卡比托

Kalbitor的适应症和用法

Kalbitor®（ecallantide）表示用于治疗遗传性血管水肿患者12岁及以上急性发作（HAE）。

Kalbitor剂量和给药

推荐剂量

Kalbitor的推荐剂量为30 mg（3 mL），皮下注射3次，每次10 mg（1 mL）。如果发作持续，则可以在24小时内额外服用30毫克。

管理说明

Kalbitor仅应由具有适当医疗支持的医疗保健专业人员管理，以管理过敏性反应和遗传性血管性水肿。

Kalbitor应该冷藏并避光。 Kalbitor是一种澄清无色液体。给药前目视检查每个小瓶中是否有颗粒物和变色。如果有颗粒物质或变色，则不要使用小瓶。

使用无菌技术，使用大口径针头从小瓶中抽出1 mL（10 mg）的Kalbitor。将注射器上的针头换成适合皮下注射的针头。推荐的针头尺寸为27号。将Kalbitor注射到腹部，大腿或上臂的皮肤中。对包含Kalbitor剂量的3个小瓶中的每个重复此过程。每次注射的注射部位可以在相同或不同的解剖位置（腹部，大腿，上臂）。无需站点轮换。注射部位应至少间隔2英寸（5厘米），并与解剖部位分开。

相同说明适用于24小时内的其他剂量。可以使用不同的注射部位或相同的解剖位置（用于第一次给药）。

剂型和优势

Kalbitor是一种透明，无色的液体，不含防腐剂。每个小瓶的Kalbitor都含有浓度为10 mg / mL的Ecallantide。

禁忌症

请勿对已知对Kalbitor过敏的患者使用Kalbitor。 [请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

警告和注意事项

过敏反应，包括过敏反应

Kalbitor治疗的患者可能发生了严重的超敏反应，包括过敏反应。在临床研究中，有255例接受静脉或皮下Kalbitor治疗的HAE患者中有10例（4％）发生了过敏反应。对于皮下使用Kalbitor治疗的187例患者，有5例（3％）出现了过敏反应。与这些反应有关的症状包括胸部不适，潮红，咽水肿，瘙痒，鼻漏，打喷嚏，鼻充血，喉咙刺激，荨麻疹，喘息和低血压。这些反应在给药后的第一小时内发生。

指示超敏反应的其他不良反应包括：瘙痒（5％），皮疹（3％）和荨麻疹（2％）。

考虑到临床试验中出现过敏反应的开始时间，在给予Kalbitor后应观察患者的适当时间。鉴于超敏反应症状和急性HAE症状相似，一旦出现超敏反应，应密切监测患者。

不得对已知对Kalbitor过敏的任何患者使用Kalbitor [见禁忌症（4） ] 。

不良反应

Kalbitor治疗的患者发生了过敏反应，包括过敏反应[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下文所述的安全性数据反映了经静脉或皮下Kalbitor治疗的255例HAE患者暴露于Kalbitor的情况。在这255名患者中，女性占66％，白种人是86％。 Kalbitor治疗的患者年龄在10到78岁之间。

总体而言，在255例HAE患者中，最常见的不良反应是头痛（16％），恶心（13％），疲劳（12％），腹泻（11％），上呼吸道感染（8％），注射部位反应（ 7％），鼻咽炎（6％），呕吐（6％），瘙痒（5％），上腹痛（5％）和发热（5％）。

据报道有4％的HAE患者出现过敏反应。注射部位反应的特征是局部瘙痒，红斑，疼痛，刺激，荨麻疹和/或淤青。

不良反应的发生率低于在总共143名独特患者HAE基于2安慰剂对照的临床试验（EDEMA3®和EDEMA4®）。患者接受Kalbitor 30 mg皮下或安慰剂治疗。患者被允许依次参加两项安慰剂对照试验。暴露于Kalbitor期间收集的安全性数据归因于Kalbitor治疗，暴露于安慰剂期间收集的安全性数据归因于安慰剂治疗。表1显示了在30 mg皮下剂量的两项对照试验（EDEMA3和EDEMA4）中，≥3％的Kalbitor治疗患者发生的不良反应的发生率也高于安慰剂治疗患者。

