适应症和用途

阿尔茨海默氏病

Exelon适用于治疗阿尔茨海默氏病（AD）的轻度至中度痴呆。

帕金森氏病痴呆

Exelon适用于治疗与帕金森氏病（PD）相关的轻度至中度痴呆。

2剂量和给药

阿尔茨海默氏病用药

Exelon早晚应分三餐服用。

Exelon口服溶液和Exelon胶囊在阿尔茨海默氏病（AD）中的推荐剂量为每天6 mg至12 mg，每天给药两次（每日剂量为3 mg至6 mg，每天两次）。来自临床试验的证据表明，在此范围的较高端使用剂量可能更有益。

初始剂量

每天两次用1.5 mg的Exelon开始治疗。

剂量滴定

至少2周后，如果耐受性良好，则每天两次将剂量增加至3 mg。如果耐受性良好，则应在至少2周后以先前剂量尝试增加至每天两次4.5 mg，每天两次两次6 mg。最大剂量是每天两次两次，每次6毫克（每天12毫克）。

帕金森氏病痴呆症用药

Exelon应在早晚各餐中服用。

在与帕金森氏病相关的痴呆症中进行的单项对照临床试验中显示有效的Exelon剂量为每天3 mg至12 mg，每天给药两次（每日剂量为1.5 mg至6 mg，每天两次）。

初始剂量

每天两次用1.5 mg的Exelon开始治疗。

剂量滴定

至少4周后，如果耐受性良好，则每天两次将剂量增加至3 mg。如果耐受性良好，则应在至少4周后以先前的剂量再尝试增加至每天两次4.5 mg和每天两次6 mg。最大剂量是每天两次两次，每次6毫克（每天12毫克）。

中断治疗

如果不良反应（例如恶心，呕吐，腹痛，食欲不振）在治疗期间引起不耐受，应指导患者中止治疗几剂，然后以相同或下一个更低的剂量重新开始治疗。

如果给药中断3天或更短时间，请以相同或更低剂量的Exelon重新开始治疗。如果给药中断超过3天，则应以每天两次1.5 mg的剂量重新开始治疗，并如上所述进行滴定[参见警告和注意事项（5.1）] 。

特定人群的剂量

肾功能不全患者的剂量调整

中度和重度肾功能不全的患者可能只能耐受较低的剂量。

肝功能不全患者的剂量调整

轻度（Child-Pugh评分为5至6）和中度（Child-Pugh评分为7至9）肝功能不全的患者可能只能耐受较低的剂量。没有关于严重肝功能不全患者使用卡巴拉汀的数据。

低体重患者的剂量调整

仔细滴定并监测低体重（小于50公斤）的患者的毒性（例如，恶心，呕吐），并考虑减少这种毒性的发生剂量。

重要管理说明

应按照正确的程序指导护理人员管理Exelon口服溶液。此外，还应将其引导至说明表（说明产品随附），说明如何使用该溶液。护理人员应向医师或药剂师提出有关溶液解决方案的问题[请参阅患者咨询信息（17）] 。

应指导患者卸下保护性包装箱中提供的口服剂量注射器，并使用提供的注射器从容器中取出规定量的Exelon口服溶液。每个剂量的Exelon口服溶液均可直接从注射器中吞下，或先与一小杯水，冷果汁或苏打水混合。应指导患者搅拌和饮用混合物。

Exelon口服溶液和Exelon胶囊可以相等剂量互换。

剂量形式和强度

Exelon胶囊

含有酒石酸卡巴拉汀的等效于1.5 mg，3 mg，4.5 mg或6 mg卡巴拉汀碱的胶囊可按以下方式获得：

• 1.5毫克胶囊–黄色，胶囊主体上以红色印有“ Exelon 1.5毫克”
• 3毫克胶囊–橘色，胶囊主体上以红色印有“ Exelon 3毫克”
• 4.5毫克胶囊–胶囊主体上以红色印有红色，“ Exelon 4.5毫克”
• 6毫克胶囊–橙红色，“ Exelon 6毫克”以红色印在胶囊主体上

Exelon口服液

口服溶液是一种澄清的黄色溶液，其中含有酒石酸rivastigmine相当于2 mg / mL的rivastigmine碱。

有关赋形剂的完整列表，请参见说明（11） 。

4禁忌症

Exelon禁用于以下患者：

• 已知对卡巴拉汀，其他氨基甲酸酯衍生物或制剂中其他成分的超敏反应[参见说明（11）]
  
• 在没有阴性过敏测试的情况下，使用利凡斯的明经皮贴剂的应用部位反应的既往史，提示有过敏性接触性皮炎[见警告和注意事项（5.2）]

