Kaletra口服液的适应症和用法

KALETRA被指定与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗成人和儿童患者（14天及以上）的HIV-1感染。

开始使用KALETRA进行治疗时应考虑以下几点：

• 将其他活性剂与KALETRA配合使用可能会产生更大的治疗反应[参见微生物学（12.4）和临床研究（14）] 。
• 基因型或表型测试和/或治疗史应指导KALETRA的使用[见微生物学（12.4）] 。基线洛匹那韦耐药性相关取代的数目影响对KALETRA的病毒学应答[见微生物学（12.4）] 。

Kaletra口服溶液剂量和给药

一般行政建议

KALETRA片剂可以带或不带食物一起服用。片剂应完全吞服，不得咀嚼，破碎或压碎。 Kaletra口服溶液必须与食物一起服用。

成人剂量建议

确定每日一次KALETRA与两次每日剂量方案的注意事项：

• 对于少于三个洛匹那韦耐药相关替代药物的患者，可以每日一次或每天两次给药方案给予KALETRA。
• 对于具有三个或更多耐药相关替代的患者，必须以每日两次给药方案给予KALETRA。
• 表1包括推荐的每日一次给药方案，表2和3包括推荐的每日两次给药方案。

不建议在以下情况下使用KALETRA每日一次给药方案：

• 成年患者具有以下三种与洛匹那韦耐药相关的替代：L10F / I / R / V，K20M / N / R，L24I，L33F，M36I，I47V，G48V，I54L / T / V，V82A / C / F / S / T和I84V [请参见微生物学（12.4）] 。
• 与卡马西平，苯巴比妥或苯妥英合用[见药物相互作用（7.3）] 。
• 与依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦合用[请参阅药物相互作用（7.3）和临床药理学（12.3）] 。
• 在孕妇中[参见剂量和用法（2.4），在特定人群中使用（8.1）和临床药理学（12.3）] 。

与依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦合用时，必须增加KALETRA的剂量。

表3概述了将KALETRA与依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦合用时，每日两次剂量的建议剂量。

小儿患者的剂量建议

小于18岁的小儿患者不应每天服用KALETRA片剂和口服溶液一次。口服溶液的剂量应使用经过校准的剂量注射器进行。

在开处方KALETRA 100/25 mg片剂之前，应评估儿童吞咽完整片剂的能力。如果儿童无法可靠地吞服KALETRA片剂，则应开具Kaletra口服液配方。

Kaletra的口服液应该不是胎龄之前给予新生儿（母亲的最后一次月经的第一天出生加上出生后的时间）42周和至少14天的产后年龄已经达到[见警告和注意事项（5.2）] 。

Kaletra口服溶液包含42.4％（v / v）的酒精和15.3％（w / v）的丙二醇。应特别注意准确计算KALETRA的剂量，抄写用药顺序，分配信息和剂量说明，以最大程度地减少用药错误和用药过量的风险。这对于婴幼儿尤其重要。应考虑所有年龄在14天至6个月大的儿科病人应服用的所有药物中的酒精和丙二醇的总量，以避免这些赋形剂产生毒性[见警告和注意事项（5.2）和过量（10 ）]。

小儿剂量计算

根据体重（kg）或体表面积（BSA）为每位小儿患者计算适当的KALETRA剂量，以避免剂量不足或超过建议的成人剂量。

身体表面积（BSA）可以计算如下：

可根据体重或BSA计算出KALETRA剂量：

基于重量：

患者体重（kg）×洛匹那韦处方剂量（mg / kg）=洛匹那韦给药剂量（mg）

基于BSA：

BSA患者（m 2 ）×洛匹那韦处方剂量（mg / m 2 ）=洛匹那韦给药剂量（mg）

如果使用Kaletra口服溶液，则可以如下确定KALETRA溶液的体积（mL）：

KALETRA溶液的体积（mL）=洛匹那韦的给药剂量（mg）÷80（mg / mL）

小儿患者14天至6个月的剂量推荐：

在14天至6个月大的小儿患者中，使用Kaletra口服溶液的lopinavir / ritonavir的推荐剂量为每日两次两次，每次剂量为16/4 mg / kg或300/75 mg / m 2 。处方者应根据体重或体表面积计算适当的剂量。表4总结了14天至6个月的儿科患者推荐的每日给药方案。

