Halaven

适应症和用途

1.1转移性乳腺癌

Halaven适用于转移性乳腺癌患者的治疗，这些患者先前已经接受了至少两种化疗方案来治疗转移性疾病。先前的治疗应在辅助或转移性治疗中包括蒽环类和紫杉烷类[见临床研究（14.1） ] 。

1.2脂肪肉瘤

Halaven适用于已接受过蒽环类药物治疗的无法切除或转移性脂肪肉瘤的患者[见临床研究（14.2） ] 。

剂量和给药

2.1推荐剂量

在21天周期的第1天和第8天，在2至5分钟内静脉内施用Halaven的推荐剂量为1.4 mg / m 2 。

在21天周期的第1天和第8天，在2至5分钟内静脉内给予轻度肝功能不全（Child-Pugh A）患者的Halaven推荐剂量为1.1 mg / m 2 [请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

在21天周期的第1天和第8天，在2至5分钟内静脉注射中度肝功能不全（Child-Pugh B）患者的Halaven推荐剂量为0.7 mg / m 2 [参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

在21天周期的第1天和第8天，在2至5分钟内静脉注射中度或重度肾功能不全（肌酐清除率（CLcr）15-49 mL / min）的Halaven推荐剂量为1.1 mg / m 2 [请参阅在特定人群中使用（8.7） ] 。

2.2剂量修改

评估周围神经病变，并在每次给药前获取完整的血细胞计数。

建议的剂量延迟

• 请勿在以下情况的第1天或第8天管理Halaven：
  -ANC <1,000 /毫米3
  -血小板<75,000 / mm 3
  -3级或4级非血液学毒性。
  
• 第8天的剂量最多可延迟1周。
  -如果到第15天毒性仍未消除或改善至≤2级严重程度，则忽略剂量。
  -如果在第15天之前毒性消失或改善至≤2级严重度，以减少的剂量施用Halaven，并在不迟于2周后开始下一个周期。

建议减少剂量

• 如果延迟了毒性剂量并且毒性已恢复至2级或更严重程度，请按照表1所示降低剂量恢复Halaven。
  
• 减少Halaven剂量后，请勿重新升级。

2.3准备和管理说明

从一次性小瓶中无菌取出所需量的Halaven，并未经稀释或稀释在100 mL的0.9％氯化钠注射液USP中给药。

请勿稀释或通过含有右旋糖溶液的静脉内注射给药。请勿与其他药品同时在同一静脉内给药。

在室温下，将未稀释的Halaven存放在注射器中最多4小时，或者在冷藏（40°F或4°C）下最多保存24小时。在室温下，将Halaven的稀释溶液存储最多4个小时，或在冷藏条件下最多存储24小时。

丢弃小瓶中未使用的部分。

剂量形式和强度

注射：1 mg / 2 mL（0.5 mg / mL）。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

5.1中性粒细胞减少

在研究1中，转移性乳腺癌患者中有12％（62/503）发生持续超过一周的严重中性粒细胞减少症（ANC <500 / mm3），导致中断治疗的患者<1％。 5％（23/503）患者发生发热性中性粒细胞减少症（发烧≥38.5°C，中度3或4级）；两名患者（0.4％）死于高热性中性粒细胞减少症并发症[见不良反应（6.1） ]。

在研究1中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 3×ULN（正常上限）的患者发生4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率高于正常氨基转移酶水平的患者。胆红素> 1.5×ULN的患者也有较高的4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率。

在研究2中，脂肉瘤或平滑肌肉瘤患者中有12％（26/222）发生持续超过一周的严重中性粒细胞减少症（ANC <500 / mm3）。接受Halaven治疗的患者中有0.9％发生发热性中性粒细胞减少，而发生致命性中性粒细胞性败血症的患者占0.9％[见不良反应（6.1） ]。

每次服药前监测全血细胞计数；增加对发生3级或4级血细胞减少症的患者进行监测的频率。对于经历了超过7天的发热性中性粒细胞减少或4级中性粒细胞减少的患者，延迟Halaven的给药并减少后续剂量[见剂量和给药方法（2.2） ] 。 Halaven的临床研究不包括基线中性粒细胞计数低于1,500 / mm 3的患者。