上市后的经验中描述了一些普遍的皮肤反应的个别病例[见不良反应（6.2）] 。

5警告和注意事项

胃肠道不良反应

Exelon可引起胃肠道不良反应，包括严重的恶心，呕吐，腹泻，厌食/食欲下降和体重减轻。长时间的呕吐或腹泻可能导致脱水，并可能导致严重的后果。这些反应的发生和严重程度与剂量有关[见不良反应（6.1）] 。因此，患者应始终以每天两次1.5 mg的剂量开始治疗，并按其维持剂量调整。

如果中断治疗超过3天，应以最低的每日剂量重新开始治疗[见剂量和用法（2.3）]，以减少发生严重呕吐的可能性及其后遗症（例如，有一份上市后报告在中断治疗8周后，不适当地以4.5 mg剂量重新开始治疗后，出现严重的食道破裂呕吐）。

通知护理人员以监测胃肠道不良反应，并告知医生是否发生。重要的是告知护理人员，如果由于不耐受而使治疗中断了3天以上，则在未就适当的调整与医生取得联系之前，不应给予下一次剂量。

过敏性皮炎

已有单独的上市后报道，无论使用哪种给药途径（口服或透皮），在使用卡巴拉汀时都发生了弥漫性过敏性皮炎。如果发生传播性过敏性皮炎，应停止治疗[见禁忌症（4）] 。应相应地指导患者和护理人员[请参阅患者咨询信息（17）] 。

对于出现应用部位反应，提示对Exelon PATCH过敏性接触性皮炎且仍需要卡巴拉汀的患者，只有在阴性过敏测试后并在密切的医疗监督下，才应将治疗改为口服卡巴拉汀。有些患者因暴露于卡巴拉汀而对卡巴拉汀敏化，可能无法服用任何形式的卡巴拉汀。

胆碱能活动增加引起的其他不良反应

神经学作用

锥体外系症状：包括rivastigmine在内的拟卵药可能加重或诱发锥体外系症状。在接受Exelon胶囊治疗的帕金森氏症相关痴呆患者中，帕金森氏症症状特别是震颤加剧。

癫痫发作：增加胆碱能活性的药物被认为具有引起癫痫发作的潜力。然而，癫痫发作活动也可能是阿尔茨海默氏病的一种表现。

消化性溃疡/胃肠道出血

胆碱酯酶抑制剂，包括利凡斯的明，由于胆碱能活性增强，有望增加胃酸分泌。监测使用Exelon的患者出现活动性或隐性胃肠道出血的症状，尤其是那些有溃疡风险的患者，例如有溃疡病史的患者或同时接受非甾体抗炎药（NSAID）的患者。与安慰剂相比，rivastigmine的临床研究表明，消化性溃疡病或胃肠道出血的发生率没有显着增加。

与麻醉一起使用

Rivastigmine作为胆碱酯酶抑制剂，可能会在麻醉期间夸大琥珀酰胆碱型肌肉松弛。

心脏传导效应

由于利伐斯的明增加胆碱能的活性，因此利伐斯的明的使用可能对心率有迷走神经作用（例如心动过缓）。对于患有病态窦房结综合征或其他室上性心脏传导疾病的患者而言，采取这种措施的潜力尤其重要。在临床试验中，利凡斯的明与心血管不良事件，心率或血压变化或心电图（ECG）异常的发生率增高无关。据报道，每天接受6毫克至12毫克Exelon的患者中有3％发生了鼻窦发作，而安慰剂患者为2％。

泌尿生殖系统的影响

尽管在卡巴拉汀的临床试验中未观察到，但增加胆碱能活性的药物可能会引起尿路阻塞。

肺功能

有哮喘或阻塞性肺病病史的患者应谨慎使用增加胆碱能活性的药物，包括利凡斯的明。

驾驶或机械使用中的障碍

痴呆症可能会导致驾驶性能逐渐受损或损害使用机械的能力。利凡斯的明的给药也可能导致不利于这些功能的不良反应。在用Exelon进行治疗期间，应定期评估患者继续驾驶或操作机器的能力。

6不良反应

下面和标签中其他地方描述了以下不良反应：

• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 过敏性皮炎[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 胆碱能活动增加引起的其他不良反应[见警告和注意事项（5.3）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在全球范围内的临床试验中，Exelon已被管理给超过5,297个人。其中，治疗4326例至少3个月，治疗3407例至少6个月，治疗2150例1年，治疗1250例2年，治疗168例。超过3年。就最高剂量而言，有2809例患者接受了10 mg至12 mg的剂量，其中2,615例接受了3个月的治疗，2328例接受了6个月的治疗，1378例接受了1年的治疗，917例接受了2年的治疗， 129名患者接受了3年以上的治疗。