对于小于6个月的患者，建议不要将KALETRA与依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦联合使用。

小儿患者6个月至18岁的剂量推荐：

没有伴随的依法韦仑，奈韦拉平或奈非那韦

使用口服溶液的剂量建议

对于6个月至18岁的儿童，使用不伴有依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦的Kaletra口服溶液使用lopinavir / ritonavir的推荐剂量为每天两次，每次230 / 57.5 mg / m 2 ，但不超过成人的推荐剂量（400每天两次/ 100 mg [5 mL]。如果首选基于体重的剂量，对于<15 kg的患者，洛匹那韦/利托那韦的推荐剂量为每天两次，每次12/3 mg / kg，对于≥15 kg至40 kg的患者，剂量为两次10 / 2.5 mg / kg。日常。表5总结了6个月至18岁小儿患者的建议每日给药方案。

使用平板电脑的剂量建议

表6根据KALETRA片剂的体重或体表面积为6个月至18岁的小儿患者提供了剂量建议。

伴随疗法：依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦

使用口服溶液的剂量建议

当与依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦联合用于儿童（初治和有经验）6个月至18岁的儿童时，需要使用Kaletra口服溶液将KALETRA的剂量增加至300/75 mg / m 2 ，不超过建议的成人剂量（每天两次533/133 mg [6.5 mL]）。如果首选基于体重的剂量，则<15 kg的患者的推荐剂量为每天两次，每次剂量为13 / 3.25 mg / kg，> 15 kg至45 kg的患者的剂量为每天两次，每次剂量为11 / 2.75 mg / kg。

使用平板电脑的剂量建议

表7根据与依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦联合使用的KALETRA片剂的体重或体表面积，为6个月至18岁的小儿患者提供了剂量建议。

怀孕剂量建议

没有洛匹那韦相关耐药替代的孕妇，每天两次给予400/100 mg KALETRA。不建议孕妇每天服用一次KALETRA剂量[请参阅在特定人群中使用（8.1）和临床药理学（12.3）] 。

• 没有足够的数据推荐使用任何已证明的洛匹那韦相关耐药替代的孕妇服用。
• 产后患者无需调整KALETRA剂量。
• 避免在孕妇中使用Kaletra口服溶液[请参阅在特定人群中使用（8.1）] 。

剂型和优势

• 片剂，200 mg洛匹那韦，50 mg利托那韦：黄色，薄膜包衣，卵形，凹陷有“ a”徽标和KA编码，提供200 mg洛匹那韦和50 mg利托那韦。
  
• 片剂，100 mg洛匹那韦，25 mg利托那韦：浅黄色，薄膜包衣，椭圆形，凹陷有“ a”徽标和代码KC，提供100 mg洛匹那韦和25 mg利托那韦。
  
• 口服溶液：浅黄色至橙色液体，每5 mL含有400 mg洛匹那韦和100 mg利托那韦（每mL 80 mg洛匹那韦和20 mg利托那韦）。
  

禁忌症

• KALETRA禁止用于先前已证明对任何成分（包括利托那韦）具有临床上显着的超敏反应（例如，毒性表皮坏死溶解，史蒂文斯-约翰逊综合征，多形红斑，荨麻疹，血管性水肿）的患者。

• KALETRA的共同给药禁忌与高度依赖CYP3A清除的药物，并且血浆浓度升高与严重和/或威胁生命的反应相关。
• KALETRA与强效CYP3A诱导剂并用是禁忌的，其中洛匹那韦血浆浓度的显着降低可能与病毒学应答丧失以及可能的耐药性和交叉耐药性相关。这些药物列于表8。

警告和注意事项

药物相互作用导致严重不良反应的风险

在接受由CYP3A代谢的药物的患者中起始CYP3A抑制剂或在已接受KALETRA的患者中起始由CYP3A代谢的药物时，可能会增加由CYP3A代谢的药物的血浆浓度。抑制或诱导CYP3A药物的开始可能分别增加或减少KALETRA的浓度。这些相互作用可能导致：

• 临床上重大的不良反应，可能因大量同时服用药物而导致严重，威胁生命或致命的事件。
• KALETRA的更多暴露具有临床意义的不良反应。
• KALETRA的治疗作用丧失和可能产生耐药性。