5.2周围神经病变

在研究1中，8％（40/503）的患者发生3级周围神经病变，转移性乳腺癌（MBC）患者的0.4％（2/503）发生4级神经病变。在研究1中，周围神经病变是导致Halaven停用的最常见毒性（占患者的5％； 24/503）。5％（26/503）的患者发生了持续一年以上的神经病变。 22％（109/503）的患者出现了新的或恶化的神经病，在中位随访期269天（25-662天）内未恢复。

在研究2中，在接受Halaven治疗的患者中，有3.1％（7/223）发生了3级周围神经病变。周围神经病变导致0.9％的患者停用Halaven。首次出现任何严重程度的周围神经病变的中位时间为5个月（范围：3.5个月至9个月）。 58％（38/65）的患者发生了持续60天以上的神经病。在6.4个月的中位随访期内（范围：27天至29个月），百分之六十三（41/65）未恢复。

密切监视患者的周围运动和感觉神经病变的迹象。在经历3级或4级周围神经病的患者中保留Halaven，直到达到2级或更低水平[参见 剂量和给药方法（2.2） ]。

5.3胚胎-胎儿毒性

根据一项动物繁殖研究的发现及其作用机理，如果将Halaven施用给孕妇，可能会造成胎儿伤害。孕妇中没有适当的Halaven研究。在动物生殖研究中，甲磺酸艾瑞布林在器官形成过程中以低于推荐人剂量的剂量施用于妊娠大鼠时，会引起胚胎胎儿毒性。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性在用Halaven治疗期间以及最终剂量后至少2周内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在Halaven治疗期间以及最终剂量后的3.5个月内使用有效的避孕方法（请参见“在特定人群中使用（8.1） ”） 。

5.4 QT延长

在一项针对26例患者的不受控制的开放标签心电图研究中，在第8天观察到QT延长，与eribulin浓度无关，在第1天未观察到QT延长。如果充血性心力衰竭，心律失常患者开始治疗，建议进行ECG监测，已知可延长QT间隔的药物，包括Ia和III类抗心律失常药以及电解质异常。启动Halaven之前纠正低钾血症或低镁血症，并在治疗期间定期监测这些电解质。先天性长QT综合征患者应避免Halaven治疗。

不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将药物临床试验中观察到的不良反应率直接与其他临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的不良反应率。

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  
• 周围神经病变[请参阅警告和注意事项（5.2）]
  
• QT延长[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

在临床试验中，Halaven已被施用于1963名患者，包括467名暴露于Halaven 6个月或更长时间的患者。 1963年的大多数患者为女性（92％），中位年龄为55岁（范围：17至85岁）。种族和种族分布是白人（72％），黑人（4％），亚洲人（9％）和其他人（3％）。

转移性乳腺癌

在接受Halaven治疗的患者中，最常见的不良反应（≥25％）是中性粒细胞减少，贫血，乏力/疲劳，脱发，周围神经病变，恶心和便秘。在接受Halaven的患者中报告的最常见的严重不良反应是发热性中性粒细胞减少症（4％）和中性粒细胞减少症（2％）。导致Halaven中断的最常见不良反应是周围神经病变（5％）。

在研究1中治疗的750例患者中确定了表2中描述的不良反应[见临床研究（14.1） ] 。在研究1中，患者被随机分配（2：1）接受Halaven（1.4 mg / m 2 在21天周期的第1天和第8天）或由其医师选择的单一药物治疗（对照组）。总共503例患者接受了Halaven治疗，对照组中的247例患者接受了化学疗法治疗[总计97％（蒽环类药物10％，卡培他滨18％，吉西他滨19％，紫杉烷类15％，长春瑞滨25％，其他化学疗法10％）]或激素疗法（3％）。接受Halaven的患者中位暴露时间为118天，接受对照治疗的患者中位暴露时间为63天。表2报告了两组中至少10％的患者中最常见的不良反应。