轻度至中度阿尔茨海默氏病

最常见的不良反应

最常见的不良反应定义为以至少5％的频率发生并且是安慰剂发生率的两倍的不良反应，很大程度上是由Exelon的胆碱能作用预测的。这些包括恶心，呕吐，厌食，消化不良和乏力。

胃肠道不良反应

使用Exelon会导致明显的恶心，呕吐和体重减轻[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

停产率

每天接受6 mg至12 mg药物的Exelon（酒石酸卡巴拉汀）不良事件导致的因不良事件引起的停药率是15％，而在每周强制性剂量滴定中使用安慰剂的患者为5％。在维持剂量的情况下，Exelon患者的比率为6％，而安慰剂患者的比率为4％。

表1显示了导致停药的最常见不良反应，定义为至少2％的患者发生的发生率和安慰剂患者发生率的两倍。

不良反应的发生率至少为2％

表2列出了在安慰剂对照试验中至少2％的患者发生的不良反应，并且每天用6毫克至12毫克Exelon剂量治疗的患者发生率要高于用安慰剂治疗的患者。

通常，在治疗后期不良反应的发生率较低。

在对照研究中，无法从不良反应的发生率确定种族或年龄的系统性影响。女性比男性更常见恶心，呕吐和体重减轻。

*恶心和呕吐：在对照的临床试验中，接受Exelon剂量为每天6mg至12mg（n = 1189）的治疗的患者中有47％出现恶心（安慰剂组为12％）。在接受Exelon治疗的患者中，共有31％发生了至少1次呕吐发作（安慰剂组为6％）。滴定阶段的呕吐率较高（安慰剂为24％，安慰剂为3％），而维持阶段的呕吐率为14％，安慰剂是3％。女性的发病率高于男性。有5％的患者因呕吐而中止呕吐，而接受安慰剂的患者不到1％。在接受Exelon治疗的患者中，有2％的人呕吐很严重，在14％的患者中，呕吐被定为轻度或中度。滴定阶段的恶心率较高（安慰剂为43％，安慰剂为9％），而维持阶段的恶心率为17％，安慰剂为4％。

**体重减轻：在对照试验中，约有26％的妇女在服用高剂量Exelon（每天超过9毫克）后，体重减轻等于或大于基线体重的7％，而安慰剂组为6％。治疗的患者。大剂量组中约有18％的男性经历了相似程度的体重减轻，而接受安慰剂治疗的患者中只有4％。目前尚不清楚多少体重减轻与该药物相关的厌食，恶心，呕吐和腹泻有关。

***厌食：在对照临床试验中，每天用Exelon剂量6毫克至12毫克治疗的患者中，厌食症的发生率为17％，而安慰剂患者为3％。厌食症的时程和严重程度均未知。

轻度至中度帕金森氏病痴呆

在全球范围内的临床试验中，Exelon已被779人使用。其中，有663例患者接受了至少3个月的治疗，有476例患者接受了至少6个月的治疗，而313例患者接受了1年的治疗。

最常见的不良反应

最常见的不良反应（定义为以至少5％的频率发生并且是安慰剂发生率的两倍的不良反应）在很大程度上由Exelon的胆碱能作用预测。这些包括恶心，呕吐，震颤，厌食和头晕。

停产率

每天接受3 mg至12 mg药物的Exelon安慰剂对照试验的不良事件引起的停药率为18％，而在24周的研究中，接受安慰剂的患者为11％。

导致该研究中断的最常见不良反应是恶心（3.6％的Exelon对比0.6％的安慰剂），恶心，呕吐（1.9％）发生在至少1％的接受Exelon的患者中，并且比接受安慰剂的患者更常见。 Exelon对比0.6％的安慰剂）和震颤（1.7％Exelon对比0.0％的安慰剂）。

不良反应的发生率至少为2％

表3列出了在单个安慰剂对照试验中以及在76周的开放标签活性对照试验的前24周内，至少有2％的患者发生了不良反应，接受治疗的患者的发生率更高与安慰剂对照试验中的安慰剂治疗相比，Exelon的每日剂量为3 mg至12 mg。

通常，在治疗后期不良反应的发生率较低。

*在主动对照研究中，帕金森氏病（恶化）是通过报告的预先确定的不良事件（震颤，钝齿轮刚度，跌倒）进行评估的，每个不良事件均以相应的频率列出。

上市后经验

在批准使用Exelon胶囊，Exelon口服溶液或Exelon贴剂后，已确认存在以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病：心动过速