EDEMA3和EDEMA4中的某些患者在初始剂量后24小时内接受了第二次开放标签的30 mg皮下注射Kalbitor剂量。这些接受额外30 mg皮下剂量Kalbitor的患者报告的不良反应与接受单剂量患者的报告一致。

免疫原性

在Kalbitor HAE程序中，患者开发了针对Kalbitor的抗体。随着时间的推移，血清转化率随着暴露于Kalbitor而增加。总体而言，有20.2％的患者血清转化为抗callantantide抗体。在体外确定了针对Ecallantide的中和抗体存在于8.8％的患者中，并且与疗效降低无关。

对于受试患者，抗e药IgE抗体的检出率为4.7％，抗巴斯德毕赤酵母IgE抗体的检出率为20.2％。血清转换的患者可能会出现过敏反应的较高风险。抗Kalbitor抗体的长期作用尚不清楚。

使用两种测定形式之一确定callcallide程序的测试结果：ELISA和桥接电化学发光（ECL）。与所有治疗性蛋白质一样，使用Kalbitor可能具有免疫原性。抗体形成的发生率高度取决于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将Kalbitor抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

如临床试验经验所述，在上市后也观察到了类似的不良反应。由于这些事件是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是可能可靠地估计频率或建立与药物暴露的因果关系。

药物相互作用

没有进行正式的药物相互作用研究。没有进行体外代谢研究。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

目前尚无足够的，可控的Kalbitor孕妇试验。已证明Kalbitor会在大鼠而非兔子中引起发育毒性。由于动物生殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用Kalbitor。

在大鼠中，静脉内Kalbitor的静脉注射剂量约为最大推荐人剂量（MRHD）的13倍（以毫克/千克为基础，母体剂量为15毫克/千克/天，在大鼠中）导致早期吸收的数量增加和在有轻度产妇毒性的情况下，每窝可吸收的概念量。在静脉注射剂量约为MRHD的8倍的大鼠中（在母体剂量为10 mg / kg /天的情况下，以mg / kg为基础），未观察到发育毒性。在接受皮下注射剂量高达MRHD约2.4倍的大鼠（以母体剂量20 mg / kg / day的AUC为基础，在大鼠中）以及在静脉注射剂量的兔子中，卡尔比托尔对胚胎胎儿发育没有不利影响最高可达MRHD的6倍（在母体剂量为5 mg / kg /天的兔子中，以AUC为基础）。

人工与分娩

没有关于Kalbitor在分娩过程中的影响的信息。

护理母亲

尚不知道callcallant是否会从人乳中排出。给哺乳期妇女服用callcallant时应谨慎。

儿科用

已经在12至17岁的患者中确定了Kalbitor的安全性和有效性。 Kalbitor在12至15岁组的疗效是根据16岁及以上患者的疗效推算得出的，并得到了群体药代动力学分析的支持，该研究显示成年人和青少年的药物暴露水平相似[参见临床药理学（12.3）和临床研究（ 14） ] 。在12-17岁的儿科患者中观察到的安全性与在整个临床试验人群中观察到的不良反应相似[见不良反应（6.1） ] 。

尚未确定Kalbitor在12岁以下患者中的安全性和有效性。

老人用

Kalbitor的临床试验并未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

尚无Kalbitor用药过量的报道。 HAE患者静脉内接受的最大剂量为90毫克，无证据显示剂量相关毒性。

Kalbitor说明

Kalbitor（ecallantide）是一种人类血浆激肽释放酶抑制剂，用于皮下注射。 Ecallantide是巴斯德毕赤酵母酵母细胞中通过重组DNA技术产生的60个氨基酸的蛋白质。

Kalbitor是一种澄清无色，无菌且无热原的溶液。每个小瓶在注射用水（USP）中均包含10 mg callantant作为活性成分，以及以下非活性成分：0.76 mg正磷酸氢二钠（二水合物），0.2 mg磷酸二氢钾，0.2 mg氯化钾和8 mg氯化钠。 Kalbitor不含防腐剂，pH值约为7.0。 30 mg剂量作为3小瓶提供，每个小瓶包含1 mL的10 mg / mL Kalbitor。小瓶仅供一次性使用。