血细胞减少：3级中性粒细胞减少发生在谁在研究1接收Halaven 28％患者（503分之143）和29％（503分之144）的患者出现4级中性粒细胞减少。 5％（23/503）患者出现发热性中性粒细胞减少症；两名患者（0.4％）死于高热性中性粒细胞减少症的并发症。 12％（62/503）的患者需要中性粒细胞减少导致的剂量减少，而<1％的患者则需要停药。平均到达最低点的时间为13天，从严重的中性粒细胞减少（<500 / mm 3 ）恢复的平均时间为8天。 1％（7/503）的患者发生3级或以上的血小板减少症。在接受Halaven的患者中，有19％使用了G-CSF（粒细胞集落刺激因子）或GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）。

周围神经病变：在研究1中，基线时有17％的患者患有1级周围神经病变，而3％的患者患有2级周围神经病变。接受Halaven的患者中有3％（14/503）需要减少由于周围神经病变引起的剂量。百分之四（20/503）的患者经历了任何等级的周围运动神经病，而2％（8/503）的患者出现了3级周围运动神经病。

肝功能测试异常：在基线时ALT等级为0或1的患者中，接受Halaven治疗的患者中有18％的ALT升高为2级或更高。一名未经Halaven治疗且无肝转移记录的患者，其胆红素和ALT伴有2级升高。这些异常得以解决，并且没有因再次暴露于Halaven而复发。

较不常见的不良反应： 据报道，在Halaven治疗组中，≥5％至<10％的患者还出现了以下其他不良反应：

• 眼疾：流泪增加
  
• 胃肠道疾病：消化不良，腹痛，口腔炎，口干
  
• 一般疾病和管理场所状况： 周围性水肿
  
• 感染和感染：上呼吸道感染
  
• 代谢和营养障碍：低钾血症
  
• 肌肉骨骼和结缔组织疾病： 肌肉痉挛，肌肉无力
  
• 神经系统疾病：消化不良，头晕
  
• 精神疾病：失眠，抑郁
  
• 皮肤和皮下组织疾病：皮疹

脂肪肉瘤

在一项研究2中，一项开放性，随机，多中心，主动对照试验对Halaven的安全性进行了评估，在该研究中，患者随机（1：1）在第1天和第8天接受1.4 mg / m 2 Halaven的治疗。每21周一次或达卡巴嗪的剂量为每3周850 mg / m 2 （20％），1000 mg / m 2 （64％）或1200 mg / m 2 （16％）。共有223例患者接受Halaven治疗，221例患者接受达卡巴嗪治疗。要求患者至少接受过两种先前的全身化疗方案。该试验排除了先前存在≥3级周围神经病，已知中枢神经系统转移，血清胆红素升高或重大慢性肝病，6个月内有心肌梗塞史，纽约心脏协会II级或IV级心力衰竭史的患者，或需要治疗的心律不齐。研究2中安全人群的中位年龄为56岁（范围：24至83岁）；女性67％； 73％的白人，3％的黑人或非裔美国人，8％的亚太岛民和15％的不知名人士； 99％的患者接受了以前的蒽环类药物治疗； 99％的患者接受过≥2个既往治疗。接受Halaven的患者的中位暴露时间为2.3个月（范围：21天至26个月） [参见临床研究（14.2） ] 。

在接受Halaven治疗的患者中，最常见的不良反应（≥25％）为疲劳，恶心，脱发，便秘，周围神经病变，腹痛和发热。在接受Halaven的患者中报告的最常见的（≥5％）3-4级实验室异常是中性粒细胞减少，低血钾和低血钙。在接受Halaven的患者中报告的最常见的严重不良反应是中性粒细胞减少症（4.9％）和发热（4.5％）。 8％的患者永久终止使用Halaven进行不良反应。导致Halaven中断的最常见不良反应是疲劳和血小板减少（各0.9％）。 26％的患者需要减少至少一种剂量。导致剂量减少的最常见不良反应是中性粒细胞减少（18％）和周围神经病变（4.0％）。