肝胆疾病：肝功能检查异常，肝炎

神经系统疾病：癫痫发作

精神病：侵略，噩梦

皮肤和皮下组织疾病：过敏性皮炎，应用部位超敏（贴剂），水泡，播散性过敏性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症，荨麻疹

7药物相互作用

甲氧氯普胺

由于存在额外的锥体外系不良反应的风险，因此不建议同时使用甲氧氯普胺和Exelon。

拟胆碱和抗胆碱能药物

Exelon可能会增加其他拟胆碱药物的胆碱能作用，还可能干扰抗胆碱能药物（例如奥昔布宁，托特罗定）的活性。不建议将Exelon与具有这些药理作用的药物同时使用，除非在临床上认为是必要的[见警告和注意事项（5.3）] 。

Beta阻滞剂

当Exelon与β-受体阻滞剂（特别是心脏选择性β-受体阻滞剂（包括阿替洛尔））同时使用时，可能会导致晕厥。不建议将Exelon与β-受体阻滞剂同时使用。

8在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Exelon有相关的发育风险。在动物中，口服剂量为推荐的最大人类剂量（MRHD）的2-4倍，未观察到对胚胎胎儿发育的不利影响（请参见数据） 。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，对妊娠大鼠和家兔口服利凡斯的明对胚胎-胎儿发育没有不利影响，直至最高测试剂量（2.3 mg / kg /天），分别是MRHD 12 mg / s的2倍和4倍。每天以身体表面积（mg / m 2 ）为基础。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中卡巴拉汀的存在，对母乳喂养婴儿的影响或卡巴拉汀对牛奶生产的影响的数据。口服卡巴拉汀后，Rivastigmine及其代谢产物从大鼠乳汁中排出。大鼠乳汁中卡巴拉汀和代谢产物的水平约为母体血浆中的2倍。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Exelon的临床需求以及Exelon或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。不建议在儿科患者（18岁以下）中使用Exelon。

老人用

在Exelon临床研究的患者总数中，有86％为65岁及以上，而46％为75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

中度至重度肾功能不全的患者可能只能耐受较低的剂量[见剂量和用法（2.4），临床药理学（12.3）] 。

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全的患者可能只能耐受较低的剂量[参见剂量和用法（2.4），临床药理学（12.3）] 。没有关于严重肝功能不全患者使用Exelon的数据。

低体重或高体重

由于卡巴拉汀的血药浓度随体重而变化，因此在体重低或高的患者中应仔细滴定和监测[见剂量和给药方法（2.4），临床药理学（12.3）] 。

10过量

由于过量用药的管理策略在不断发展，因此建议与毒物控制中心联系，以确定对任何药物过量用药的最新建议。

由于利凡斯的明的血浆半衰期短，约为1小时，乙酰胆碱酯酶抑制作用的持续时间中等，为8至10小时，因此建议在无症状过量的情况下，在接下来的24小时内不要再使用其他剂量的Exelon。

与任何过量情况一样，应采用一般的支持措施。

过量服用胆碱酯酶抑制剂可导致胆碱能危象，其特征是严重的恶心，呕吐，流涎，出汗，心动过缓，低血压，呼吸抑制，虚脱和抽搐。如果涉及呼吸肌，则可能会增加肌肉无力，并可能导致死亡。有其他药物与季格列抗胆碱能药（如格隆溴铵）合用时，会增加胆碱能活性，血压和心率出现非典型反应。与卡巴拉汀过量相关的其他症状是腹泻，腹痛，头晕，震颤，头痛，嗜睡，精神错乱，多汗症，高血压，幻觉和不适。由于利凡斯的明的半衰期短，因此在过量用药时，临床上不建议进行透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过）。

服用过量并伴有严重恶心和呕吐时，应考虑使用止吐药。 rivastigmine很少有致命的结果。

11说明

Exelon（酒石酸卡巴拉汀）是一种可逆的胆碱酯酶抑制剂，化学上称为（S）-N-乙基-N-甲基-3- [1-（二甲基氨基）乙基]-氨基甲酸苯酯氢-（2R，3R）-酒石酸酯。酒石酸瑞伐斯的明在药理学文献中通常被称为SDZ ENA 713或ENA713。它的化学式为C 14 H 22 N 2 O 2 •C 4 H 6 O 6 （酒石酸氢盐-hta盐）和一种分子重量为400.43 g / mol（HTA盐）。酒石酸瑞伐斯的明是白色至灰白色的细晶体粉末，极易溶于水，溶于乙醇和乙腈，微溶于正辛醇，微溶于乙酸乙酯。