参见表13以了解预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤，包括给药建议[请参阅药物相互作用（7）] 。考虑在KALETRA治疗之前和期间可能发生药物相互作用的可能性；在KALETRA治疗期间检查并用药物，并监测与并用药物相关的不良反应[请参阅禁忌症（4）和药物相互作用（7）] 。

早产儿的毒性

Kaletra口服溶液包含赋形剂酒精（42.4％v / v）和丙二醇（15.3％w / v）。当与丙二醇同时给药时，乙醇竞争性地抑制丙二醇的代谢，这可能导致浓度升高。由于代谢丙二醇的能力降低，早产儿可能会增加与丙二醇相关的不良事件的风险，从而导致积累和潜在的不良事件。据报道有上市后危及生命的心脏毒性（包括完全性房室传导阻滞，心动过缓和心肌病），乳酸性酸中毒，急性肾功能衰竭，中枢神经系统抑制和导致死亡的呼吸系统并发症，主要是接受Kaletra口服液的早产儿。

由于可能的毒性，Kaletra口服液不应在出生后立即用于早产儿。尚未确定该患者人群中安全有效剂量的Kaletra口服液。但是，如果在出生后立即使用Kaletra口服液治疗婴儿HIV的益处大于潜在风险，则应密切监测婴儿的血清渗透压和血清肌酐水平，以及与Kaletra口服液相关的毒性，包括：高渗透压，伴或不伴乳酸酸中毒，肾毒性，中枢神经系统抑制（包括木僵，昏迷和呼吸暂停），癫痫发作，肌张力低下，心律不齐和心电图改变以及溶血。为了避免这些赋形剂产生毒性，应考虑将要用于婴儿的所有药物中的酒精和丙二醇的总量[见剂量和用法（2.3）和过量（10）] 。

胰腺炎

在接受KALETRA治疗的患者中已观察到胰腺炎，包括那些甘油三酯明显升高的患者。在某些情况下，已经观察到死亡。尽管尚未确定与KALETRA的因果关系，但明显的甘油三酸酯升高是发展为胰腺炎的危险因素[请参阅警告和注意事项（5.9）] 。患有晚期HIV-1疾病的患者发生甘油三酸酯和胰腺炎的风险可能会增加，并且具有胰腺炎病史的患者在KALETRA治疗期间可能会出现复发的风险增加。

如果发生临床症状（恶心，呕吐，腹痛）或实验室值异常（例如血清脂肪酶或淀粉酶值升高）提示胰腺炎，应考虑胰腺炎。表现出这些症状或体征的患者应接受评估，并应根据临床情况暂停使用KALETRA和/或其他抗逆转录病毒疗法。

肝毒性

治疗前患有潜在乙型或丙型肝炎或转氨酶明显升高的患者，使用KALETRA可能导致转氨酶升高或肝失代偿的风险增加。

上市后有肝功能不全的报道，包括一些死亡事故。这些通常发生在患有晚期HIV-1疾病的患者中，在潜在的慢性肝炎或肝硬化的情况下服用多种同时用药。与KALETRA治疗之间没有因果关系。

据报道，最早在KALETRA与其他抗逆转录病毒药物联用后7天，HIV-1单感染和未感染患者的转氨酶水平升高或升高，或未升高胆红素水平。在某些情况下，肝功能障碍很严重。但是，尚未确定与KALETRA治疗之间的确切因果关系。

在开始使用KALETRA的治疗之前，应进行适当的实验室测试，并应在治疗过程中严密监视患者。对于潜在的慢性肝炎或肝硬化患者，应考虑增加AST / ALT监测，尤其是在KALETRA治疗的最初几个月中[请参见在特定人群中使用（8.6）]。

QT间隔延长

尽管无法确定KALETRA的因果关系，但已经报道了上市后QT间隔延长和尖端扭转型室速的案例。避免在先天性长QT综合征，低血钾症患者和其他延长QT间隔的药物中使用[见临床药理学（12.3）] 。

PR间隔延长

洛匹那韦/利托那韦可延长部分患者的PR间隔。已经报道了二度或三度房室传导阻滞的病例。对于有潜在结构性心脏病，既往传导系统异常，缺血性心脏病或心肌病的患者，应谨慎使用KALETRA，因为这些患者发生心脏传导异常的风险可能会增加。

