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伊克鲁西格
什么是Iclusig？
Iclusig（ponatinib）是一种抗癌药物，可干扰某些癌细胞的生长。
Iclusig在成人中用于治疗一种称为慢性髓细胞性白血病（CML）或费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）的血液癌症。
通常在尝试其他类似药物但未成功后再给予伊格西西。
重要信息
Iclusig可能会导致心脏或血管问题，从而可能导致心脏病发作，中风或死亡。
如果您有以下情况，请致电医生或获得紧急医疗帮助：胸痛蔓延至下巴或肩膀，呼吸急促，头晕，严重胃痛，双腿肿胀，突然麻木或无力，头痛或视力或言语问题。
Iclusig也可能损害您的肝脏。如果您因上胃痛而食欲不振，尿色暗淡，淤青或皮肤或眼睛发黄，请立即致电医生。
在服药之前
如果您对ponatinib过敏，则不应使用Iclusig。
为确保Iclusig对您安全，请告诉您的医生是否曾经：
心力衰竭，高血压，心律问题；
长期QT综合征（在您或家人中）；
中风或血块;
糖尿病;
高胆固醇;
肝病;
出血问题；
胰腺炎;要么
乳糖不耐症（片剂可能含有乳糖）。
开始此治疗之前，您可能需要接受阴性的妊娠试验。
来那替尼可能会伤害未出生的婴儿。在使用这种药物时以及上次服药后至少3周内，应使用有效的节育措施防止怀孕。
这种药物可能会影响女性的生育能力（生育能力）。但是，重要的是要使用节育措施来防止怀孕，因为Iclusig可能会伤害未出生的婴儿。
在使用Iclusig时以及上次服药后至少6天之内，请勿哺乳。
我应该如何服用Iclusig？
完全按照医生的处方服用Iclusig。遵循处方标签上的所有说明，并阅读所有用药指南或说明表。
Iclusig通常每天服用一次，带或不带食物。
完全吞下药片，不要压碎，咀嚼或弄碎药片。
您可能需要经常进行医学检查，以确保该药不会引起有害影响。根据结果，您的癌症治疗可能会延迟。
如果需要手术，请提前告知医生您正在使用Iclusig。您可能需要在手术前至少1周停止使用药物。
未经医生建议，请勿停止服用Iclusig或更改药物剂量。
存放在室温下，远离湿气和热源。
Iclusig剂量信息
成年人慢性粒细胞白血病的常规成人剂量：
初始剂量：每天口服45毫克
评论：最佳剂量尚未确定。临床试验中的起始剂量为每天45 mg；每天一次。然而，有68％的2期试验患者需要将剂量降低至每天30 mg或15 mg。
用途：治疗：
-慢性期（CP），加速期（AP）或胚芽期（BP）慢性骨髓性白血病（CML）或费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL），没有其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的适应症。
-T315I阳性CP / AP / BP CML或T315I-Ph + ALL
如果我错过剂量怎么办？
请尽快服药，但如果快到下一次服药的时间了，请跳过错过的剂量。不要一次服用两剂。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。
服用Iclusig时应该避免什么？
葡萄柚可能与ponatinib相互作用并导致不良的副作用。避免使用葡萄柚产品。
Iclusig副作用
如果您对Iclusig有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗帮助。呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
Iclusig可能会导致心脏或血管问题，从而可能导致心脏病发作或中风。如果您有以下情况，请立即致电医生或获得紧急医疗帮助：
心脏病发作症状-胸痛或压迫感，疼痛蔓延到您的下巴或肩膀，感觉呼吸急促；
中风迹象-突然的麻木或虚弱（尤其是在身体的一侧），突然的剧烈头痛，言语不清，视力或平衡问题；要么
血块的迹象-严重的胃痛，手臂或腿部疼痛或肿胀，咳嗽。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
头晕，神志不清，头痛，精神状态改变；
癫痫发作；
肿胀，体重迅速增加，呼吸困难；
眼睛问题-视力问题，眼睛疼痛或肿胀，眼睛出血，对光的敏感度增加，视线中的闪光或“漂浮物”；
心脏问题-胸痛，呼吸急促，心跳加快或剧烈跳动，感觉您可能会昏倒；
胃或肠子上有洞或眼泪-高烧使胃剧烈疼痛或肿胀;
血细胞计数低-发烧，发冷，疲倦，口疮，皮肤疮，易瘀伤，异常出血，皮肤苍白，手脚冰冷；
神经问题-肌肉无力，移动眼睛或面部其他部位的麻烦，刺痛，灼痛，手脚麻木；
严重出血-流鼻血，血便或柏油样便，粉红色或棕色尿液，月经期重，咳嗽或流血或看起来像咖啡渣的呕吐物；要么
肝或胰腺问题的迹象-食欲不振，上腹部疼痛（可能扩散到您的背部），恶心或呕吐，心跳加快，尿液变黑，黄疸（皮肤或眼睛发黄）。
常见的Iclusig副作用包括：
皮肤干燥，皮疹；
胃痛，恶心，呕吐，腹泻，便秘；
头痛，肌肉或关节疼痛；
手臂，手，腿或脚有疼痛；
血压升高；要么
发烧，疲倦的感觉。
这不是完整的副作用列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响依克鲁斯？
有时同时使用某些药物并不安全。有些药物可能会影响您服用的其他药物的血药浓度，这可能会增加副作用或使药物的疗效降低。
许多药物可以与ponatinib相互作用。这包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。此处未列出所有可能的交互。告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。
版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：5.02。
注意：本文档包含有关ponatinib的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称Iclusig。