表3汇总了研究2中经Halaven治疗的患者中至少10％的患者发生的不良反应的发生率。

在接受Halaven治疗的患者中，≥10％发生的其他临床上重要的不良反应是：

• 胃肠道疾病：恶心（41％）；呕吐（19％），腹泻（17％）
  
• 一般疾病：乏力/疲劳（62％）；周围性水肿（12％）
  
• 代谢和营养失调：食欲下降（19％）
  
• 肌肉骨骼和结缔组织疾病： 关节痛/肌痛（16％）;背痛（16％）
  
• 呼吸系统疾病： 咳嗽（18％）

较不常见的不良反应： 据报道，在Halaven治疗组中，≥5％至<10％的患者还发生了以下其他临床上重要的不良反应：

• 血液和淋巴系统疾病：血小板减少
  
• 眼疾：流泪增加
  
• 胃肠道疾病：消化不良
  
• 代谢和营养障碍：高血糖
  
• 肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛，肌肉骨骼疼痛
  
• 神经系统疾病：头晕，消化不良
  
• 精神疾病：失眠，焦虑
  
• 呼吸，胸和纵隔疾病：口咽痛
  
• 血管疾病：低血压

6.2售后经验

在Halaven的后批准过程中，已经确认了以下药物不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 血液和淋巴系统疾病： 淋巴细胞减少
  
• 胃肠道疾病：胰腺炎
  
• 肝胆疾病： 肝毒性
  
• 免疫系统疾病：药物超敏反应
  
• 感染和侵染：肺炎，败血症/中性粒细胞减少
  
• 代谢和营养障碍：低镁血症，脱水
  
• 呼吸，胸和纵隔疾病：间质性肺疾病
  
• 皮肤和皮下组织疾病：瘙痒，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死

药物相互作用

7.1其他药物对哈芬的作用

预期与CYP3A4抑制剂，CYP3A4诱导剂或P-糖蛋白（P-gp）抑制剂无药物相互作用。当使用或不使用keconconazole（CYP3A4的强抑制剂和P-gp抑制剂）和Halaven并用或不使用利福平（CYP3A4）时，在晚期实体瘤患者中未观察到临床意义的暴露差异（AUC）诱导剂） [见临床药理学（12.3） ]。

7.2 Halaven对其他药物的影响

依瑞布林在相关临床浓度下不抑制CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4酶或诱导CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A4酶。依瑞布林不会改变这些酶底物药物的血浆浓度[见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

根据一项动物繁殖研究的发现及其作用机理，Halaven对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。没有怀孕期间使用Halaven的可用数据。在一项动物繁殖研究中，甲磺酸艾瑞布林在器官形成期间以低于建议的人类剂量的剂量施予怀孕的老鼠时，会引起胚胎胎儿毒性[见数据] 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在一项胚胎-胎儿发育毒性研究中，怀孕的大鼠在器官形成过程中（妊娠第8、10和12天）接受甲磺酸艾瑞布林静脉输注，剂量约为人体推荐剂量的0.04、0.13、0.43和0.64倍。以人体表面积为基础的1.4 mg / m 2人体推荐剂量的0.64倍观察到流产增加和严重的胎儿外部或软组织畸形，包括没有下颌和舌头，胃和脾脏。在母体毒性剂量等于或高于建议人类剂量约0.43倍的母体剂量下，也报告了胎儿死亡/再吸收增加，胎儿体重减少和与发育延迟一致的轻微骨骼异常。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人乳中甲磺酸eribulin或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。没有在动物中进行泌乳研究。由于甲磺酸eribulin对母乳喂养的婴儿可能产生严重的不良反应，因此建议妇女在Halaven治疗期间和最终剂量后2周内不要母乳喂养。

8.3生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

根据动物繁殖研究的发现及其作用机理，Halaven对孕妇给药可引起胎儿伤害[见特定人群的使用（8.1） ] 。建议有生殖潜力的女性在用Halaven治疗期间和最终剂量后至少2周使用有效避孕。

雄性

根据其作用机理，建议具有生殖潜力的女性伴侣与男性一起使用有效的避孕方法 在用Halaven治疗期间以及最终剂量后3.5个月内。

不孕症

雄性

根据动物数据，Halaven可能会导致雄性生殖组织受损，从而导致未知持续时间的生育能力受损[参见非临床毒理学（13.1） ]。

8.4小儿使用

尚未确定Halaven在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

8.5老年用途

研究1没有纳入足够多的65岁及65岁以上转移性乳腺癌患者来确定他们是否与年轻患者反应不同。在患有晚期乳腺癌的临床研究中接受推荐剂量和时间表的Halaven的827名受试者中，有15％（121/827）为65岁及以上，而2％（17/827）患者为75岁及以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性的总体差异。