尚未评估KALETRA与其他延长PR间隔的药物（包括钙通道阻滞剂，β-肾上腺素能阻滞剂，地高辛和阿扎那韦）共同给药对PR间隔的影响。因此，应谨慎使用KALETRA与这些药物共同给药，尤其是与被CYP3A代谢的药物合用。建议进行临床监测[参见临床药理学（12.3）] 。

糖尿病/高血糖

据报道，在接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV-1感染患者的上市后监测期间，新发糖尿病，先前存在的糖尿病加剧和高血糖症已有报道。一些患者需要胰岛素或口服降糖药的开始或剂量调整来治疗这些事件。在某些情况下，发生了糖尿病酮症酸中毒。在那些停止蛋白酶抑制剂治疗的患者中，高血糖症在某些情况下持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估算频率，并且蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未建立。

免疫重建综合症

据报道，包括KALETRA在内的联合抗逆转录病毒疗法治疗的患者存在免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性的或残余的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢菌肺炎[PCP]或肺结核）产生炎症反应，可能需要进一步评估和治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和格林-巴利综合症）在免疫重建过程中也会发生，但是起效时间变化更大，并且可能在治疗开始后数月发生。

脂质升高

用KALETRA治疗已经导致总胆固醇和甘油三酸酯的浓度大大增加[参见不良反应（6.1）] 。甘油三酸酯和胆固醇测试应在开始KALETRA治疗之前进行，并且在治疗期间应定期进行。应考虑到与KALETRA和HMG-CoA还原酶抑制剂的任何潜在药物-药物相互作用[见禁忌症（4）和药物相互作用（7.3）] ，在临床上适当管理血脂异常。

脂肪再分配

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中，观察到体内脂肪的重新分布/累积，包括中枢型肥胖，子宫颈脂肪增大（水牛驼峰），周边消瘦，面部消瘦，乳房增大和“类盘状外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。尚未建立因果关系。

血友病患者

据报道，用蛋白酶抑制剂治疗的A型和B型血友病患者出血增加，包括自发性皮肤血肿和血栓形成。在某些患者中，给予了额外的VIII因子。在超过一半的报告病例中，继续或重新引入了蛋白酶抑制剂治疗。蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未建立。

电阻/交叉电阻

由于尚未在KALETRA治疗的患者中充分探索蛋白酶抑制剂之间HIV交叉耐药的潜力，因此未知用KALETRA疗法对随后施用的蛋白酶抑制剂的活性会有什么影响[参见微生物学（12.4）]。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。

• QT间隔延长，PR间隔延长[请参阅警告和注意事项（5.5，5.6）]
• 药物相互作用[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.4）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

成人不良反应

在II-IV期临床试验中，已经对约2,600名患者进行了KALETRA的安全性研究，其中约700名患者每天一次接受800/200 mg（6胶囊或4片）的剂量。在某些研究中，将KALETRA与核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）联合使用依非韦伦或奈韦拉平。

在临床研究中，用KALETRA胶囊或片剂治疗的患者腹泻的发生率比每天治疗两次的患者要高。至少一半的患者每天服用一次Kaletra胶囊或片剂报告了任何程度的腹泻。在停药时，每天服用一次Kaletra的患者中有4.2-6.3％的患者和每天服用两次Kaletra的患者中有1.8-3.7％的患者出现腹泻。

常见的对KALETRA的不良反应包括腹泻，恶心，呕吐，高甘油三酯血症和高胆固醇血症。腹泻，恶心和呕吐可能在治疗开始时发生，而高甘油三酯血症和高胆固醇血症则可能在以后发生。已确定以下为中等强度或严重强度的不良反应（表9）：

成人实验室异常

表10（无治疗的患者）和表11（有治疗经验的患者）显示了接受3-4级实验室异常联合治疗的成年患者的百分比。

小儿患者的剂量建议

不建议在18岁以下的小儿患者中每日服用一次KALETRA片剂和口服溶液。口服溶液的剂量应使用校准杯（随附）或口服剂量注射器进行给药。仅在可靠地证明可以吞咽完整片剂的儿童中才应考虑使用KALETRA 100/25 mg片剂。