综上所述
Iclusig的常见副作用包括：动脉血栓形成，静脉血栓形成，心力衰竭，充血性心力衰竭，胸腔积液，骨髓抑制，结膜刺激，头晕，呼吸困难，眼痛，体液retention留，胃肠道出血，头痛，感觉异常，高血压，增加血清丙氨酸转氨酶，血清天冬氨酸转氨酶增加，血清脂肪酶增加，感觉异常，周围水肿，周围神经病变和干眼症。其他副作用包括：急性心肌梗塞，胰腺炎，严重的骨髓抑制，室上性心动过速，视力模糊，冠状动脉疾病，出血，高尿酸血症和心律失常。有关不良影响的完整列表，请参见下文。
对于消费者
适用于ponatinib：口服片剂
警告
口服途径（平板电脑）
至少有35％接受ponatinib盐酸盐治疗的患者发生动脉闭塞，包括致命性心肌梗塞，中风，脑大动脉狭窄，严重的外周血管疾病以及需要紧急血运重建程序。一些患者经历了超过一种类型的事件。患者有或没有心血管危险因素时都经历了这些事件，包括年龄小于50岁的患者。接受ponatinib治疗的患者中有6％发生了静脉闭塞事件。监测动脉闭塞和静脉血栓栓塞的证据；立即中断或停止盐酸ponatinib进行动脉闭塞，并考虑对严重静脉血栓栓塞进行剂量调整或停药。 9％的盐酸ponatinib治疗患者发生心力衰竭，包括死亡。监测心脏功能；因新发或恶化的心力衰竭而中断或停止盐酸ponatinib的治疗。盐酸ponatinib治疗已发生肝毒性，肝功能衰竭和死亡。监测肝功能；如果怀疑有肝毒性，可能需要中断治疗。
需要立即就医的副作用
ponatinib（Iclusig中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用ponatinib时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：
比较普遍;普遍上
- 膀胱疼痛
- 牙龈出血
- 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
- 模糊的视野
- 胸痛
- 发冷
- 尿液混浊
- 混乱
- 便秘
- 咳嗽或声音嘶哑
- 咳血
- 尿量减少
- 排尿困难，灼热或疼痛
- 呼吸或吞咽困难
- 颈静脉扩张
- 头晕
- 极度疲劳
- 晕倒
- 尿频
- 月经量增加或阴道流血
- 消化不良
- 不规则的呼吸
- 关节疼痛，僵硬或肿胀
- 头昏眼花
- 下背部，侧面或胃痛
- 紧张
- 流鼻血
- 胸部，腹股沟或腿部疼痛，尤其是腿部小腿疼痛
- 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
- 皮肤苍白
- 麻痹
- 查明皮肤上的红色斑点
- 敲打耳朵
- 伤口长期出血
- 体重快速增加
- 快速，浅呼吸
- 红色或黑色，柏油样凳子
- 红色或深棕色尿液
- 突然发作的严重头痛
- 缓慢或快速的心跳
- 咽喉痛
- 突然失去协调
- 突然的呼吸急促
- 突然的口齿不清
- 突然的视力改变
- 手或脚刺痛
- 口腔溃疡，疮或白斑
- 异常出血或瘀伤
- 体重异常增加或减少
不常见
- 焦虑
- 灼痛，麻木，刺痛或疼痛感
- 胸痛或不适
- 快速，剧烈或不规则的心跳或脉搏
- 手臂或腿部疼痛，发红或肿胀
- 突然的呼吸急促
- 不稳定或尴尬
- 手臂，手，腿或脚无力
发病率未知
- 腹部或腹部绞痛或压痛
- 物体周围看到的蓝绿色光环
- 黏土色凳子
- 黑尿
- 食欲下降
- 腹泻
- 眼睛干涩
- 发热
- 头痛
- 瘙痒或皮疹
- 食欲不振
- 恶心和呕吐
- 眼睛对光的敏感性
- 剧烈呕吐，有时带血
- 异常疲倦或虚弱
- 眼睛或皮肤发黄
不需要立即就医的副作用
ponatinib可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 背部或骨骼疼痛
- 嘴唇破裂
- 排便困难（凳子）
- 移动困难
- 皮肤干燥
- 皮肤瘙痒，疼痛，发红，肿胀，触痛或发热
- 力量不足或丧失
- 肌肉疼痛
- 肌肉疼痛或僵硬
- 咽喉痛
- 鼻塞或流鼻涕
- 睡眠困难
对于医疗保健专业人员
适用于ponatinib：口服片剂
一般
-安全性分析显示，随着剂量强度的增加，第3级或更严重的不良反应（血小板减少，中性粒细胞减少，皮疹，ALT / AST升高，胰腺炎，脂肪酶升高）显着增加。 [参考]
心血管的
-非常常见（10％或以上）：高血压（74％），血压升高（68％），动脉缺血（42％），动脉闭塞（35％），出血（28％），心律不齐（19％），心力衰竭/左心功能不全（15％）
-常见（1％至10％）：静脉血栓栓塞，心房纤颤，心肌梗塞，心肌缺血，充血性心力衰竭，冠状动脉疾病，心绞痛，射血分数降低，急性冠脉综合征，房扑，外周动脉闭塞性疾病，外周血缺血，周围动脉狭窄，间歇性inter行，深静脉血栓形成，潮红，潮红，心，周围循环不良，脾梗死
-罕见（0.1％至1％）：高血压危象，肾动脉狭窄，心脏不适
未报告频率：缺血性心肌病，冠状动脉痉挛[参考]
皮肤科
-非常常见（10％或以上）：皮疹和相关疾病（63％），皮肤干燥（42％），瘙痒（13％），脱发（11％），蜂窝织炎（11％），红斑（10％）
-常见（1％至10％）：毛囊炎，皮肤脱落，盗汗，多汗症，瘀点，瘀斑，皮肤疼痛，剥脱性皮炎，角化过度，皮肤色素沉着[参考]
血液学
-非常常见（10％或更多）：白细胞减少症（63％），骨髓抑制（59％），中性粒细胞减少症（59％），发热性中性粒细胞减少症（25％），贫血（52％），血小板减少症（49％），淋巴细胞减少％）
-常见（1％至10％）：全血细胞减少症[Ref]
内分泌
-非常常见（10％或以上）：血糖升高（54％），血糖降低（13％）
-常见（1％至10％）：甲状腺功能减退[参考]
胃肠道
-非常常见（10％或以上）：便秘（53％），腹痛（48％），脂肪酶增加（42％），恶心（34％），腹泻（29％），呕吐（27％），口腔粘膜炎（23％），增加的淀粉酶（18％）
-常见（1％至10％）：胃肠道出血，胰腺炎，胃食管反流疾病，口腔炎，消化不良，腹胀，腹部不适，口干
-未报告频率：胃肠道瘘，胃肠道穿孔[参考]