Kalbitor-临床药理学

作用机理

遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的遗传疾病，由位于染色体11q上的C1酯酶抑制剂（C1-INH）突变引起，并作为常染色体显性遗传。 HAE的特征在于低水平的C1-INH活性和低水平的C4。 C1-INH的功能是调节补体的激活和固有凝血（接触系统途径），并且是血浆激肽释放酶的主要内源性抑制剂。激肽释放酶激肽系统是一个复杂的蛋白水解级联反应，参与了炎症和凝血途径的启动。该途径的一个关键方面是蛋白酶血浆激肽释放酶将高分子量（HMW）激肽原转化为缓激肽。在HAE中，因此不存在血浆激肽释放酶活性和经典补体级联反应的正常调节。在发作期间，血浆激肽释放酶的不受调节的活性导致过度的缓激肽生成。缓激肽是一种血管扩张剂，某些人认为其负责局部肿胀，炎症和疼痛的特征性HAE症状。

Kalbitor是有效的血浆激肽释放酶选择性抑制剂（Ki = 25 pM）。 Kalbitor与血浆激肽释放酶结合并阻断其结合位点，从而抑制HMW激肽原转化为缓激肽。通过直接抑制血浆激肽释放酶，Kalbitor可以减少HMW激肽原向缓激肽的转化，从而治疗HAE的急性发作期间的疾病症状。

药效学

尚未建立Kalbitor与补体或激肽释放酶激肽途径组分的暴露-反应关系。

测量了Kalbitor对活化的部分凝血活酶时间（aPTT）的影响，因为它可能对内在的凝血途径产生影响。在静脉内给予Kalbitor≥20 mg / m 2剂量后，观察到aPTT延长。在健康受试者中静脉注射80 mg时，aPTT值比基线值延长约两倍，并在给药后4小时恢复正常。

对于服用Kalbitor的患者，未发现明显的QT延长。在一项随机，安慰剂对照试验（EDEMA4）中，研究了30 mg皮下剂量与安慰剂的比较，在基线，给药后2小时和4小时（包括预期的C max时间）以及随访时获得了12导联的ECG。 -（第7天）。心电图评估PR间隔，QRS复杂度和QTc间隔。 Kalbitor对QTc间隔，心率或ECG的任何其他组成部分均无明显影响。

药代动力学

在向健康受试者单次皮下注射30 mg的Kalbitor后，给药后约2至3小时观察到平均最大血浆浓度为586±106 ng / mL。浓度-时间曲线下的平均面积为3017±402 ng * hr / mL。给药后，血浆浓度下降，平均消除半衰期为2.0±0.5小时。血浆清除率为153±20 mL / min，分布体积为26.4±7.8L。根据人群药代动力学分析，未发现体重，年龄和性别显着影响Kalbitor暴露。 Ecallantide是一种小蛋白质（7054 Da），已证明治疗对象的尿液中可以消除肾脏。

没有肝或肾功能不全患者或受试者的药代动力学数据。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在大鼠中进行了为期两年的研究，以评估Kalbitor的致癌潜力。在每三天皮下注射ecallantide剂量不超过10 mg / kg的大鼠中，未观察到致癌性的证据（在AUC基础上，MRHD约为MRHD的2倍）。

皮下剂量最高25 mg / kg /天（在mg / kg的基础上约为MRHD的21倍）时，Kalbitor对大鼠的生育力和生殖性能没有影响。

临床研究

在168例HAE患者的2项随机，双盲，安慰剂对照试验（EDEMA4和EDEMA3）中，评估了Kalbitor治疗青少年和成人急性发作性遗传性血管水肿的安全性和有效性。在任何解剖位置发作至少1种中度或重度症状的遗传性血管性水肿发作的患者，均需接受30 mg皮下Kalbitor或安慰剂治疗。因为患者可以参加这两项试验，所以总共有143名独特患者参加了试验。在这143例患者中，女性94例，白种人123例，平均年龄为36岁（范围11-77）。腹部发作64例，周围发作55例，喉部发作24例。