不建议在新生儿一胎龄之前KALETRA口服液（母亲的最后一次月经的第一天出生加上出生后的时间）42周和至少14天的产后年龄已经达到[见警告和注意事项（5.2）] 。

KALETRA口服溶液包含约42％（v / v）的乙醇和约15％（w / v）的丙二醇。为了避免这些赋形剂产生毒性，应考虑所有年龄在14天至6个月大的儿科患者应使用的所有药物中乙醇和丙二醇的总量[请参阅警告和注意事项（5.2）和过量（10 ）]。

小儿剂量计算

根据体重（kg）或体表面积（BSA）为每位小儿患者计算适当的KALETRA剂量，以避免剂量不足或超过建议的成人剂量。

身体表面积（BSA）可以计算如下：

可根据体重或BSA计算出KALETRA剂量：

基于重量：

患者体重（kg）×洛匹那韦处方剂量（mg / kg）=洛匹那韦给药剂量（mg）

基于BSA：

BSA患者（m 2 ）×洛匹那韦处方剂量（mg / m 2 ）=洛匹那韦给药剂量（mg）

如果使用KALETRA口服溶液，则可以如下确定KALETRA溶液的体积（mL）：

KALETRA溶液的体积（mL）=洛匹那韦的给药剂量（mg）÷80（mg / mL）

14天至少于18年的小儿患者的口服溶液剂量建议：

表4总结了使用口服液的14天至18岁以下小儿患者的推荐每日给药方案。

不建议将KALETRA与依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦联合使用于6个月以下的患者。小儿患者中KALETRA口服溶液的总剂量不应超过成人两次的每日推荐成人剂量400/100 mg（5mL）。

表4.没有伴用依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦的14天至少于18年的小儿患者的KALETRA口服溶液每日剂量建议

患者年龄	根据重量 （毫克/千克）		基于BSA （毫克/米2 ）	频率
14天至6个月	16/4		300/75	给两次 日常
年龄大于6个月至小于18岁	小于15公斤	12/3	230 / 57.5	给两次 日常
	15公斤至40公斤	10 / 2.5

大于6个月至18岁以下的小儿患者的片剂剂量推荐：

表5根据KALETRA片剂的体重或体表面积为6个月以上至18岁以下的小儿患者提供了剂量建议。

表5.在未伴有依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦的6个月至<18岁儿童患者中的KALETRA片剂每日剂量建议

体重（公斤）	体表面积（m 2 ） *	推荐人数 100/25毫克片剂 每天两次
≥15至25	≥0.6至<0.9	2
> 25至35	≥0.9至<1.4	3
> 35	≥1.4	4
* KALETRA口服液适用于BSA小于0.6 m 2的儿童或无法可靠吞咽片剂的儿童。

伴随疗法：依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦

使用口服溶液的剂量建议

表6根据与依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦联合使用的KALETRA口服溶液的体重或体表面积，为6个月以上至18岁以下的小儿患者提供了剂量建议：

表6.对于大于6个月至<18岁的小儿并发依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦的KALETRA口服溶液每日剂量建议

患者年龄	根据重量 （毫克/千克）		基于BSA （毫克/米2 ）	频率
> 6个月 <18年	<15公斤	13 / 3.25	300/75	给两次 日常
	≥15kg至45 kg	11 / 2.75

使用平板电脑的剂量建议

表7根据与依非韦伦，奈韦拉平或奈非那韦联合使用的KALETRA片剂的体重或体表面积，为6个月以上至18岁以下的小儿患者提供了剂量建议。

表7. KALETRA平板每日剂量为推荐儿童患者> 6个月至<18岁伴随依法韦仑†，奈韦拉平，奈非那韦或†

体重（公斤）	体表面积（m 2 ） *	推荐数量 每日两次两次100/25毫克片剂
≥15至20	≥0.6至<0.8	2
> 20至30	≥0.8至<1.2	3
> 30至45	≥1.2至<1.7	4
> 45	≥1.7	5 [请参阅剂量和用法（2.4）]
* KALETRA口服液适用于BSA小于0.6 m 2的儿童或无法可靠吞咽片剂的儿童。 †有关儿童的适当剂量，请参阅各个产品的标签。