其他
-非常常见（10％或更多）：虚弱/疲劳（49％），发热（40％），周围水肿（25％），疼痛（60％），畏寒（13％），败血症（13％）
-常见（1％至10％）：积液（心包，胸膜，腹水），流感样疾病，周围性肿胀，非心脏性胸痛，面部浮肿，全身乏力[参考]
神经系统
-非常常见（10％或以上）：头痛（43％），周围神经病变（24％），头晕（16％）
-常见（1％至10％）：颅神经病变，脑血管意外，脑梗死，嗜睡，偏头痛，感觉过敏，感觉不足，感觉异常，短暂性脑缺血发作
-罕见（0.1％至1％）：脑动脉狭窄，脑出血，颅内出血
-售后报告：可逆性后脑白质脑病综合征/后可逆性脑病综合征（RPLS / PRES） [参考]
肝的
-非常常见（10％或更高）：ALT增加（41％），碱性磷酸酶增加（40％），AST增加（35％），肝毒性（29％），白蛋白减少（27％），胆红素增加（13％） ）
-常见（1％至10％）：γ-谷氨酰转移酶增加
-罕见（0.1％至1％）：肝衰竭，黄疸
-未报告频率：急性肝衰竭[参考]
新陈代谢
-非常常见（10％或更多）：磷减少（33％），钙减少（30％），食欲下降（31％），体液保留（31％），钠减少（27％），肌酐增加（21％ ），碳酸氢盐减少（19％），钾增加（19％），钾减少（18％），体重减轻（13％），钙增加（12％），钠增加（10％）
-常见（1％至10％）：高甘油三酸酯血症，脱水，血液胆固醇升高
-罕见（0.1％至1％）：肿瘤溶解综合征[Ref]
肌肉骨骼
-非常常见（10％或以上）：关节痛（33％），肌痛（24％），四肢疼痛（23％），背痛（21％），骨痛（14％），肌肉痉挛（14％） ，肌肉骨骼疼痛（11％）
-常见（1％至10％）：颈部疼痛，肌肉骨骼性胸痛[参考]
呼吸道
-非常常见（10％或更多）：咳嗽（22％），呼吸困难（20％），胸腔积液（19％），鼻咽炎（18％），肺炎（16％），上呼吸道感染（14％）
-常见（1％至10％）：鼻出血，发声困难，肺动脉高压，肺栓塞[参考]
泌尿生殖
-非常常见（10％或以上）：尿路感染（14％）
-常见（1％至10％）：高尿酸血症[Ref]
精神科
-非常常见（10％或以上）：失眠（13％）
-常见（1％至10％）：精神错乱，勃起功能障碍[参考]
眼科
-非常常见（10％或更多）：眼睛毒性（14％；结膜刺激，角膜糜烂/擦伤，干眼，结膜炎，结膜出血，充血，眼痛）
-常见（1％至10％）：视力模糊，眶周水肿，眼睑水肿，视力障碍，视网膜毒性（黄斑水肿，视网膜静脉阻塞/血栓形成，视网膜动脉阻塞，视网膜出血）
-不常见（0.1％至1％）：视力下降[参考]
参考文献
1. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00
2. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00
3.“产品信息。Iclusig（ponatinib）。”马萨诸塞州剑桥市的Ariad PharmaceuticalsInc。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
非血液学不良反应的剂量修改
如果发生严重的非血液学不良反应，请调整剂量，中断治疗或考虑停药。患有动脉或静脉闭塞反应的患者不要重新开始Iclusig，除非潜在的好处超过了复发性动脉或静脉闭塞的风险，并且患者没有其他治疗选择。对于除动脉或静脉闭塞以外的严重反应，在严重事件解决或判断恢复治疗的潜在益处大于风险之前，请勿重新开始Iclusig。
肝毒性
表2总结了建议的肝毒性修饰方法。
| |
| 肝转氨酶升高> 3×ULN *（2级或更高） | 45 mg时发生：
|
| AST或ALT≥3x ULN升高，胆红素> 2x ULN升高，碱性磷酸酶<2x ULN升高 | 中断Iclusig |
胰腺炎和脂肪酶升高
表3总结了针对胰腺不良反应的建议改良方法。
| |
| 无症状1级或2级血清脂肪酶升高 | 考虑中断Iclusig或降低Iclusig的剂量 |
| 无症状的脂肪酶3级或4级升高（> 2×ULN *）或无症状的放射性胰腺炎（2级胰腺炎） | 45 mg时发生：
|
| 有症状的3级胰腺炎 | 45 mg时发生：
|
| 4级胰腺炎 | 中断Iclusig |
用于强CYP3A抑制剂的剂量修饰
与Iclusig一起使用强效CYP3A抑制剂时，建议剂量应减至每天30 mg [见药物相互作用（7.1）] 。
肝功能不全患者的剂量调整
肝功能不全患者（Child-Pugh A，B或C）的建议起始剂量为每天30 mg [请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3）] 。
动脉闭塞：
- 至少有35％接受Iclusig治疗的患者发生了动脉闭塞。一些患者经历了超过一种类型的事件。观察到的事件包括致命的心肌梗塞，中风，脑大动脉狭窄，严重的外周血管疾病和急需的血运重建程序。有或没有心血管危险因素的患者（包括年龄在50岁以下的患者）都经历了这些事件。监视动脉闭塞的证据。立即中断或停止Iclusig进行动脉闭塞。考虑到利益风险，应指导重新开始伊克柳西奇治疗的决定（ 5.1 ）。
静脉血栓栓塞：
- 在接受Iclusig治疗的患者中，有6％发生了静脉闭塞事件。监测静脉血栓栓塞的证据。对于发生严重静脉血栓栓塞的患者，应考虑调整Iclusig的剂量或停用Iclusig（ 5.2 ）。
心脏衰竭：
- 9％接受Iclusig治疗的患者发生心力衰竭，包括死亡。监测心脏功能。因新发或恶化的心力衰竭而中断或停止Iclusig（ 5.3 ）。
肝毒性：
- 在接受Iclusig治疗的患者中发生了肝毒性，肝功能衰竭和死亡。监测肝功能。中断Iclusig如果肝毒性怀疑（ 2.3 ， 5.4 ）。
Iclusig的适应症和用法
Iclusig（ponatinib）是一种激酶抑制剂，适用于：
- 没有其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的慢性期，加速期或胚细胞期慢性髓样白血病（CML）或Ph + ALL成人患者的治疗。
