Lexiscan

Lexiscan的适应症和用法

次Lexiscan®（的regadenoson）喷射为用于在患者不能够进行充分的运动负荷核素心肌灌注显像（MPI）药理学应激剂表示。

Lexiscan剂量和用法

Lexiscan的推荐剂量为10秒钟内静脉注射5 mL（0.4 mg regadenoson）。

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应指示患者在计划的放射性核素MPI之前至少12小时避免食用任何含有甲基黄嘌呤的产品，包括含咖啡因的咖啡，茶或其他含咖啡因的饮料，含咖啡因的药品，氨茶碱和茶碱[参见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.2 ） ]。

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只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果Lexiscan含有颗粒物质或已变色，请勿使用。

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使用22号或更粗的导管或针头在10秒内以静脉内注射的方式将Lexiscan注射入外周静脉。

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注射Lexiscan后立即进行5 mL盐水冲洗。

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盐水冲洗后10–20秒使用放射性核素心肌灌注显像剂。放射性核素可与Lexiscan直接注射到同一导管中。

剂型和优势

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单剂量预填充注射器：澄清，无色的溶液，含有regadenoson 0.4 mg / 5 mL（0.08 mg / mL）。

禁忌症

请勿将Lexiscan应用于以下患者：

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二级或三级房室传导阻滞，或

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窦房结功能障碍

除非这些患者具有功能正常的人工起搏器[参见警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

警告和注意事项

心肌缺血

Lexiscan注射后发生致命性和非致命性心肌梗死（MI），室性心律失常和心脏骤停。避免在有急性心肌缺血症状或体征的患者中使用，例如不稳定的心绞痛或心血管不稳定；这些患者对Lexiscan发生严重心血管反应的风险可能更大。在使用Lexiscan之前，应配备心脏复苏设备和训练有素的人员。遵守建议的注射时间[参见剂量和用法（ 2 ） ]。如动物研究中所述，更长的注射时间可能会增加冠状动脉血流的持续时间和幅度[见临床药理学（ 12.2 ） ]。如果对Lexiscan发生严重反应，请考虑使用氨茶碱（一种腺苷拮抗剂）来缩短Lexiscan引起的冠状动脉血流量增加的持续时间[参见剂量过量（ 10 ） ]。

窦房和房室结

包括Lexiscan在内的腺苷受体激动剂可压低SA和AV结节，并可能导致一级，二级或三级AV阻滞或需要干预的窦性心动过缓。在临床试验中，在Lexiscan给药后2小时内，有3％的患者出现了一级AV阻滞（PR延长> 220毫秒）。在一名接受Lexiscan的患者中观察到短暂性二级房室传导阻滞并伴有心跳下降。在上市后的经验中，在使用Lexiscan的几分钟内发生了三度心脏传导阻滞和心搏停止[见不良反应（ 6.2 ） ]。

心房颤动/房扑

Lexiscan注射后已有新发或复发的心房颤动伴快速的心室反应和房扑[见不良反应（ 6.2 ） ]。

超敏反应，包括过敏反应

发生过敏反应，血管性水肿，心脏或呼吸骤停，呼吸窘迫，血氧饱和度降低，低血压，喉咙紧绷，荨麻疹和皮疹。在临床试验中，据报道过敏反应的患者少于1％[见不良反应（ 6.1 ） ]。立即提供人员和复苏设备。

低血压

包括Lexiscan在内的腺苷受体激动剂可引起动脉血管舒张和低血压。在临床试验中，在Lexiscan给药后45分钟内，观察到7％的患者收缩压降低（> 35 mm Hg），而4％的患者舒张压降低（> 25 mm Hg）。患有自主神经功能障碍，血容量不足，左主冠状动脉狭窄，狭窄的瓣膜性心脏病，心包炎或心包积液或脑血管功能不全的狭窄性颈动脉疾病的患者，发生严重低血压的风险可能更高。在上市后的经验中，已经观察到晕厥，短暂性脑缺血发作和癫痫发作[见不良反应（ 6.2 ） ]。