在37°C的正辛醇/磷酸盐缓冲溶液pH 7中的分配系数为3.0。

Exelon胶囊含有酒石酸卡巴拉汀，相当于1.5 mg，3 mg，4.5 mg和6 mg卡巴拉汀碱口服。非活性成分是羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素和二氧化硅。每个硬明胶胶囊均包含明胶，二氧化钛以及红色和/或黄色氧化铁。

Exelon口服溶液以含有酒石酸卡巴拉汀的溶液形式提供，相当于口服口服卡巴拉汀碱的2 mg / mL。非活性成分是柠檬酸，D＆C黄10号，纯净水，苯甲酸钠和柠檬酸钠。

12临床药理学

作用机理

尽管卡巴拉汀的确切作用机理尚不清楚，但据认为可通过增强胆碱能功能发挥其治疗作用。这是通过可逆地抑制胆碱酯酶水解来增加乙酰胆碱的浓度来实现的。因此，随着疾病进程的进展，卡巴拉汀的作用可能减弱，并且胆碱能神经元的功能保持完整。没有证据表明卡巴拉汀会改变潜在的痴呆过程。

药效学

服用6 mg的卡巴拉汀后，脑脊液（CSF）中存在约10小时的抗胆碱酯酶活性，给药后5小时最大抑制约60％。

体外和体内研究表明，卡那汀对N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚的同时给药不会影响卡巴拉汀对胆碱酯酶的抑制作用。

药代动力学

Rivastigmine每天两次最多显示3 mg的线性药代动力学，但在较高剂量下则呈非线性。每天两次将剂量从3 mg增加到6 mg，会使曲线下面积（AUC）增大3倍。消除半衰期约为1.5小时，大部分以代谢产物的形式通过尿液消除。

吸收性

Rivastigmine被迅速完全吸收。在大约1小时内达到血浆峰值浓度。 3 mg剂量后的绝对生物利用度约为36％。将Exelon与食物一起服用会使吸收（T max ）延迟90分钟，从而使C max降低约30％，AUC升高约30％。

分配

在治疗范围内，Rivastigmine弱结合血浆蛋白（约40％）。它很容易越过血脑屏障，在1.4至2.6小时内达到CSF峰值浓度。它的表观分布体积（V D ）为1.8至2.7 L / kg。

代谢

Rivastigmine主要通过胆碱酯酶介导的水解作用迅速而广泛地代谢为脱氨基甲酸酯化的代谢物。根据体外和动物研究的证据，主要的细胞色素P450同工酶最少参与了卡巴拉汀的代谢。与这些观察结果一致的发现是，在人类中未观察到与细胞色素P450相关的药物相互作用。

消除

消除的主要途径是通过肾脏。向6名健康志愿者施用14 C-卡巴拉汀后，在120小时内，尿液的总放射性回收率为97％，粪便的总回收率为0.4％。尿液中未检测到母体药物。脱氨基代谢产物的硫酸盐结合物是尿液中排出的主要成分，占剂量的40％。每天两次两次于6 mg后，卡巴拉汀的平均口腔清除率为1.8±0.6 L / min。

年龄

在对老年志愿者（60岁及以上，n = 24）和较年轻的志愿者（n = 24）进行单次2.5 mg口服剂量后，老年人（7 L / min）的卡巴拉汀的平均口服清除率比年轻人低30％受试者（10 L / min）。

性别与种族

口服卡巴拉汀的人群药代动力学分析表明，性别（n = 277男性和348女性）和种族（n = 575白人，34黑色，4亚洲人和其他12）都不影响药物的清除率。

体重

在阿尔茨海默氏痴呆症患者中观察到稳态（利伐斯明和代谢产物NAP226-90）的药物暴露与体重之间的关系。体重较轻的受试者服用Rivastigmine的暴露量较高。与体重为65千克的患者相比，卡巴拉汀的稳态浓度在体重为35千克的患者中大约增加一倍，而对于体重为100千克的患者，其浓度大约减少一半。

肾功能不全

单次3 mg剂量后，中度受损肾病患者（n = 8，GFR = 10至50 mL / min）的卡巴拉汀的平均口服清除率比健康受试者（n = 10，GFR大于或等于）低64％至60 mL / min）; CL / F分别为1.7L / min和4.8L / min。在患有严重肾功能不全的患者（n = 8，GFR低于10 mL / min）中，rivastigmine的平均口服清除率比健康受试者高（n = 10，GFR大于或等于60 mL / min）； CL / F分别为6.9 L / min和4.8 L / min。由于无法解释的原因，严重受损的肾脏患者比中度受损的患者具有更高的卡巴拉汀胺清除率。