- T315I阳性CML（慢性期，加速期或爆炸期）或T315I阳性费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）的成年患者的治疗。
使用限制：
Iclusig不适用，不建议用于新诊断的慢性期CML患者的治疗[见警告和注意事项（5.7） ] 。
Iclusig剂量和给药
推荐用量
Iclusig的最佳剂量尚未确定。在临床试验中，Iclusig的起始剂量为每天口服一次45 mg。但是，在2期试验中，有68％的患者在治疗过程中每天需要将剂量降低至30 mg或15 mg。
开始每天一次45毫克的剂量。对于已达到主要细胞遗传学应答的慢性期（CP）CML和加速期（AP）CML的患者，考虑减少Iclusig的剂量。
如果在3个月（90天）内未出现任何反应，请考虑终止Iclusig。
Iclusig可以带或不带食物一起服用。片剂应完全吞下。
骨髓抑制的剂量修饰
表1总结了与白血病无关的中性粒细胞减少症（ANC *小于1.0×10 9 / L）和血小板减少症（血小板小于50×10 9 / L）的剂量建议。
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| ANC * <1×10 9 /升 要么 血小板<50×10 9 / L | 第一次出现：
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第二次出现：
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第三次出现：
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非血液学不良反应的剂量修改
如果发生严重的非血液学不良反应，请调整剂量，中断治疗或考虑停药。患有动脉或静脉闭塞反应的患者不要重新开始Iclusig，除非潜在的好处超过了复发性动脉或静脉闭塞的风险，并且患者没有其他治疗选择。对于除动脉或静脉闭塞以外的严重反应，在严重事件解决或判断恢复治疗的潜在益处大于风险之前，请勿重新开始Iclusig。
肝毒性
表2总结了建议的肝毒性修饰方法。
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| 肝转氨酶升高> 3×ULN * （2级或更高） | 45 mg时发生：
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| AST或ALT≥3x ULN升高，胆红素> 2x ULN升高，碱性磷酸酶<2x ULN升高 | 中断Iclusig |
胰腺炎和脂肪酶升高
表3总结了针对胰腺不良反应的建议改良方法。
| |
| 无症状1级或2级血清脂肪酶升高 | 考虑中断Iclusig或降低Iclusig的剂量 |
| 无症状的脂肪酶3级或4级升高（> 2×ULN * ）或无症状的放射性胰腺炎（2级胰腺炎） | 45 mg时发生：
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| 有症状的3级胰腺炎 | 45 mg时发生：
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| 4级胰腺炎 | 中断Iclusig |
用于强CYP3A抑制剂的剂量修饰
与强效CYP3A抑制剂合用Iclusig时，建议剂量应减至每天30 mg [见药物相互作用（7.1） ] 。
肝功能不全患者的剂量调整
肝功能不全患者（Child-Pugh A，B或C）的建议起始剂量为每天30 mg [请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。
剂型和优势
15 mg，30 mg和45 mg圆形，白色，薄膜衣片。
禁忌症
没有。
警告和注意事项
动脉闭塞
在1期和2期试验中，至少35％的接受Iclusig治疗的患者发生了动脉闭塞，包括致命的心肌梗塞，中风，脑大动脉狭窄，严重的外周血管疾病。在2期试验中对正在进行的患者（N = 133）进行至少48个月的随访，接受Iclusig治疗的患者中有33％（150/449）经历了心血管（21％），外周血管（12％） ，或脑血管（9％）动脉闭塞事件；一些患者经历了超过一种类型的动脉闭塞事件。
Iclusig可以在开始治疗后的2周内以每天15 mg的低剂量引起致命和威胁生命的动脉闭塞。 Iclusig还可能引起复发性或多部位血管阻塞。患者需要进行血运重建手术（冠状动脉，脑血管和外周动脉）。
在2期试验中，首次出现心脏血管，脑血管和周围血管阻塞事件的中位时间为193（范围：1至1355），526（范围：5至1339）和478（范围：3）至1344）天。
有或没有心血管危险因素的患者（包括年龄在50岁以下的患者）都经历了这些事件。发生动脉闭塞事件的患者中最常见的危险因素是高血压（62％; 93/150），高脂血症（61％; 91/150）和心脏病史（48％; 72/150）。随着年龄的增长以及具有缺血，高血压，糖尿病或高脂血症病史的患者，动脉闭塞不良事件更为频繁（见表4 ）。
| 年龄 （入学时） | 缺血，高血压，糖尿病或高脂血症的病史 N = 218 | 没有缺血，高血压，糖尿病或高脂血症的病史 N = 231 |
|---|---|---|
| 49岁以下 | 31％ （11/36） | 19％ （21/108） |
| 50至74岁 | 40％ （64/158） | 30％ （32/109） |
| 75岁以上 | 58％ （14/24） | 57％ （8/14） |
| 所有年龄段 | 41％ （89/218） | 26％ （61/231） |
| 总 | 33％ （150/449） | |
在接受Iclusig治疗的患者中，有21％（94/449）发生了心脏血管阻塞，包括致命性和致命性心肌梗塞以及冠状动脉阻塞。患者在心肌缺血事件的同时或之后发展为心力衰竭[见警告和注意事项（5.3） ] 。