高血压

包括Lexiscan在内的腺苷受体激动剂的使用可能导致某些患者的临床血压明显升高。在临床试验中血压升高的患者中，在Lexiscan给药后数分钟内观察到血压升高。大部分增加在10至15分钟内消失，但在某些情况下，在给药后45分钟观察到增加[见临床药理学（ 12.2 ） ]。在上市后的经验中，已经报告了潜在的临床上显着的高血压病例，特别是潜在的高血压病例，MPI包括低水平运动[见不良反应（ 6.2 ） ]。

支气管收缩

腺苷受体激动剂（包括Lexiscan）可能会导致呼吸困难，支气管狭窄和呼吸系统损害。在使用Lexiscan之前和之后，应有适当的支气管扩张药治疗和复苏措施[请参阅不良反应（ 6.1 ） ， 临床药理学（ 12.2 ） ，药物过量（ 10 ）和患者咨询信息（ 17 ） ]。

发作

Lexiscan可能会降低癫痫发作阈值；获取癫痫病史。 Lexiscan注射后发生新的发作或抽搐发作复发。有些癫痫发作会延长，需要紧急的抗惊厥治疗。氨茶碱可能会增加与Lexiscan注射液相关的癫痫发作的风险。不建议在服用Lexiscan时发生癫痫发作的患者中使用甲基黄嘌呤。

脑血管意外（中风）

发生了出血性和缺血性脑血管意外。 Lexiscan的血流动力学影响（包括低血压或高血压）可能与这些不良反应有关[见警告和注意事项（ 5.5 ）和（ 5.6 ） ]。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。

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心肌缺血[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]

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窦房和房室结阻滞[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]

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心房颤动/房颤[见警告和注意事项（ 5.3 ） ]

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超敏反应，包括过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ） ]

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低血压[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]

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高血压[见警告和注意事项（ 5.6 ） ]

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支气管狭窄[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ） ]

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癫痫发作[见警告和注意事项（ 5.8 ） ]

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脑血管意外（中风）[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床开发过程中，有1,651名患者接受Lexiscan的治疗，大多数患者接受0.4 mg快速（≤10秒）静脉注射。这些患者中的大多数在两项临床研究中接受了Lexiscan，该研究招募了没有支气管痉挛性肺部疾病史，也没有超过一级AV阻滞的心脏传导阻滞史的患者，但功能正常的人工起搏器除外。在这些研究中（研究1和2），在给予Lexiscan（N = 1,337）或ADENOSCAN（N = 678）后，对2,015例患者进行了心肌灌注显像。人口年龄为26-93岁（中位数为66岁），男性占70％，主要是白人（76％的白人，7％的非洲裔美国人，9％的西班牙裔，5％的亚裔）。表1显示了最常报告的不良反应。

总体而言，研究组之间的不良反应发生率相似（Lexiscan组为80％，ADENOSCAN组为83％）。氨茶碱用于治疗Lexiscan组中3％的患者和ADENOSCAN组中2％的患者的反应。多数不良反应在给药后不久开始，并且通常在约15分钟内缓解，除了头痛（大多数患者在30分钟内即可缓解）。

心电图异常

表2显示了Lexiscan或ADENOSCAN后的节律或传导异常的频率[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

呼吸异常

在一项针对999例哮喘（n = 532）或稳定的慢性阻塞性肺疾病（n = 467）患者的安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，Lexiscan组中预先指定的呼吸不良反应的总发生率更高组（p <0.001）。大多数呼吸道不良反应无需治疗即可解决；少数患者接受氨茶碱或短效支气管扩张药。在FEV 1中，两小时治疗臂之间的差异未观察到比基线减少> 15％的差异（表3 ）。

肾功能不全

在504名患者的随机安慰剂对照试验中（Lexiscan n = 334，安慰剂n = 170），诊断或危险因素为冠心病和NKFK / DOQI III或IV期肾功能不全（定义为GFR 15-59 mL /min/1.73 m 2 ），在24小时的随访期间未报告严重的不良事件。

