Lenvima（18毫克每日剂量）

1适应症和用途

1.1分化型甲状腺癌

Lenvima适用于治疗局部复发或转移性，进行性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC）的患者。

1.2肾细胞癌

Lenvima被指定与依维莫司合用，用于治疗一种先前的抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌（RCC）患者。

1.3肝细胞癌

Lenvima适用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。

1.4子宫内膜癌

Lenvima与pembrolizumab联用，可用于治疗非微卫星不稳定性高（MSI-H）或失配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在先前的全身性治疗后疾病进展且不适合使用用于治疗性手术或放射线。

根据肿瘤反应率和反应持续时间，该适应症得到加速批准[见临床研究（ 14.4 ）]。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

2剂量和给药

2.1重要剂量信息

• 减少对某些患者的肾或肝损害的剂量[见剂量和给药（ 2.7 ， 2.8 ）]。
  
• 每天一次，每天一次，有或没有食物，服用Lenvima [请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。如果错过了一个剂量并且不能在12小时内服用，请跳过该剂量，并在通常的给药时间服用下一个剂量。

2.2分化型甲状腺癌（DTC）的推荐剂量

Lenvima的推荐剂量为每天一次口服24 mg，直至疾病进展或直至无法接受的毒性。

2.3肾细胞癌（RCC）的推荐剂量

Lenvima的推荐剂量是每天一次口服18 mg与5 mg依维莫司合用，直至疾病进展或直至不可接受的毒性。

有关推荐的依维莫司剂量信息，请参阅依维莫司处方信息。

2.4肝细胞癌（HCC）推荐剂量

Lenvima的推荐剂量基于实际体重：

•对于大于或等于60千克的患者为12毫克，或

•60公斤以下的患者为8毫克。

每天口服一次Lenvima，直至疾病进展或出现无法接受的毒性。

2.5子宫内膜癌的推荐剂量

Lenvima的推荐剂量为每天一次口服20 mg，与派姆单抗200 mg结合，每3周30分钟静脉输注，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。

请参阅pembrolizumab处方信息以获取推荐的pembrolizumab剂量信息。

2.6不良反应的剂量调整

表1列出了Lenvima剂量减少，不良反应的终止和终止的建议。表2列出了Lenvima减少不良反应的推荐剂量。

当将Lenvima与依维莫司联用用于治疗肾细胞癌时，应先降低Lenvima剂量，然后再降低依维莫司的剂量以应对Lenvima和依维莫司的不良反应。有关其他剂量修改信息，请参阅依维莫司处方信息。

当将Lenvima与pembrolizumab联合治疗子宫内膜癌时，中断一种或两种药物或酌情减少Lenvima的剂量。 pembrolizumab不建议减少剂量。按照pembrolizumab处方信息中的说明扣留或终止pembrolizumab。

2.7严重肾功能不全的剂量调整

对于患有DTC，RCC或子宫内膜癌和严重肾功能不全（通过Cockcroft-Gault方程使用实际体重计算得出的肌酐清除率低于30 mL / min）的患者，Lenvima的推荐剂量为[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ），使用在特定人群中（ 8.6 ）]：

•分化型甲状腺癌：每天一次口服14 mg

•肾细胞癌：每天口服10 mg

•子宫内膜癌：每天口服10 mg

2.8严重肝功能不全的剂量调整

对于患有DTC，RCC或子宫内膜癌和严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，Lenvima的推荐剂量为[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ），在特定人群中使用（ 8.7 ）]：

•分化型甲状腺癌：每天一次口服14 mg

•肾细胞癌：每天口服10 mg

•子宫内膜癌：每天口服10 mg

2.9准备和管理

Lenvima胶囊可以全部吞服，也可以溶于一小杯液体中。要溶解在液体中，请将胶囊放入1汤匙的水或苹果汁中，不要破坏或压碎胶囊。将胶囊放在水或苹果汁中至少10分钟。搅拌至少3分钟。喝完混合物后，向玻璃杯中加入1汤匙水或苹果汁，将内容物打几圈并吞下水或苹果汁。