在研究2中，Halaven的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。

8.6肝功能不全

轻度肝功能不全的患者服用Halaven的剂量为1.1 mg / m 2 ，中度肝功能不全的患者服用0.7 mg / m 2的肝素，与正常肝功能的患者以1.4 mg / m 2的剂量相似地暴露于eribulin功能。因此，对于轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A），建议较低的起始剂量1.1 mg / m 2 ；对于中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B），建议较低的起始剂量0.7 mg / m 2 。未对患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者进行Halaven的研究[参见剂量和给药方法（2.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

8.7肾功能不全

对于中度或重度肾功能不全（CLcr 15-49 mL / min）的患者，将起始剂量降低至1.1 mg / m 2 [参见剂量和给药方法（2.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

过量

据报道，Halaven的过量使用约为推荐剂量的4倍，这导致3级中性粒细胞减少症持续7天，而3级超敏反应持续1天。

没有已知的针对Halaven过量的解毒剂。

描述

Halaven含有甲磺酸艾瑞布林，一种微管动力学抑制剂。甲磺酸依里布林是卤虫软骨素B的合成类似物，卤虫软骨素B是从海生海绵Halichondria okad ai中分离出来的产物。甲磺酸eribulin的化学名称为11,15：18,21：24,28-Triepoxy-7,9-ethano-12,15-methano-9 H ，15 H -furo [3,2- i ] furo [2 '，3'：5,6]吡喃并[4,3- b ] [1,4]二氧杂环戊七-5（4 H ）-一，2-[（2 S ）-3-氨基-2-羟丙基] hexacosahydro- 3-甲氧基-26-甲基-20,27-双（亚甲基）-，（2 R ，3 R ，3a S ，7 R ，8a S ，9 S ，10a R ，11 S ，12 R ，13a R ，13b S ，15 S ，18 S ，21 S ，24 S ，26 R ，28 R ，29a S ）-，甲磺酸盐（盐）。分子量为826.0（游离碱为729.9）。经验式是C 40 H 59 NO 11•CH 4 O 3 S.艾日布林甲磺酸盐具有以下结构式：

Halaven是一种透明，无色，无菌的静脉内给药溶液。每个小瓶包含1 mg的甲磺酸艾瑞布林的乙醇：水（5:95）溶液，浓度为0.5 mg / mL。

临床药理学

12.1行动机制

依瑞布林抑制微管的生长期而不影响缩短期，并将微管蛋白隔离为非生产性聚集体。 Eribulin通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制发挥作用，导致G 2 / M细胞周期阻滞，有丝分裂纺锤体破裂，并最终导致有丝分裂长期受阻后凋亡细胞死亡。

此外，埃里布林对人乳腺癌细胞的治疗引起了形态和基因表达的改变，并减少了体外迁移和侵袭性。在人类乳腺癌的小鼠异种移植模型中，eribulin治疗与肿瘤核心的血管灌注和通透性增加有关，从而导致肿瘤缺氧减少，肿瘤标本中基因表达的改变与表型的改变有关。

12.2药效学

心脏电生理学

在一项开放性，不受控制的多中心单臂专用QT试验中评估了Halaven对QTc间隔的影响。在21天周期的第1天和第8天，共有26例实体瘤患者接受了1.4 mg / m 2的Halaven。在第8天观察到延迟的QTc延长，在第1天没有观察到延长。相对于基线（95％的置信区间）的最大平均QTcF变化为11.4（19.5）ms。

12.3药代动力学

eribulin的药代动力学（PK）是线性的，平均消除半衰期约为40小时，平均分布体积为43 L / m 2至114 L / m 2 ，平均清除率为1.16 L / hr / m 2至2.42升/小时/ m 2的比为0.25毫克/米2至4.0mg / m 2的剂量范围内。在100 ng / mL至1,000 ng / mL的浓度下，人血浆中人血浆蛋白的结合率为49％至65％。多次给药后的依立布林暴露与单次剂量后的暴露相当。每周给药未观察到eribulin的积聚。