肝功能不全

单次3 mg剂量后，肝功能不全患者（n = 10，经活检证实）中的rivastigmine平均口服清除率比健康受试者（n = 10）低60％。每天两次口服多次6毫克后，轻度（n = 7，Child-Pugh评分为5至6）和中度（n = 3，Child-Pugh评分为7至9）的利伐斯的明平均清除率降低了65％。 ）肝功能不全的患者（经活检证实，肝硬化）的比例高于健康受试者（n = 10）。

抽烟

口服尼古丁口服利伐斯的明（每天最多12毫克）后，人群药代动力学分析显示利伐斯明的口服清除率增加了23％（n = 75位吸烟者和549位非吸烟者）。

药物相互作用研究

利伐斯的明对其他药物代谢的影响

Rivastigmine主要通过酯酶水解而代谢。最小的代谢是通过主要的细胞色素P450同工酶发生的。根据体外研究，预计不会与以下同功酶系统代谢的药物发生药物动力学药物相互作用：CYP1A2，CYP2D6，CYP3A4 / 5，CYP2E1，CYP2C9，CYP2C8，CYP2C19或CYP2B6。

在健康志愿者的研究中，口服卡巴拉汀与地高辛，华法林，地西epa或氟西汀之间没有药代动力学相互作用。华法林引起的凝血酶原时间的增加不受卡巴拉汀的影响。

其他药物对Rivastigmine代谢的影响

诱导或抑制CYP450代谢的药物预计不会改变rivastigmine的代谢。

通过对625名患者的数据库进行的人群药代动力学分析表明，口服卡巴拉汀的药代动力学不受常用处方药的影响，例如抗酸药（n = 77），抗高血压药（n = 72），β受体阻滞剂（n = 42），钙通道阻滞剂（n = 75），抗糖尿病药（n = 21），非甾体抗炎药（n = 79），雌激素（n = 70），水杨酸盐镇痛药（n = 177），抗心绞痛（n = 35）和抗组胺药（n = 15） 。

13毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在大鼠中最高剂量为1.1 mg / kg /天，在小鼠中最高剂量为1.6 mg / kg /天的口服致癌性研究中，利凡斯的明没有致癌性。这些剂量小于每天建议的最大人类剂量（MRHD）12 mg / m 2 。

诱变

在存在（但不存在）代谢激活的情况下，在哺乳动物细胞中进行体外染色体畸变分析时，Rivastigmine具有致死性。在体外细菌反向突变（Ames）分析，体外HGPRT分析和体内小鼠微核试验中，Rivastigmine均为阴性。

生育能力受损

在口服剂量高达1.1 mg / kg / day的情况下，Rivastigmine对大鼠的生育力或生殖性能没有影响，该剂量低于MRHD的mg / m 2剂量。

14临床研究

轻度至中度阿尔茨海默氏病

Exelon可以治疗阿尔茨海默氏病[由NINCDS-ADRDA和DSM-IV诊断]两项随机，双盲，安慰剂对照的临床研究（研究1和研究2 ）的结果证明了Exelon治疗阿尔茨海默氏病的有效性标准，大于或等于10且小于或等于26的小精神状态检查（MMSE），以及全球恶化量表（GDS）]。参加Exelon试验的患者平均年龄为73岁，范围为41至95。大约59％的患者为女性，41％为男性。种族分布是高加索人87％，黑人4％，其他种族9％。

在每项研究中，使用双重结果评估策略评估Exelon的有效性。

Exelon改善认知能力的能力是通过阿尔茨海默氏病疾病评估量表（ADAS-cog）的认知子量表进行评估的，该量表已在阿尔茨海默氏病患者的纵向队列中得到广泛验证。 ADAS-cog检查认知表现的选定方面，包括记忆，方向，注意力，推理，语言和实践的要素。 ADAS-cog评分范围是0到70，得分越高表示认知障碍越大。正常成年人的得分可能低至0或1，但非痴呆症成年人的得分略高并不罕见。

The patients recruited as participants in each study had mean scores on ADAS-cog of approximately 23 units, with a range from 1 to 61. Experience gained in longitudinal studies of ambulatory patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease suggests that they gain 6 to 12 units a year on the ADAS-cog. Lesser degrees of change, however, are seen in patients with very mild or very advanced disease because the ADAS-cog is not uniformly sensitive to change over the course of the disease. The annualized rate of decline in the placebo patients participating in Exelon trials was approximately 3 to 8 units per year.