3剂型和强度

胶囊：

• 4毫克：黄红色的身体和黄红色的帽子，用黑色墨水标记，帽子上带有“Є”，身体上带有“ LENV 4 mg”。
  
• 10毫克：黄色的身体和黄红色的瓶盖，用黑色墨水标记，瓶盖上带有“Є”，身体上带有“ LENV 10 mg”。

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

5.1高血压

SELECT（DTC）每天口服一次Lenvima 24 mg的患者中有73％发生高血压，每天一次口服Lenvima 8 mg或12 mg的REFLECT（HCC）患者中的45％发生了高血压。在SELECT中，新发或恶化的高血压发作的中位时间为16天，在REFLECT中为26天。 SELECT患者中44％的患者发生3级高血压，而REFLECT中24％的患者发生。 SELECT中4级高血压的发生率＜1％，而REFLECT中未报告4级高血压。

在研究205（RCC）中，每天一次接受依维莫司口服18毫克Lenvima的患者，据报道有42％的患者患有高血压，新发或恶化的高血压的中位时间为35天。 13％的患者发生3级高血压。收缩压≥160mmHg发生在29％的患者中，舒张压≥100mmHg发生在21％的患者中[见不良反应（ 6.1 ）]。

据报道，高血压控制不严的严重并发症。

启动Lenvima之前控制血压。 1周后监测血压，然后在头2个月每2周监测一次，然后在治疗期间至少每月监测一次。当高血压得到控制或根据严重程度永久停用Lenvima时，以减少的剂量戒断并恢复[见剂量和用法（ 2.6 ）]。

5.2心功能不全

Lenvima可导致严重和致命的心脏功能障碍。在799例DTC，RCC或HCC，3级或更高级别的心功能不全（包括心肌病，左或右心功能不全，充血性心力衰竭，心力衰竭，心室运动功能减退或左或右心室射血分数降低的患者）的临床试验中在接受Lenvima治疗的患者中，有3％发生了超过基线的20％）

监视患者的临床症状或心脏功能障碍的迹象。恢复时以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久停用Lenvima [请参阅剂量和用法（ 2.6 ） ] 。

5.3动脉血栓栓塞事件

在接受Lenvima或Lenvima合并依维莫司的患者中，研究205（RCC）的患者中有2％发生了任何严重程度的动脉血栓栓塞事件，反射（HCC）的患者中有2％发生了上述情况，SELECT（DTC）的患者中发生了5％。在所有临床试验中，3至5级动脉血栓栓塞事件的发生范围为2％至3％ [请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。

动脉血栓形成事件后永久终止Lenvima [请参阅剂量和给药方法（ 2.6 ） ] 。尚未确定在动脉血栓栓塞事件后恢复Lenvima的安全性，并且尚未对在过去6个月内发生过动脉血栓栓塞事件的患者进行Lenvima的研究。

5.4肝毒性

整个临床研究招募了1327例接受Lenvima治疗的非HCC恶性肿瘤患者，其中1.4％的患者发生了严重的肝不良反应。 0.5％的患者发生致命事件，包括肝衰竭，急性肝炎和肝肾综合征。

在REFLECT（HCC）中，8％的Lenvima治疗患者和3％的sorafenib治疗患者发生了肝性脑病（包括肝性脑病，脑病，代谢性脑病和肝昏迷）。接受Lenvima治疗的患者中有5％至3级发生肝性脑病，而接受索拉非尼治疗的患者中则有2％。 3％的Lenvima治疗患者和3％的索拉非尼治疗患者发生3至5级肝功能衰竭。 2％的患者因肝性脑病而停用Lenvima，0.2％的患者停用索拉非尼，而1％的患者因肝功能衰竭而停用lenvatinib或sorafenib [请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。

在开始Lenvima之前，然后在头2个月每2周监测一次肝功能，在治疗期间至少每月监测一次。密切监测HCC患者的肝功能衰竭迹象，包括肝性脑病。恢复时以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久停用Lenvima [请参阅剂量和用法（ 2.6 ） ] 。

5.5肾功能衰竭或受损

Lenvima可能导致严重的包括致命的肾衰竭或损害。在SELECT（DTC）中接受Lenvima的患者中有14％发生肾脏损害，而在REFLECT（HCC）中接受Lenvima的患者中有7％发生肾脏损害。 3％（DTC）和2％（HCC）的患者发生3至5级肾功能衰竭或损害，其中每项研究均死亡1人。

