位年龄为11岁（2至18岁）。男性占59％，白人占78％，黑人/非裔美国人占10％，亚洲占5％，其他或未知数占7％。西班牙裔或拉丁美洲裔占35％。在研究1中，Erwinaze疗程的数量为1到9。在这项研究中，有76％（58中的44）完成了所有计划的治疗。十四名（24％）患者在完成治疗前停止了治疗；七种归因于过敏反应，五种归因于医生或患者的选择，一种归因于疾病的进展，一种归因于一线方案期间的停药。其他所有化疗均根据患者规定的治疗方案继续进行[参见临床研究（ 14 ）] 。

研究2招募了30名对天然大肠杆菌天门冬酰胺酶或PEGA-天冬酰胺酶过敏的患者[29例接受ALL治疗，其中1例接受淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）治疗]。患者在周一，周三和周五的时间表（6剂）静脉输注，接受Erwinaze 25,000国际单位/ m 2 /剂量，以替代原有治疗计划中剩余的剂量。研究2的人群中位年龄为7岁（1至17岁）。男性63％，西班牙裔或拉丁裔27％，白人83％，黑人/非裔美国人3％，亚洲裔7％，其他（美洲印第安人，阿拉斯加土著或印第安人）7％ [请参阅临床研究（ 14 ）] 。

EMTP试验招募了1368名患有ALL或淋巴母细胞淋巴瘤的患者，这些患者在对源自大肠杆菌的天冬酰胺酶产生全身性超敏反应后接受了Erwinaze。在这1368例患者中，收到了940例患者的安全性数据，中位年龄为9岁（0至76岁），其中男性占63％，白血病占91％，淋巴瘤占3％，疾病信息不明的占6％。根据多个时间表和治疗中心的规范，患者接受Erwinaze的剂量范围为20,000至25,000国际单位/ m 2 。给药途径为肌内n = 852，静脉内n = 29，其他或未知n = 59。在EMTP试验中，Erwinaze的计划剂量范围为3至48剂。 78％的患者（893名患者中的693名）能够接受所有计划的剂量，以完成其规定的治疗方案。

在研究1和研究2中，前瞻性和系统地收集了安全信息。在研究1中，报告了所有级别的不良事件，涉及以下特殊关注的不良事件：变态反应，胰腺炎，凝血病（出血，血栓形成或梗塞），高胆红素血症，高血糖，高脂血症，酮酸中毒和中枢神经系统事件（出血，血栓形成或梗塞） ，以及脑静脉血栓形成）和其他不良事件，仅报告了3级和4级事件。在研究2中，前瞻性收集了所有年级的所有不良事件。在EMTP试验中，安全性数据来自收集不良事件信息的病例报告表。这些表格特别要求提供有关过敏反应发生，血栓形成事件，出血事件，肝胆疾病，胰腺疾病和高血糖症的信息。

Erwinaze治疗最常见的不良反应（发生率1％或更高）是全身性超敏反应，高血糖症，转氨酶异常，发烧，胰腺炎，局部反应，呕吐，恶心，血栓形成，高胆红素血症，腹痛/不适和腹泻。

表1提供了研究1，研究2和EMTP试验的非血液学，非感染性不良事件（所有等级）的发生率。

表2提供了研究1，研究2和EMTP试验中Erwinaze发生的3级或以上非血液学，非感染性不良反应的发生率。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，在其他研究中或与其他天冬酰胺酶金菊欧文氏菌产品比较抗体发生率可能会产生误导。

在一项通过肌内给药治疗Erwinaze的研究中（研究1），接受Erwinaze治疗的56名患者中有6名（11％）产生了针对Erwinaze的抗体。在这6名抗药物抗体（ADA）阳性患者中，有1名在研究1期间发生了超敏反应（2％，56名患者中的1名）。这6例患者均无中和抗体。

在一项通过静脉给药治疗Erwinaze的研究中（研究2），接受Erwinaze治疗的30名患者中有4名（13.3％）产生了抗Errwinaze抗体。在这4名产生抗Erwinaze抗体的患者中，有3名在研究过程中发生了超敏反应（10％，3/30）。这4例患者均无中和抗体。

与肌肉注射Erwinaze相比，通过静脉输注Erwinaze的患者存在ADA对Erwinaze的过敏反应风险更高。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究的结果，欧文雅（Erwinaze）对孕妇服用可引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，对怀孕的大鼠和兔子肌内施用天冬酰胺酶金菊欧文氏菌（Erwinia chrysanthemi） ，其剂量约为建议的最大人类剂量的0.005-0.5倍，导致结构异常和胚胎胎儿死亡率（见数据）。没有关于孕妇使用Erwinaze的可用数据来评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局的风险。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。无论母亲的健康状况或药物使用情况如何，妊娠的不良后果都会发生。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，天冬酰胺酶菊黄欧文氏杆菌在器官发生期间每隔一天对怀孕的大鼠（3000、6000或12000 IU / m 2 ）和兔子（120、300或480 IU / m 2 ）肌肉注射。 。在给予12000 IU / m 2 （约为最大推荐人剂量的0.5倍）的大鼠中，观察到母体毒性，体重增加减少，并且胎儿发现部分未降胸腺组织发生率增加。