The ability of Exelon to produce an overall clinical effect was assessed using a Clinician's Interview-Based Impression of Change (CIBIC) that required the use of caregiver information, the CIBIC-Plus. The CIBIC-Plus is not a single instrument and is not a standardized instrument like the ADAS-cog.用于研究药物的临床试验使用了多种CIBIC格式，每种格式的深度和结构都不同。 As such, results from a CIBIC-Plus reflect clinical experience from the trial or trials in which it was used and cannot be compared directly with the results of CIBIC-Plus evaluations from other clinical trials. The CIBIC-Plus used in the Exelon trials was a structured instrument based on a comprehensive evaluation at baseline and subsequent time-points of 3 domains: patient cognition, behavior and functioning, including assessment of activities of daily living. It represents the assessment of a skilled clinician using validated scales based on his/her observation at interviews conducted separately with the patient and the caregiver familiar with the behavior of the patient over the interval rated. The CIBIC-Plus is scored as a 7-point categorical rating, ranging from a score of 1, indicating "markedly improved," to a score of 4, indicating "no change" to a score of 7, indicating "marked worsening." The CIBIC-Plus has not been systematically compared directly to assessments not using information from caregivers or other global methods.

US 26-Week Study of Exelon in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease (Study 1)

In a study of 26 weeks duration, 699 patients were randomized to either a dose range of 1 mg to 4 mg or 6 mg to 12 mg of Exelon per day or to placebo, each given in divided doses. The 26-week study was divided into a 12-week forced-dose titration phase and a 14-week maintenance phase. The patients in the active treatment arms of the study were maintained at their highest tolerated dose within the respective range.

Figure 1 illustrates the time course for the change from baseline in ADAS-cog scores for all 3 dose groups over the 26 weeks of the study. At 26 weeks of treatment, the mean differences in the ADAS-cog change scores for the Exelon-treated patients compared to the patients on placebo were 1.9 and 4.9 units for the 1 mg to 4 mg and 6 mg to 12 mg treatments, respectively. Both treatments were statistically significantly superior to placebo and the 6 mg to 12 mg per day range was significantly superior to the 1 mg to 4 mg per day range.

Figure 1: Time-course of the Change from Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 26 Weeks of Treatment in Study 1

Figure 2 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the 3 treatment groups who had attained at least the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the x-axis. Three change scores, (7-point and 4-point reductions from baseline or no change in score) have been identified for illustrative purposes, and the percent of patients in each group achieving that result is shown in the inset table.

The curves demonstrate that both patients assigned to Exelon and placebo have a wide range of responses, but that the Exelon groups are more likely to show the greater improvements. A curve for an effective treatment would be shifted to the left of the curve for placebo, while an ineffective or deleterious treatment would be superimposed upon, or shifted to the right of the curve for placebo, respectively.

Figure 2: Cumulative Percentage of Patients Completing 26 Weeks of Double-blind Treatment with Specified Changes from Baseline ADAS-cog Scores. The Percentages of Randomized Patients who Completed the Study were: Placebo 84%, 1 mg-4 mg 85%, and 6 mg-12 mg 65%.

Figure 3 is a histogram of the frequency distribution of CIBIC-Plus scores attained by patients assigned to each of the 3 treatment groups who completed 26 weeks of treatment. The mean Exelon-placebo differences for these groups of patients in the mean rating of change from baseline were 0.32 units and 0.35 units for 1 mg to 4 mg and 6 mg to 12 mg of Exelon, respectively. The mean ratings for the 6 mg to 12 mg per day and 1 mg to 4 mg per day groups were statistically significantly superior to placebo. The differences between the 6 mg to 12 mg per day and the 1 mg to 4 mg per day groups were statistically significant.

Figure 3: Frequency Distribution of CIBIC-Plus Scores at Week 26 in Study 1

Global 26-Week Study in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease (Study 2)

In a second study of 26 weeks duration, 725 patients were randomized to either a dose range of 1 mg to 4 mg or 6 mg to 12 mg of Exelon per day or to placebo, each given in divided doses. The 26-week study was divided into a 12-week forced-dose titration phase and a 14-week maintenance phase. The patients in the active treatment arms of the study were maintained at their highest tolerated dose within the respective range.