在研究205（RCC）中，接受Lenvima依维莫司的患者中有18％发生了肾功能不全或肾功能衰竭，其中10％的患者为3级[见不良反应（ 6.1 ）] 。

开始及时处理腹泻或脱水/血容量不足。恢复并以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久终止Lenvima以治疗肾衰竭或肾功能不全[参见剂量和用法 （ 2.6 ） ] 。

5.6蛋白尿

在SELECT（DTC）中，接受Lenvima治疗的患者中有34％发生蛋白尿，在REFLECT（HCC）中，接受Lenvima治疗的患者中有26％发生蛋白尿。 SELECT和REFLECT分别发生11％和6％的3级蛋白尿。在研究205（RCC）中，蛋白尿症发生在接受依维莫司的Lenvima的患者中，占31％，接受依维莫司的患者占14％。接受Lenvima依维莫司治疗的患者中有8％发生3级蛋白尿，而接受依维莫司治疗的患者则为2％ [见不良反应（ 6.1 ）] 。

在开始Lenvima之前和治疗期间定期监测蛋白尿。如果检测到尿液试纸尿蛋白大于或等于2+，则获取24小时尿蛋白。恢复后以减少的剂量戒断并恢复，或根据严重程度永久终止Lenvima [请参见 [剂量与管理（ 2.6 ） ] 。

5.7腹泻

在SELECT（DTC）和REFLECT（HCC）中接受Lenvima治疗的737例患者中，腹泻发生在49％的患者中，包括6％的3级患者。

在研究205（RCC）中，接受Lenvima依维莫司的患者中有81％出现腹泻，包括19％的3级患者。腹泻是剂量中断/减少的最常见原因，尽管减少了剂量，腹泻仍然发生[见不良反应（ 6.1 ）] 。

立即启动腹泻管理。恢复时以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久停用Lenvima [请参阅剂量和用法（ 2.6 ） ] 。

5.8瘘管形成和胃肠道穿孔

在SELECT（DTC），研究205（RCC）和REFLECT（HCC）中接受Lenvima或Lenvima联合依维莫司治疗的799例患者中，瘘管或胃肠道穿孔的发生率为2％。

在任何严重程度或3级或4级瘘管出现胃肠道穿孔的患者中，永久停用Lenvima [请参阅剂量和给药方法（ 2.6 ）]。

5.9 QT间隔延长

在SELECT（DTC）中，9％的Lenvima治疗患者发生QT / QTc间隔延长，2％发生> 500 ms的QT间隔延长。在研究205（RCC）中，接受依维莫司的Lenvima患者中有11％的患者发生QTc间隔增加> 60 ms，而发生6％的患者发生QTc间隔> 500 ms发生。在REFLECT（HCC）中，8％的Lenvima治疗患者的QTc间隔增加> 60 ms，而2％的QTc间隔> 500 ms发生。

在治疗期间，在基线和定期监测并纠正电解质异常。先天性长QT综合征，充血性心力衰竭，心律失常或正在服用已知可延长QT间隔的药物（包括Ia和III类抗心律不齐）的患者，应监测心电图。根据严重程度，恢复后以减少的Lenvima剂量停药并恢复[参见剂量和用法 （ 2.6 ）] 。

5.10低钙血症

在SELECT（DTC）中，接受Lenvima的患者中9％发生3至4级低钙血症。在65％的病例中，补钙后低钙血症改善或缓解，无论是否中断剂量或降低剂量。

在研究205（RCC）中，6％的Lenvima联合依维莫司治疗的患者发生3-4级低钙血症。在REFLECT（HCC）中，0.8％接受Lenvima治疗的患者发生3级低血钙[见不良反应（ 6.1 ）] 。

至少每月监测一次血液中的钙水平，并在治疗期间根据需要更换钙。恢复后以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久终止Lenvima [参见剂量和用法 （ 2.6 ） ] 。

5.11可逆性后脑白质脑病综合征

在1823例接受Lenvima单药治疗的临床研究中[见不良反应（ 6.1 ）] ，可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS）的发生率为0.3％。

通过磁共振成像确认RPLS的诊断。根据神经系统症状的严重程度和持续性，在恢复时以减少的剂量停药并恢复或永久终止Lenvima [请参阅剂量和给药方法（ 2.6 ）] 。