在这两项试验中，均均值症状复杂程度（MSCS）评分和治疗结果评分（TOS）评估了Kalbitor的疗效。这些终点评估了急性HAE发作的发作严重度（MSCS）和患者对治疗的反应（TOS）。

MSCS得分是症状严重程度的时间点度量。在基线以及给药后4小时和24小时，患者以分类量表评估每种受影响症状的严重程度（0 =正常，1 =轻度，2 =中度，3 =严重）。患者报告的严重性是根据每个患者对症状对其进行常规活动的影响的评估得出的。平均评分以获得MSCS评分。终点报告为MSCS得分相对于基线的变化。 MSCS评分的降低反映出症状严重程度的改善；可能最大的改善是-3。

TOS是对治疗症状反应的量度。给药后4小时和24小时，以分类量表记录了患者对每个发作部位的反应评估（显着改善[100]，改善[50]，相同[0]，恶化[-50]，显着恶化[-100]）。通过基线严重程度对每个解剖部位的反应进行加权，然后将所有涉及部位的加权得分取平均值，以计算TOS。 TOS值> 0反映出症状较基线有所改善。最高可能得分为+100。

EDEMA4

EDEMA4是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，其中96例患者按1：1比例随机接受Kalbitor 30 mg皮下注射或安慰剂治疗HAE的急性发作。主要终点是4小时时MSCS评分偏离基线的变化，而4小时TOS是主要的次要终点。与安慰剂组相比，接受Kalbitor治疗的患者与安慰剂组相比，其MSCS基线下降幅度更大，TOS更大，其结果具有统计学意义（表2）。在24小时时，用Kalbitor治疗的患者与安慰剂相比，其MSCS基线下降也更大（-1.5对-1.1； p = 0.04）和TOS更大（89对55，p = 0.03）。

相比于Kalbitor治疗组（16 / 48，33％），安慰剂组中有更多患者（24 / 48，50％）需要医疗干预以在24小时内治疗未解决的症状。

一些患者报告在第二次30 mg皮下注射Kalbitor后出现了改善，在症状持续或复发的初始剂量后24小时内服用，但尚未系统评估第二剂量的疗效。

EDEMA3

EDEMA3是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，其中72例患者按1：1比例随机接受Kalbitor或安慰剂治疗HAE急性发作。 EDEMA3在设计上与EDEMA4类似，不同之处在于预先指定的功效终点。在EDEMA3中，主要终点是4小时的TOS，关键的次要功效终点是4小时时MSCS的基线变化。与EDEMA4中一样，用Kalbitor治疗的患者与安慰剂相比，在MSCS中的基线下降幅度更大，而在TOS方面则比用安慰剂治疗的患者幅度更大，结果具有统计学意义（表2）。

此外，与Kalbitor治疗组（5/36，14％）相比，安慰剂组中有更多患者（13/36，36％）需要药物干预以在24小时内治疗未解决的症状。

供应/存储和处理方式

Kalbitor（伊卡兰肽）以三个10 mg / mL一次性瓶装的形式包装在纸箱中。每个小瓶包含10毫克的callcallant。每个小瓶中都有少量的过量填充物。

• NDC（47783-101-01）：1箱3个一次性小瓶

Kalbitor应保持冷藏（2°C至8°C / 36°F至46°F）。从冷藏中取出的小瓶应在86°F / 30°C以下的温度下存放，并在14天之内使用，或放回冷藏直至使用。

使用前请保护小瓶避光。

请勿在到期日期之后使用。

病人咨询信息

请参阅FDA批准的患者标签（用药指南）

• 告知患者Kalbitor可能引起过敏反应和其他超敏反应。告知患者Kalbitor应由医疗专业人员进行适当的医疗支持，以管理过敏性反应和遗传性血管性水肿。指示已对Kalbitor产生临床超敏反应的患者不要接受其他剂量的Kalbitor。 [请参阅带框警告，禁忌（4）和警告与注意事项（5.1） ]
• 建议患者参考《用药指南》以获取有关过敏反应和其他超敏反应风险的更多信息。