Figure 4 illustrates the time course for the change from baseline in ADAS-cog scores for all 3 dose groups over the 26 weeks of the study. At 26 weeks of treatment, the mean differences in the ADAS-cog change scores for the Exelon-treated patients compared to the patients on placebo were 0.2 and 2.6 units for the 1 mg to 4 mg and 6 mg to 12 mg treatments, respectively. The 6 mg to 12 mg per day group was statistically significantly superior to placebo, as well as to the 1 mg to 4 mg per day group. The difference between the 1 mg to 4 mg per day group and placebo was not statistically significant.

Figure 4: Time-course of the Change from Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 26 Weeks of Treatment

Figure 5 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the 3 treatment groups who had attained at least the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the x-axis. Similar to the US 26-week study, the curves demonstrate that both patients assigned to Exelon and placebo have a wide range of responses, but that the 6 mg to 12 mg per day Exelon group is more likely to show the greater improvements.

Figure 5: Cumulative Percentage of Patients Completing 26 Weeks of Double-blind Treatment with Specified Changes from Baseline ADAS-cog Scores. The Percentages of Randomized Patients who Completed the Study were: Placebo 87%, 1 mg-4 mg 86%, and 6 mg-12 mg 67%.

Figure 6 is a histogram of the frequency distribution of CIBIC-Plus scores attained by patients assigned to each of the 3 treatment groups who completed 26 weeks of treatment. The mean Exelon-placebo differences for these groups of patients for the mean rating of change from baseline were 0.14 units and 0.41 units for 1 mg to 4 mg and 6 mg to 12 mg of Exelon, respectively. The mean ratings for the 6 mg to 12 mg per day group were statistically significantly superior to placebo. The comparison of the mean ratings for the 1 mg to 4 mg per day group and placebo group was not statistically significant.

Figure 6: Frequency Distribution of CIBIC-Plus Scores at Week 26 in Study 2

US Fixed-Dose Study in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease (Study 3)

In a study of 26 weeks duration, 702 patients were randomized to doses of 3 mg, 6 mg, or 9 mg per day of Exelon or to placebo, each given in divided doses. The fixed-dose study design, which included a 12-week forced-dose titration phase and a 14-week maintenance phase, led to a high dropout rate in the 9 mg per day group because of poor tolerability. At 26 weeks of treatment, significant differences were observed for the ADAS-cog mean change from baseline for the 9 mg per day and 6 mg per day groups, compared to placebo. No significant differences were observed between any of the Exelon-dose groups and placebo for the analysis of the CIBIC-Plus mean rating of change. Although no significant differences were observed between Exelon treatment groups, there was a trend toward numerical superiority with higher doses.

Mild-to-Moderate Parkinson's Disease Dementia

International 24-Week Study (Study 4)

The effectiveness of Exelon as a treatment for dementia associated with Parkinson's disease is demonstrated by the results of 1 randomized, double-blind, placebo-controlled clinical investigation in patients with mild-to-moderate dementia, with onset at least 2 years after the initial diagnosis of idiopathic Parkinson's disease. The diagnosis of idiopathic Parkinson's disease was based on the United Kingdom Parkinson's Disease Society Brain Bank clinical criteria. The diagnosis of dementia was based on the criteria stipulated under the DSM-IV category “Dementia Due To Other General Medical Condition” (code 294.1x), but patients were not required to have a distinctive pattern of cognitive deficits as part of the dementia. Alternate causes of dementia were excluded by clinical history, physical and neurological examination, brain imaging, and relevant blood tests. Patients enrolled in the study had a MMSE score greater than or equal to 10 and less than or equal to 24 at entry. The mean age of patients participating in this trial was 72.7 years with a range of 50–91 years. Approximately, 35.1% of patients were women and 64.9% of patients were men. The racial distribution was 99.6% Caucasian and other races 0.4%.

This study used a dual outcome assessment strategy to evaluate the effectiveness of Exelon.

The ability of Exelon to improve cognitive performance was assessed with the ADAS-cog.

The ability of Exelon to produce an overall clinical effect was assessed using the Alzheimer's Disease Cooperative Study – Clinician's Global Impression of Change (ADCS-CGIC). The ADCS-CGIC is a more standardized form of CIBIC-Plus and is also scored as a 7-point categorical rating, ranging from a score of 1, indicating "markedly improved," to a score of 4, indicating "no change" to a score of 7, indicating "marked worsening".

In this study, 541 patients were randomized to a dose range of 3 mg to 12 mg of Exelon per day or to placebo in a ratio of 2:1, given in divided doses. The 24-week study was divided into a 16-week titration phase and an 8-week maintenance phase. The patients in the active treatment arm of the study were maintained at their highest tolerated dose within the specified dose range.