5.12出血事件

Lenvima可能发生严重的包括致命性出血事件。在SELECT（DTC），Research 205（RCC）和REFLECT（HCC）中，使用Lenvima作为单药或与依维莫司联用治疗的799例患者中，有29％发生了任何级别的出血事件。最常报告的出血事件（所有级别且至少在5％的患者中发生）是鼻出血和血尿。

在SELECT中，在2％的Lenvima患者中发生3至5级出血，其中16例接受Lenvima且基线时有CNS转移的患者发生1例致命的颅内出血。在研究205中，8％接受Lenvima合并依维莫司的患者发生3至5级出血，包括1次致命性脑出血。在REFLECT中，5％的接受Lenvima的患者发生3至5级出血，包括7次致命的出血事件[见不良反应（ 6.1 ）] 。

在临床试验和上市后的环境中，使用Lenvima治疗的患者发生了严重的与肿瘤相关的出血，包括致命的出血事件。在上市后监测中，间变性甲状腺癌（ATC）患者的严重和致命性颈动脉出血比其他类型的肿瘤更为常见。临床试验尚未证明Lenvima在ATC患者中的安全性和有效性。

考虑与肿瘤浸润或主要血管（例如颈动脉）浸润相关的严重或致命性出血的风险。恢复后以减少的剂量停药并恢复，或根据严重程度永久停用Lenvima [请参见 剂量和给药 （ 2.6 ） ] 。

5.13甲状腺刺激激素抑制/甲状腺功能障碍

Lenvima损害外源性甲状腺抑制。在SELECT（DTC）中，所有患者中有88％的基线甲状腺刺激激素（TSH）水平≤0.5mU / L。在基线TSH正常的那些患者中，在接受LENVIMA治疗的患者中，基线后TSH水平升高> 0.5 mU / L。

在研究205（RCC）中，接受Lenvima依维莫司治疗的患者中有24％发生1级或2级甲状腺功能减退，而在REFLECT（HCC）中接受Lenvima的患者中有21％发生。在基线TSH正常或较低的患者中，在研究205中，接受反射治疗的Lenvima患者中有70％观察到TSH升高，在研究205中，接受依维莫司治疗的Lenvima患者中有60％观察到TSH升高[见不良反应（ 6.1 ）] 。

开始Lenvima之前以及治疗期间至少每月监测一次甲状腺功能。根据标准医学惯例治疗甲状腺功能减退症。

5.14伤口愈合不良

据报道，接受Lenvima的患者伤口愈合不良[见不良反应（ 6.2 ）] 。

择期手术前应至少扣留Lenvima 1周。大手术后至伤口充分愈合之前，至少2周不要服用。解决伤口愈合并发症后恢复Lenvima的安全性尚未确定。

5.15胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和来自动物繁殖研究的数据，当给孕妇服用时，Lenvima会引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中以低于推荐临床剂量的剂量口服lenvatinib导致大鼠和兔子的胚胎毒性，胎儿毒性和致畸性。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。繁殖潜力的提醒女Lenvima治疗过程中使用有效的避孕和最后一次给药后至少30天[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

6不良反应

标签中其他地方讨论了以下不良反应：

• 高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 心脏功能障碍[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 动脉血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 肝毒性[见警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 肾功能衰竭和受损[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
  
• 蛋白尿[见警告和注意事项（ 5.6 ）]
  
• 腹泻[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
  
• 瘘管形成和胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
  
• QT间隔延长[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
  
• 低钙血症[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]
  
• 可逆性后脑白质脑病综合征[见警告和注意事项（ 5.11 ）]
  
• 出血事件[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）]
  
• 甲状腺刺激激素抑制/甲状腺功能障碍的损害[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]
  
• 伤口愈合不良[请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中的数据反映了261例DTC（SELECT）和476例HCC（REFLECT）患者中Lenvima单药的暴露，94例子宫内膜癌患者Lenvima与pembrolizumab的研究（研究111）和依维莫司单抗62例RCC患者（研究205）。在多次临床研究中使用Lenvima作为单一药物的1823例晚期实体瘤患者获得的安全性数据被用于进一步表征严重不良反应的风险。在1823例接受Lenvima单药治疗的患者中，中位年龄为61岁（20至89岁），剂量范围为每天0.2 mg至32 mg，中位暴露时间为5.6个月。