在接受Iclusig治疗的患者中，有9％（40/449）发生了脑血管阻塞，包括致命性中风。 Iclusig可在供应大脑的主要动脉血管（例如颈动脉，椎骨，大脑中动脉）的多个部分引起狭窄。
在接受Iclusig治疗的患者中，有12％（52/449）发生了周围动脉阻塞，包括致命的肠系膜动脉阻塞和危及生命的外周动脉疾病。患者已发展为手指或远端肢体坏死，并需要截肢。在一些接受Iclusig治疗的患者中，发生了与恶化，不稳定或难治性高血压相关的肾动脉狭窄[见警告和注意事项（5.5） ] 。
临床医生应考虑Iclusig治疗的益处是否有望超过治疗的风险。在怀疑发生动脉闭塞事件的患者中，中断或停止Iclusig。出于利益风险的考虑，应指导重新开始依库西格治疗的决定[参见剂量和给药方法（2.3） ] 。
静脉血栓栓塞
接受Iclusig治疗的患者中有6％（25/449）发生静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓形成（10例），肺栓塞（7例），浅表血栓性静脉炎（3例）和视网膜静脉血栓形成（2例）。视力下降。
在2期临床试验中，Ph + ALL患者的静脉血栓栓塞发生率为9％（3/32），blast期（BP）CML患者的发生率为10％（6/62），4％（3/85）发生在AP-CML患者占5％，CP-CML患者占5％（13/270）。对于发生严重静脉血栓栓塞的患者，应考虑修改Iclusig的剂量或停用[参见剂量和给药方法（2.3） ] 。
心脏衰竭
在2期试验（随访48个月）中，接受Iclusig治疗的患者（N = 29/449）中有6％发生致命或严重的心力衰竭或左心功能不全。 9％（N = 39）的患者经历过任何程度的心力衰竭或左心室功能障碍。最常报告的心力衰竭事件是充血性心力衰竭和射血分数降低（每位14例； 3％）。
监测患者是否有与心力衰竭相符的体征或症状，并按照临床指示进行治疗，包括中断Iclusig。在发生严重心力衰竭的患者中考虑停用Iclusig [请参阅剂量和给药方法（2.3） ] 。
肝毒性
Iclusig可引起肝毒性，包括肝衰竭和死亡。 Iclusig治疗开始后1周内，发生严重的肝衰竭导致死亡。还发生了另外两例致命的急性肝衰竭病例。致命病例发生在爆炸期（BP）CML或Ph + ALL的患者中。在所有疾病队列中均发生严重的肝毒性（3或4级）。
经过48个月的随访，在2期试验中，接受Iclusig治疗的患者中有11％（50/449）经历了3或4级肝毒性。肝毒性的最常见形式是天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT），胆红素和碱性磷酸酶升高。 AST或ALT升高的发生率分别为54％（所有年级）和8％（3或4级）。在最后一次随访时，5％患者的ALT或AST升高并未逆转。
在29％的患者中观察到肝毒性事件。发生肝毒性事件的中位时间为3个月，范围<1个月至47个月。在基线时监测肝功能测试，然后至少每月一次或根据临床指示进行监测。按照临床指示中断，减少或中断Iclusig [请参阅剂量和给药方法（2.3） ] 。
高血压
在2期临床试验（随访48个月）中，有68％（306/449）的患者出现了治疗或治疗时收缩压或舒张压的紧急升高。在该临床试验中，接受Iclusig治疗的患者中有53名（12％）出现了治疗后症状性高血压，这是一种严重的不良反应，包括高血压危机。患者可能需要针对与精神错乱，头痛，胸痛或呼吸急促有关的高血压的紧急临床干预[见不良反应（6） ] 。
在基线收缩压<140 mm Hg和基线舒张压<90 mm Hg的患者中，80％（229/285）发生了治疗性高血压。 44％（124/285）发生1期高血压（定义为收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg），而37％发生2期高血压（定义为收缩压≥160 mm Hg或舒张压≥100 mm汞）。在基线时患有1期高血压的132位患者中，有67％（88/132）发生2期高血压。
在Iclusig使用期间监测和管理血压升高，并治疗高血压以使血压正常化。如果高血压不是由医学控制的，则中断，降低剂量或停止Iclusig。如果出现严重的恶化，不稳定或难以治疗的高血压，请中断治疗并考虑评估肾动脉狭窄。
胰腺炎
在2期试验中，接受Iclusig治疗的患者中有7％（31/449，严重率为6％，或3/4级）发生胰腺炎，并进行了48个月的随访。紧急情况下脂肪酶升高的发生率为42％（3级或更高水平为16％）。
胰腺炎导致6％的患者停药或治疗中断（26/449）。胰腺炎发作的中位时间为14天（范围：3至1452）。 31例胰腺炎中有23例在剂量中断或减少的情况下在2周内解决。
在前两个月中，每2周检查一次血清脂肪酶，然后在以后或根据临床指示每月检查一次。有胰腺炎或酒精滥用史的患者应考虑另外监测血清脂肪酶。可能需要中断剂量或减少剂量。如果脂肪酶升高并伴有腹部症状，请中断用Iclusig的治疗并评估患者的胰腺炎[见剂量和用法（2.3） ] 。在患者症状完全缓解并且脂肪酶水平低于1.5倍正常值上限之前，不要考虑重启Iclusig。
新诊断的慢性期CML的毒性增加
在一项对新诊断的慢性期（CP）CML患者进行一线治疗的前瞻性随机临床试验中，单剂Iclusig 45 mg每天一次，与单剂imatinib 400 mg每天一次相比，其发生严重不良反应的风险增加2倍。治疗的中位暴露时间少于6个月。为安全起见，该试验于2013年10月中止。
与伊马替尼组相比，伊克鲁西格组的动脉和静脉血栓形成和闭塞的发生率至少是其两倍。与伊马替尼治疗的患者相比，依克鲁斯汀治疗的患者发生骨髓抑制，胰腺炎，肝毒性，心力衰竭，高血压以及皮肤和皮下组织疾病的发生率更高。 Iclusig不适用，不建议用于新诊断CP-CML的患者。
神经病
Iclusig治疗的患者发生了周围和颅神经病变。总体而言，在关键的2期临床试验中，接受Iclusig治疗的患者中有20％（90/449）经历了任何级别（2％，3/4级）的周围神经病变事件（48个月的随访）。报告的最常见的周围神经病变是感觉异常（5％，23/449），周围神经病变（4％，19/449），感觉不足（3％，15/449），消化不良（2％，10/449），肌无力（2％，10/449）和感觉过敏（1％，5/449）。在接受Iclusig治疗的患者中，有2％（10/449）发生了颅神经病变（<1％，3/449-3/4级）。