在兔子中，在480 IU / m 2时观察到了由体重减轻引起的母体毒性（约为最大推荐人类剂量的0.02倍）。在≥120 IU / m 2的剂量（大约）下，观察到植入后损失增加，活胎数量减少和总体异常（例如，肾缺失，副肺叶缺失，锁骨下动脉增加和骨化延迟）。推荐最大人类剂量的0.005倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中天冬酰胺酶欧文氏菊的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议患者在使用欧维那泽期间以及最后一次给药后的3个月内不建议母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

建议在开始Erwinaze治疗之前，对具有生殖能力的女性进行妊娠试验。

避孕

女性

当将Erwinaze应用于孕妇时，可能会造成胚胎-胎儿的伤害[请参阅“在特定人群中使用（ 8.1 ）”] 。建议有生育潜力的女性在用欧维那泽治疗期间以及最终剂量后3个月内使用有效的避孕方法。由于不能排除口服避孕药与Erwinaze之间的间接相互作用，因此对于有生育能力的女性，应使用口服避孕药以外的其他避孕方法。

儿科用

Erwinaze已在1岁及以上的小儿患者中确立了安全性和有效性，作为多药化疗方案的组成部分，用于治疗对大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶和超敏性超敏反应的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者有关使用的信息将在整个标签中进行讨论。

老人用

Erwinaze的临床研究未包括老年患者。

Erwinaze说明

Erwinaze（天冬酰胺酶Erwinia chrysanthemi ）含有一种源自Erwinia chrysanthemi的天冬酰胺特异性酶。 L-天冬酰胺酶是由四个相同的亚基组成的四聚酶，每个亚基的分子量约为35 kDa。 Erwinaze的活动以国际单位表示。

Erwinaze以无菌，冻干的白色粉末形式在小瓶中提供。每个小瓶包含10,000国际单位的天冬酰胺酶菊花欧文氏菌和以下非活性成分：一水合葡萄糖（5.0 mg），氯化钠（0.5 mg）。

Erwinaze-临床药理学

作用机理

天冬酰胺酶菊黄菊催化天冬酰胺脱酰胺成天冬氨酸和氨，导致天冬酰胺循环水平降低。据认为，Erwinaze的作用机理是基于白血病细胞由于缺乏天冬酰胺合成酶活性而无法合成天冬酰胺，导致白血病细胞特有的细胞毒性，而白血病细胞依赖于外源氨基酸天冬酰胺的蛋白质代谢和生存。

药代动力学

根据群体PK模型，静脉注射Erwinaze的平均（％CV）半衰期为7.51（23.9％）小时，而肌肉注射Erwinaze的平均（％CV）半衰期为15.6（20％）小时。静脉和肌内Erwinaze之间PK的这些差异反映在天冬酰胺酶Erwinia chrysanthemi≥0.1或0.4 IU / mL的2天和3天天底血清天冬酰胺酶活性（NSAA）水平的患者比例中[见临床研究（ 14 ） ] 。

在周一，周三和周五的6剂研究计划中，对研究1中的48位年龄≥2岁至≤18岁的ALL患者进行肌肉注射Erwinaze 25,000 International Units / m 2 ，完成6剂治疗后，100％完成课程1的患者达到了NSAA水平剂量3后48小时（n = 35）或72小时（n = 13）≥0.1国际单位/ mL，在48小时评估时为80％（28/35），在38小时评估时为38％（5/13）。 72小时的最低血清天冬酰胺酶活性水平≥0.4国际单位/ mL [参见临床研究（ 14 ）] 。

在周一，周三和周五的时间表中静脉注射Erwinaze 25,000国际单位/ m 2至24名可评估患者（≥1年至≤17岁）（研究2）后，分别为83％（20/24）和43％（9 / 21）完成课程1的患者在剂量5后48小时和剂量6后72小时分别达到NSAA≥0.1国际单位/ mL。在48小时时评估的患者中有29％（7/24），在72小时时没有患者（0/21）的最低天冬酰胺酶活性水平≥0.4国际单位/ mL [请参阅临床研究（ 14 ）] 。

药物相互作用研究

尚未进行Erwinaze与其他药物之间的正式药物相互作用研究

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行过天门冬酰胺酶欧文氏菊对动物的长期致癌性研究。尚未进行评估天冬酰胺酶菊花欧文氏菌诱变潜力的研究。

在对大鼠进行生育力和早期胚胎发育的研究中，天冬酰胺酶菊欧文氏菌对雄性或雌性生育力没有影响时在剂量高达的肌内给药，以12000 IU / m 2的（约0.50倍的最大推荐人用剂量）每隔一天一总共35剂。在男性中发现的结果包括，在超过3000 IU / m 2的剂量（约为最大推荐人类剂量的0.12倍）下精子数量减少。