消除

代谢

给予患者14 C-eribulin后，不变的eribulin是血浆中主要的循环物质。代谢物浓度占母体化合物的<0.6％，这证实人体没有主要的eribulin代谢物。在体外，细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的新陈代谢微不足道。

排泄

Eribulin主要在粪便不变的情况下清除。给患者服用14 C-eribulin后，粪便中约有82％的剂量被消除，尿液中有9％的剂量被消除。未改变的eribulin分别占粪便和尿液中总eribulin的88％和91％。

特定人群

年龄，性别和种族/族裔：基于对340位患者收集的数据进行的群体药代动力学分析，性别，种族和年龄对艾立布林的暴露没有临床意义的影响。

肝功能不全

在一项评估肝功能损害对eribulin PK的影响的研究中，轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A； n = 7）和中度患者（Child-Pugh A）的神经纤维蛋白暴露增加了2.8倍。 Pugh B； n = 5）与肝功能正常（n = 6）的患者相比。轻度肝功能不全患者以1.1 mg / m 2的剂量服用Halaven，中度肝功能不全患者以0.7 mg / m 2的剂量给药，正常肝病患者以1.4 mg / m 2的剂量服用eribulin功能[参见剂量和用法（2.1） ，在特定人群中使用（8.6） ] 。

肾功能不全

在一项评估肾功能损害对eribulin PK的影响的研究中，中度（CLcr 30-49 mL / min； n = 7）和严重肾功能损害（CLcr 15-29 mL / min； n = 6）患者的1.5与正常肾功能的患者（CLcr≥80 mL / min； n = 6）相比，eribulin剂量标准化暴露量高出两倍。轻度肾功能不全（CLcr 50-79 mL / min； n = 27）的患者无临床意义的改变[见剂量和用法（2.1） ，在特定人群中的使用（8.7） ] 。

药物相互作用研究

CYP3A4的强抑制剂或诱导剂对eribulin的影响： 在一项12例晚期实体瘤患者的交叉试验中研究了强效CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂酮康唑对eribulin PK的影响。当使用或不使用酮康唑时，均未观察到临床相关的PK相互作用（AUC的几何平均比：0.97； 90％CI：0.83，1.12）。

在一项14例晚期实体瘤患者的交叉试验中研究了CYP3A4诱导剂利福平对eribulin PK的影响。当使用或不使用利福平时，均未观察到Halaven的临床相关PK相互作用（AUC的几何平均比：1.10； 90 CI％：0.91、1.34）。

Eribulin对CYP底物的影响：Eribulin在原代人肝细胞中对CYP1A，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19和CYP3A没有诱导作用。 Eribulin抑制人肝微粒体中的CYP3A4活性，但eribulin不太可能会实质上增加CYP3A4底物的血浆水平。在合并的人肝微粒体中，浓度高达5μM的eribulin未检测到对CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6或CYP2E1的显着抑制。体外药物相互作用研究表明，eribulin不会抑制作为这些酶底物的药物，eribulin不太可能会影响作为CYP酶底物的药物的血浆水平。

在艾日布林转运的影响： 体外数据表明，临床相关浓度的eribulin是P-gp的底物，但不是乳腺癌抗性蛋白（BCRP），多药抗性蛋白（MRP2，MRP4），胆盐挤压泵（BSEP），有机物的底物阴离子转运多肽（OATP1B1，OATP1B3），有机阴离子转运蛋白（OAT1，OAT3），有机阳离子转运蛋白（OCT1，OCT2）或多药和毒素挤出1（MATE1）。

依立布林对转运蛋白的影响： 体外数据表明，临床相关浓度的eribulin可能抑制P-gp，但不抑制BCRP，OATP1B1，OCT1，OAT1，OAT3或MATE1。

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

甲磺酸艾力布林尚未进行致癌性研究。 Eribulin mesylate was not mutagenic in in vitro bacterial reverse mutation assays (Ame