在发生神经病的患者中，有26％（23/90）在治疗的第一个月出现神经病。监测患者的神经病变症状，例如感觉不足，感觉亢进，感觉异常，不适，灼热感，神经性疼痛或无力。考虑中断Iclusig并评估是否怀疑神经病。
眼毒性
在2期临床试验（48个月的随访）中，接受Iclusig治疗的患者发生了严重的眼毒性，导致失明或视力模糊。在接受Iclusig治疗的患者中，有2％发生了视网膜毒性，包括黄斑水肿，视网膜静脉阻塞和视网膜出血。 14％的患者发生结膜刺激，角膜糜烂或擦伤，干眼，结膜炎，结膜出血，充血和水肿或眼痛。 6％的患者出现视物模糊。其他眼毒性包括白内障，眼眶水肿，睑缘炎，青光眼，眼睑水肿，眼充血，虹膜炎，虹膜睫状体炎和溃疡性角膜炎。在治疗期间应在基线和定期进行全面的眼科检查[见不良反应（6） ] 。
出血
在2阶段试验中，接受Iclusig治疗的患者中有6％（28/449）发生了严重的出血事件，包括死亡，并进行了48个月的随访。 28％（124/449）的患者发生了出血。 AP-CML，BP-CML和Ph + ALL患者发生严重出血事件的发生率较高。胃肠道出血和硬脑膜下血肿是最常报告的严重出血事件，发生率为1％（分别为4/449和4/449）。大多数出血事件（并非全部）发生在4级血小板减少症患者中[请参阅警告和注意事项（5.13） ] 。中断Iclusig治疗严重出血或严重出血，并进行评估[见剂量和给药方法（2.3） ] 。
体液潴留
在2期临床试验（随访48个月）中，接受Iclusig治疗的患者中有4％（18/449）被判断为严重的retention液事件。一例脑水肿是致命的。对于超过2％的患者发生液体fluid留事件（紧急治疗），严重的病例包括：胸腔积液（7/449，2％），心包积液（4/449，1％）和周围水肿（2 / 449，<1％）。
总体上，有31％的患者出现液体fluid留。最常见的体液retention留事件是外周水肿（17％），胸腔积液（8％），心包积液（4％）和周围肿胀（3％）。
监测患者的体液retention留并按照临床指示管理患者。按照临床指示中断，减少或中止Iclusig [请参阅剂量和给药方法（2.3） ] 。
心律失常
19％（86/449）接受Iclusig治疗的患者发生心律不齐，其中7％（33/449）为3级或更高。在所有心律不齐中，有3％（3/86）报告有心源性心律失常，其中3例或3级以上。
接受Iclusig治疗的患者中有1％（3/449）出现导致起搏器植入的症状性心律失常。
心房纤颤是最常见的心律失常，发生在7％（31/449）的患者中，其中大约一半为3或4级。其他3或4级心律不齐的事件包括晕厥（9例； 2.0％），心动过速和心动过缓（2例，每例0.4％），心电图QT延长，房扑，室上性心动过速，室性心动过速，房性心动过速，房室传导阻滞，心肺功能骤停，意识丧失和窦房结功能障碍（1例，每例0.2％）。该事件导致27名患者住院。
对于有迹象和症状提示心律缓慢（昏厥，头晕）或心律加快（胸痛，心或头晕）的患者，中断Iclusig并进行评估。
骨髓抑制
据报道，有59％（266/449）的患者出现骨髓抑制，这是一种不良反应，接受Iclusig治疗的患者中有50％（226/449）发生了严重的（3级或4级）骨髓抑制。经过48个月的随访，AP-CML，BP-CML和Ph + ALL患者的这些事件的发生率高于CP-CML患者。
在治疗早期观察到严重的骨髓抑制（3或4级），中位发作时间为1个月（范围<1至40个月）。在开始的前三个月中，每两周获取一次完整的血细胞计数，然后每月一次或按照临床指示进行，并根据建议调整剂量[参见剂量和用法（2.2） ] 。
肿瘤溶解综合征
Iclusig治疗的两名患者（<1％）出现严重的肿瘤溶解综合征。晚期AP-CML患者发生1例，BP-CML患者发生1例。高尿酸血症发生在7％（31/449）的患者中。由于患有晚期疾病（AP-CML，BP-CML或Ph + ALL）的患者可能会发生肿瘤溶解综合征，因此在开始使用Iclusig进行治疗之前，请确保充足的水分并治疗高尿酸水平。
可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）
在接受Iclusig治疗的患者中，已经报告了上市后可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS-也称为后可逆性脑病综合征-PRES）的病例。 RPLS是一种神经系统疾病，可表现为症状和体征，例如癫痫发作，头痛，机敏性降低，精神功能改变，视力丧失以及其他视觉和神经系统疾病。高血压经常存在，并且通过对脑部磁共振成像（MRI）的支持性发现来进行诊断。如果诊断出RPLS，请仅在事件解决后中断Iclusig治疗并恢复治疗，并且继续治疗的益处大于RPLS的风险。
伤口愈合不良和胃肠道穿孔
接受Iclusig的患者伤口愈合不良[见不良反应（6.2） ] 。在进行选择性手术之前，至少应保留Iclusig 1周。大手术后至伤口充分愈合之前，至少2周不要服用。解决伤口愈合并发症后恢复Iclusig的安全性尚未建立。
接受Iclusig的患者发生胃肠道穿孔或瘘管[见不良反应（6.2） ] 。胃肠道穿孔患者永久停药。
胚胎-胎儿毒性
根据其作用机理和动物研究的结果，伊克卢西格（Iclusig）对孕妇服用可引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕大鼠口服ponatinib会产生不利的发育影响，其暴露量低于建议的人类剂量下的人类暴露量。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在用Iclusig治疗期间以及最后一次给药后3周内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ）和临床药理学（12.1） ] 。
不良反应