用药指南

Kalbitor®（KAL-BI-TOR）
（马来酸酐）

在开始接受Kalbitor之前和每次治疗之前，请阅读本《用药指南》。可能有新的信息。本用药指南不能代替您的医生谈论您的健康状况或治疗方法。

关于Kalbitor，我应该了解的最重要的信息是什么？

接受Kalbitor的某些人可能会发生严重的过敏反应。这些过敏反应可能会危及生命，通常会在接受Kalbitor后1小时内发生。

• 在可以治疗严重过敏反应和遗传性血管性水肿（HAE）的医疗机构中，应由医生或护士给您Kalbitor。
• 对Kalbitor的严重过敏反应的症状可能类似于您正在接受治疗的HAE的症状。在使用Kalbitor治疗后，您的医生或护士应注意是否有严重过敏反应的迹象。
• 在使用Kalbitor治疗期间或之后，如果您有以下任何严重过敏反应的症状，请立即告诉您的医生或护士：
  • 喘息，气短，咳嗽，胸闷或呼吸困难
  • 头晕，晕厥，心跳加快或减弱或感到紧张
  • 脸部发红，发痒，荨麻疹或感觉温暖
  • 喉咙或舌头肿胀，喉咙紧绷，声音嘶哑或吞咽困难
  • 流鼻涕，鼻塞或打喷嚏

什么是Kalbitor？

Kalbitor是一种处方药，用于治疗12岁以上的人的遗传性血管性水肿（HAE）的突然发作。

Kalbitor不能治愈HAE。

目前尚不清楚Kalbitor在12岁以下的儿童中是否安全有效。

谁不应该接收Kalbitor？

如果您对Kalbitor过敏，请不要接受Kalbitor。

接收Kalbitor之前我应该​​告诉我的医生什么？

在接受Kalbitor之前，请告诉医生您是否：

• 曾经对Kalbitor过敏。请参阅“谁不应该接收Kalbitor？ ”
• 正在怀孕或打算怀孕。目前尚不清楚Kalbitor是否会伤害未出生的婴儿。
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。不知道Kalbitor是否会进入母乳。

告诉医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。

知道你吃的药。保留一份清单，以便在您购买新药时向您的医生和药剂师显示。

我将如何接收Kalbitor？

对于每次剂量，您将在腹部，大腿或上臂的皮肤下方进行3次注射（皮下或SC注射）。

有哪些可能的副作用？

Kalbitor可能引起严重的过敏反应。请参阅“有关Kalbitor的最重要信息是什么？ ”

Kalbitor的常见副作用包括：

• 头痛
• 恶心
• 腹泻
• 发热
• 注射部位反应，例如发红，皮疹，肿胀，发痒或瘀伤
• 鼻塞

致电您的医生以获取有关副作用的建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

有关Kalbitor的一般信息

除《药物指南》中列出的药物外，有时还会开出其他药物。本药物指南为您提供有关Kalbitor的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的药剂师或医生索取为卫生专业人员撰写的有关Kalbitor的信息。

Kalbitor的成分是什么？

有效成分：马卡地尼

非活性成分：注射用水中的正磷酸氢二钠（二水合物），磷酸二氢钾，氯化钾，氯化钠。

本药物指南已获得美国食品和药物管理局的批准。

制造用于：
Dyax Corp.（Shire plc的全资间接子公司）
300郡路
列克星敦，MA 02421

美国许可证号1789

©2018 Dyax Corp.

Kalbitor®是一个商标或Dyax公司公司，郡plc的全资间接附属公司的注册商标。 SHIRE和Shire徽标是Shire Pharmaceutical Holdings Ireland Limited或其附属公司的商标或注册商标。

修订日期：06/2018

主要显示板-10 mg / mL瓶装纸箱

注意：分配附件
每个患者的用药指南。
NDC＃47783-101-01

Kalbitor®

依卡兰肽

10毫克/毫升
注射
仅用于皮下使用
一次性使用；丢弃未使用的部分
净含量：3瓶

仅接收