临床研究

研究1中建立了Erwinaze治疗对大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶超敏反应的急性淋巴细胞性白血病（ALL）的疗效，该患者作为多药化疗方案的组成部分，采用单臂，多支中心，开放标签，安全性和临床药理试验。额外的安全性数据是在Erwinaze主治疗方案（EMTP）中获得的，该方案是扩展的访问程序[请参阅不良反应（ 6 ）] 。研究1招募了接受美国国家癌症研究所（NCI）赞助的合作组ALL方案治疗的患者，这些患者由于超敏反应而无法继续接受培加斯加酶。主要结局指标是确定血清谷型天冬酰胺酶水平大于或等于0.1国际单位/ mL的患者比例。血清谷中的天冬酰胺酶活性≥0.1国际单位/ mL已证明与天冬酰胺耗竭（天冬酰胺<0.4 mcg / mL或3 µM）以及预测临床疗效的血清水平有关。患者接受肌肉注射Erwinaze 25,000国际单位/ m 2，持续两周（共6剂），以替代原先治疗方案中保留的每个预定剂量的聚乙二醇半乳糖苷酶。

共有58位患者参加了研究1，其中48位患者可根据课程1中的药物代谢动力学样本评估其主要结局指标。中位年龄为11岁（2至18岁）。男性占59％，白人占78％，黑人/非裔美国人占10％，亚洲占5％，其他或未知数占7％。西班牙裔或拉丁美洲裔占35％。

研究1达到了其主要结局指标，表明在第三剂后48或72小时内，超过50％的患者达到了预先规定的谷底天冬酰胺酶活性水平≥0.1国际单位/ mL。表3列出了主要结果测量结果和使用更高的临界值（低谷血清天冬酰胺酶活性水平≥0.4国际单位/ mL）进行的探索性分析的结果[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在研究2中，通过每周2天，每周30天和每周30天给予25,000国际单位/ m 2欧文泽剂量的PK特性，确定了静脉内给药的安全性和有效性。这项开放性，单臂，多中心PK研究招募了30名患者。主要结局指标是在Erwinaze治疗的前2周确定2天NSAA水平（第五次给药后48小时水平）≥0.1 International Unit / mL的患者比例。

在研究的30名患者中，有24名可根据第1阶段的药代动力学样本评估主要结局指标。中位年龄为7岁（1-17岁），男性为63％，西班牙裔或拉丁裔为27％，83％是白人，3％是黑人/非裔美国人，7％是亚洲人，还有7％是其他人（美洲印第安人，阿拉斯加原住民或印第安人）。

在研究2中，在静脉输注25,000国际单位/ m 2的Erwinaze后，测定了24位可评估的患者（年龄≥1岁至≤17岁）中天冬酰胺酶菊黄的血清天冬酰胺酶活性。在课程1中输注60分钟后五分钟，平均天冬酰胺酶活性水平在给药后1为12.65±3.16国际单位/ mL，在给药4后为12.11±3.11国际单位/ mL。主要研究目标是通过天冬酰胺酶实现的。在83％的患者中，在第五次给药后48小时，其活性水平≥0.1国际单位/ mL。次要终点是给药后72小时的6天门冬酰胺酶活性水平≥0.1国际单位/ mL，其中43％的患者达到了该终点。结果列于表3 [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

供应/存储和处理方式

Erwinaze是一种无菌的白色冻干粉末，装在3 mL透明玻璃小瓶中。每箱Erwinaze（NDC 57902-249-05）包含5个小瓶。每个小瓶（NDC 57902-249-01）包含10,000个国际单位的天冬酰胺酶欧文氏菊。

将未使用或未打开的样品瓶和纸箱存储在36°F至46°F（2°C至8°C）的温度下。避光。瓶上的有效期结束后，请勿使用Erwinaze。

病人咨询信息

过敏症

•

告知患者过敏反应的风险，包括过敏反应。指导患者过敏反应的症状，如果出现这种症状，请立即就医[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

胰腺炎

•

指导患者发生胰腺炎的风险，如果他们感到腹痛，请立即寻求医治[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

葡萄糖不耐症

•

指导患者注意高血糖和葡萄糖不耐受的风险。如果患者口渴或排尿量或排尿次数增加，建议患者寻求医疗意见[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

血栓形成

•

指导患者注意血栓形成和出血的风险，如果出现头痛，手臂或腿部肿胀，呼吸急促和胸痛，请立即就医[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

怀孕和哺乳

•

建议有生育潜力的女性患者在接受Erwinaze期间以及最后一次服药后至少3个月内使用有效的避孕方法。建议患者在怀孕或Erwinaze治疗期间怀疑怀孕时立即通知其医疗保健提供者[请参见在特定人群中使用（ 8.3 ）] 。劝告哺乳期妇女在用Erwinaze治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内不要母乳喂养[见在特定人群中使用（ 8.2 ）] 。

由制造：
爵士药业有限公司
3170 Porter Drive，帕洛阿尔托，CA 94304
美国许可证号1901

Erwinaze®是波顿生物制药有限公司的注册商标许可使用爵士制药。

主要显示面板
5瓶NDC 57902-249-05
天门冬酰胺酶欧文氏菊
Erwinaze®
用于注射，肌内或静脉内使用
每个小瓶10,000国际单位

Rx仅单剂量瓶。丢弃未使用的部分。