以下数据反映了参与随机，主动对照试验（REFLECT；研究205），随机，安慰剂对照试验（SELECT）和单臂试验（研究111）的893名患者对Lenvima的暴露。在这四项研究中，接触Lenvima的中位时间为6到16个月。以下各小节介绍了每个临床试验人群的人口统计学和暴露数据。

分化型甲状腺癌

Lenvima的安全性在SELECT中进行了评估，其中放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者被随机分配（2：1）至Lenvima（n = 261）或安慰剂（n = 131） [参见临床研究（ 14.1 ）] 。 Lenvima的中位治疗时间为16.1个月。在261名接受Lenvima的患者中，中位年龄为64岁，女性为52％，白人为80％，亚裔为18％，黑人为2％。西班牙裔/拉丁美洲裔占4％。

在Lenvima治疗的患者中观察到的最常见的不良反应（≥30％）依次为：高血压，疲劳，腹泻，关节痛/肌痛，食欲下降，体重减轻，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手掌-足底红细胞感觉异常（PPE）综合征，腹痛和声音障碍。最常见的严重不良反应（至少2％）是肺炎（4％），高血压（3％）和脱水（3％）。

不良反应导致68％接受Lenvima的患者剂量减少； 18％的患者因不良反应而停用Lenvima。导致Lenvima剂量减少的最常见不良反应（至少10％）是高血压（13％），蛋白尿（11％），食欲下降（10％）和腹泻（10％）；导致Lenvima停药的最常见不良反应（至少1％）是高血压（1％）和虚弱（1％）。

表3列出了在双盲研究中，接受Lenvima治疗的患者发生的不良反应发生率高于接受安慰剂的患者。

与接受安慰剂的患者相比，在接受Lenvima治疗的患者中，临床上重要的不良反应发生率更高，但发生率<5％是肺栓塞（3％，包括致命报告，分别为2％）。

表4列出了实验室异常，在3-4级事件中差异≥2％，在Lenvima组中的发生率更高。

在接受Lenvima治疗的患者中，> 5％发生以下实验室异常（所有级别），其发生率是接受安慰剂的患者的两倍或更高：低白蛋白血症，碱性磷酸酶升高，低镁血症，低血糖，高胆红素血症，高钙血症，高胆固醇血症，血清淀粉酶增加和高钾血症。

肾细胞癌

研究205对Lenvima的安全性进行了评估，其中将不可切除的晚期或转移性肾细胞癌（RCC）患者随机（1：1：1）随机分配到Lenvima 18 mg口服，每天一次，依维莫司5 mg口服，每天一次（n = 51），Lenvima每天一次口服24 mg（n = 52），或依维莫司每天一次口服10 mg（n = 50） [请参阅临床研究（ 14.2 ） ] 。该数据还包括 研究中剂量递增部分接受依维莫司联合Lenvima的患者（n = 11）。 Lenvima合并依维莫司的中位治疗时间为8.1个月。在62名接受依维莫司Lenvima的患者中，中位年龄为61岁，男性为71％，白人为98％。

依维莫司治疗组在Lenvima中观察到最常见的不良反应（≥30％），依次为腹泻，疲劳，关节痛/肌痛，食欲下降，呕吐，恶心，口腔炎/口腔炎症，高血压，周围性水肿，咳嗽，腹痛，呼吸困难，皮疹，体重减轻，出血事件和蛋白尿。最常见的严重不良反应（≥5％）是肾衰竭（11％），脱水（10％），贫血（6％），血小板减少症（5％），腹泻（5％），呕吐（5％）和呼吸困难（5％）。

不良反应导致接受依维莫司Lenvima的患者中89％的剂量减少或中断。依维莫司治疗组导致Lenvima减量的最常见不良反应（≥5％）为腹泻（21％），疲劳（8％），血小板减少症（6％），呕吐（6％），恶心（5） ％）和蛋白尿（5％）。

在依维莫司治疗组的Lenvima患者中，有29％的患者因不良反应而终止治疗。

表5列出了15％的依维莫司组Lenvima患者的不良反应。研究205并非旨在证明与依维莫司相比，依维莫司与列维玛合用的不良反应发生率在统计学上有显着差异，表5列出了任何特定的不良反应。