标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：
- 动脉阻塞[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
- 静脉血栓栓塞[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
- 心力衰竭[见剂量和用法（2.3）和警告和注意事项（5.3） ]
- 肝毒性[见剂量和用法（2.3）和警告和注意事项（5.4） ]
- 高血压[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
- 胰腺炎[参见剂量和用法（2.3）和警告和注意事项（5.6） ]
- 新诊断的慢性期CML的毒性增加[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
- 神经病[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
- 眼毒性[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
- 出血[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
- 液体滞留[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
- 心脏心律不齐[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
- 骨髓抑制[参见剂量和用法（2.2）和警告和注意事项（5.13） ]
- 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.14） ]
- 可逆性后脑白质脑病综合征[见警告和注意事项（5.15） ]
- 伤口愈合不良和胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.16） ]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中观察到的不良反应率。
先前治疗过的CML或Ph + ALL
本节中描述的不良反应是在449例CML或Ph + ALL患者中进行的单臂，开放标签，国际，多中心试验中鉴定的，这些患者的疾病被认为对先前的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗有抗性或耐受性，包括具有BCR-ABL T315I突变的人。
所有患者每天一次接受45 mg Iclusig的起始剂量。允许中断和调整剂量至每天一次30毫克或每天一次15毫克，以控制治疗毒性。另外，在大约2年的随访之后，建议仍服用45 mg日剂量的患者减少剂量，以应对临床试验中持续发生的动脉闭塞事件和静脉血栓栓塞事件。
在分析时（48个月的随访），有133例患者（30％）正在进行（110 CP-CML； 20 AP-CML； 3 BP-CML； 0 Ph + ALL），中位治疗时间为CP-CML患者的Iclusig为32.2个月，AP-CML患者为19.4个月，BP-CML患者为2.9个月，Ph + ALL患者为2.7个月。 CP-CML患者的中位剂量强度为29毫克/天或45毫克起始剂量的64％；晚期疾病患者的中位剂量强度更大。 71％（318/449）的患者经历了超过3天的剂量中断，而68％（304/449）的患者经历了剂量减少。
导致剂量改变（中断或降低剂量）的最常见不良反应（≥5％）包括血小板减少症（31％），中性粒细胞减少症（14％），脂肪酶增加（13％），动脉闭塞事件（13％），腹部疼痛（12％），皮疹（9％），贫血（6％），胰腺炎（6％），ALT升高（5％）和高血压（5％）。
在分析时，据报道有69％的进行中患者（92/133名患者）正在接受15 mg的治疗；分别接受30 mg和45 mg Iclusig治疗的患者分别有26％（35/133）和5％（6/133）。
表5列出了该试验中接受Iclusig治疗的所有患者中超过10％的不良反应。总体而言，最常见的非血液学不良反应（≥20％）为腹痛，皮疹，便秘，头痛，皮肤干燥，动脉阻塞，疲劳，高血压，发热，关节痛，恶心，腹泻，脂肪酶增加，呕吐，肌痛和四肢疼痛。
导致停药的紧急治疗不良反应发生率在CP-CML中为19％，在AP-CML中为12％，在BP-CML中为15％，在Ph + ALL中为9％。导致治疗中断的最常见不良反应是血小板减少症（4％）。
| CP-CML （N = 270） | AP-CML （N = 85） | BP-CML （N = 62） | Ph +全部 （N = 32） | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 身体系统 | 任何等级 （％） | 3/4级 （％） | 任何等级 （％） | 3/4级 （％） | 任何等级 （％） | 3/4级 （％） | 任何等级 （％） | 3/4级 （％） |
| 药物不良反应，使用MedDRA报告，并使用NCI-CTC-AE v 4.0（NCI不良事件通用术语标准）进行分级，以评估毒性。 | ||||||||
| 紧急治疗，所有因果事件 | ||||||||
| ||||||||
| 心脏或血管疾病 | ||||||||
| 高血压* | 69 | 42 | 74 | 42 | 60 | 23 | 53 | 28 |
| 动脉缺血† | 42 | 17 | 28 | 14 | 11 | 8 | 22 | 6 |
| 心脏衰竭‡ | 8 | 5 | 7 | 5 | 15 | 8 | 6 | 3 |
| 胃肠道疾病 | ||||||||
| 腹痛§ | 48 | 10 | 42 | 9 | 35 | 8 | 34 | 6 |
| 便秘 | 41 | 3 | 27 | 2 | 27 | 0 | 53 | 3 |
| 恶心 | 28 | 1个 | 31 | 0 | 34 | 2 | 22 | 0 |
| 腹泻 | 20 | 1个 | 29 | 2 | 24 | 3 | 13 | 3 |
| 呕吐 | 18岁 | 2 | 26 | 0 | 27 | 2 | 25 | 0 |
| 口腔粘膜炎¶ | 14 | 1个 | 19 | 1个 | 23 | 0 | 9 | 3 |
| 消化道出血＃ | 1个 | <1 | 8 | 1个 | 6 | 3 | 9 | 6 |
| 血液和淋巴系统疾病 | ||||||||
| 发热性中性粒细胞减少 | 1个 | 1个 | 5 | 5 | 13 | 13 | 25 | 25 |
| 感染和侵扰 | ||||||||
| 败血症 | 2 | 1个 | 4 | 4 | 3 | 0 | 13 | 13 |
| 肺炎 | 6 | 5 | 13 | 9 | 16 | 11 | 9 | 3 |
| 尿路感染 | 11 | 2 | 14 | 2 | 2 | 2 | 9 | 0 |
| 上呼吸道感染 | 14 | 1个 | 13 | 0 | 13 | 2 | 3 | 0 |
| 鼻咽炎 | 12 | 0 | 18岁 | 0 | 3 | 0 | 3 | 0 |
| 蜂窝织炎 | 3 | 2 | 6 | 2 | 11 | 3 | 0 | 0 |
| 神经系统疾病 | ||||||||
| 头痛 | 43 | 3 | 29 | 0 | 31 | 3 | 25 | 0 |
| 周围神经病变Þ | 24 | 3 | 14 | 1个 | 11 | 0 | 16 | 0 |
| 头晕 | 16 | 0 | 9 | 0 | 5 | 0 | 3 | 0 |
| 呼吸系统，胸部和纵隔疾病 | ||||||||
| 胸腔积液 | 5 | 2 | 12 | 2 | 13 | 0 | 19 | 3 |
| 咳嗽 | 16 | 0 | 22 | 0 | 19 | 0 | 6 | 0 |
| 呼吸困难 | 17 | 3 | 20 | 4 | 19 | 5 | 6 | 0 |
| 皮肤和皮下组织疾病 | ||||||||
| 皮疹及相关情况 | 63 | 4 | 59 | 7 | 39 | 5 | 28 | 3 |
| 皮肤干燥 | 42 | 3 | 32 | 1个 | 26 | 2 | 25 | 0 |
| 瘙痒 | 13 | <1 | 8 | 0 | 5 | 2 | 0 | 0 |
| 红斑 | 10 | 1个 | 8 | 0 | 8 | 0 | 6 | 0 |
| 脱发症 | 7 | 0 | 11 | 0 | 8 | 0 | 6 | 0 |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | ||||||||
| 关节痛 | 32 | 3 | 33 | 2 | 19 | 0 | 13 | 0 |
| 肌痛 | 24 | 1个 | 20 | 0 | 18岁 | 0 | 6 | 0 |
| 四肢疼痛 | 23 | 3 | 19 | 0 | 13 | 0 | 13 | 0 |
| 背疼 | 21 | 1个 | 14 | 2 | 19 | 2 | 13 | 0 |
| 肌肉痉挛 | 14 | 0 | 6 | 0 | 5 | 0 | 13 | 0 |
| 骨痛 | 14 | <1 | 13 | 1个 | 11 | 3 | 9 | 3 |
| 肌肉骨骼疼痛 | 11 | 2 | 7 | 0 | 8 | 0 | 6 | 3 |
| 一般疾病和管理场所状况 | ||||||||
| 疲劳或虚弱 | 47 | 4 | 49 | 8 | 40 | 6 | 34 | 3 |
| 发热 | 26 | 1个 | 40 | 7 | 36 | 3 | 25 | 0 |
| 周围水肿 | 16 | <1 | 18岁 | 0 | 15 | 0 | 25 | 0 |
| 疼痛 | 10 | <1 | 13 | 0 | 16 | 3 | 6 | 0 |
| 寒意 | 8 | 0 | 11 | 0 | 13 | 2 | 9 | 0 |
| 代谢与营养失调 | ||||||||
| 食欲下降 | 13 | <1 | 14 | 1个 | 8 | 0 | 31 | 0 |
| 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 | |
| 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 | |
| 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
| 没有可用的互动信息。 |
药物状态
- 可用性 仅处方
- 怀孕和哺乳 现有风险数据
- CSA时间表* 不是管制药物
- 审批历史 FDA批准2012年
美国日本医生
Heather Benjamin MD
Heather Benjamin MD
Heather Miske DO
Heather Miske DO
Bert Hepner DO
渡邊剛
村上和成 教授
中山秀章 教授
村田朗
溝上裕士 医院教授
临床试验
- ABL001用于治疗酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者的慢性髓样白血病
- Talazoparib和Gemtuzumab Ozogamicin用于治疗CD33阳性复发或难治性急性髓样白血病
- 法替滨，venetoclax和Ponatinib用于治疗费城染色体阳性急性髓样白血病或髓样爆炸阶段或加速相慢性脊髓性白血病
- 成年人中的断点群集区域 - 阿布尔森（BCR-ABL）负面
- Gemtuzumab化学疗法MRD水平； Glasdegib移植后，成人未经治疗，从头，最爱Interm风险AML
- 血液学疾病患者的肌肉功能障碍称为干细胞移植
- 复发和/或难治性，高风险血液学恶性肿瘤患者的CD123-CD33 CCAR
- 剂量降低了达沙替尼（每天70 mg）作为新诊断的CML-CP的一线治疗
- CTA101 UCAR-T细胞注射用于治疗复发或难治性CD19+ B细胞急性淋巴细胞性白血病
- 评估在慢性慢性髓样白血病患者中降低剂量dasatinib的长期可行性