运动压力不足

在一项开放性，多中心的评估运动压力不足后服用Lexiscan的试验中，将1,147例患者随机分为两组。每组接受两次Lexiscan应激心肌灌注显像（MPI）程序。在第一次Lexiscan压力（MPI 1）锻炼不足后，第1组接受Lexiscan。第2组在运动不足后休息1小时，以使血液动力学在接受Lexiscan（MPI 1）之前恢复到基线。两组均在1-14天后再次遭受MPI压力，并接受Lexiscan不运动（MPI 2）。

两组的最常见不良反应的类型和发生率均与上表1相似。运动不足后服用Lexiscan的时间不会改变常见的不良反应。

表4显示了两组关注的心脏事件的比较[参见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。第1组的心脏事件在数值上更高。

上市后经验

根据regadenoson的全球营销经验，已报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心血管的

心肌梗塞，心脏骤停，室性心律失常，室上性快速性心律失常，包括房颤并伴有快速心室反应（新发或复发），房扑，心脏传导阻滞（包括三度传导阻滞），心搏停止，明显高血压，症状性低血压伴短暂性缺血发作，急性冠状动脉综合征（ACS），癫痫发作和晕厥[见警告和注意事项（ 5.1 ），（ 5.2 ），（ 5.3 ），（ 5.5 ），（ 5.6 ）和（ 5.8 ） ]。一些事件需要用液体和/或氨茶碱干预[见剂量过量（ 10 ） ]。已有Lexiscan给药后不久出现QTc延长的报道。

中枢神经系统

震颤，癫痫发作，短暂性脑缺血发作和包括颅内出血在内的脑血管意外[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）和（ 5.9 ） ]。

胃肠道

Lexiscan给药后几分钟，有腹部疼痛的报道，有时伴有恶心，呕吐或肌痛；给予腺苷拮抗剂氨茶碱似乎可以减轻疼痛。服用Lexiscan后也有腹泻和大便失禁的报道。

过敏症

发生过敏反应，血管性水肿，心脏或呼吸骤停，呼吸窘迫，血氧饱和度降低，低血压，喉咙紧绷，荨麻疹，皮疹已发生，需要采取包括复苏在内的治疗 措施[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]。

肌肉骨骼

肌肉骨骼疼痛已经发生，通常在施用Lexiscan后10-20分钟；疼痛有时很严重，局限于手臂和下背部，并向两侧扩展到臀部和小腿。氨茶碱的给药似乎减轻了疼痛。

呼吸道

Lexiscan给药后已报告呼吸停止，呼吸困难和喘息。

药物相互作用

Lexiscan尚未进行正式的药代动力学药物相互作用研究。

其他药物对Lexiscan的作用

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甲基黄嘌呤（例如，咖啡因，氨茶碱和茶碱）是非特异性腺苷受体拮抗剂，会干扰Lexiscan的血管舒张活性[请参见临床药理学（ 12.2 ）和患者咨询信息（ 17 ） ]。在服用Lexiscan之前至少12小时，患者应避免食用任何含有甲基黄嘌呤的产品以及任何含有茶碱或氨茶碱的药物。氨茶碱可用于减轻对Lexiscan的严重或持续性不良反应[参见药物过量（ 10 ） ]。

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在临床研究中，Lexiscan被给予服用其他心脏活性药物（例如，β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，ACE抑制剂，硝酸盐，强心苷和血管紧张素受体阻滞剂）的患者，但未见不良反应或对疗效的明显影响。

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双嘧达莫可能会改变Lexiscan的作用。在可能的情况下，在给予Lexiscan之前，应将双嘧达莫停药至少两天。

Lexiscan对其他药物的作用

Regadenoson不会抑制人肝微粒体中CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6或CYP3A4的底物代谢，这表明它不可能改变被这些细胞色素P450酶代谢的药物的药代动力学。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用Lexiscan来告知与药物相关风险的数据。在动物生殖研究中，在器官发生过程中，仅以产生母体毒性的剂量向怀孕的大鼠和兔子施用了瑞加德逊，观察到不良的发育结果（参见数据）。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

对大鼠的生殖研究表明，瑞加狄森剂量（以人体表面积为基准）是最大推荐人用剂量（MRHD）的10倍和20倍，导致胎儿体重减少，前肢和后肢趾骨和meta骨骨化明显延迟；在这些剂量下也发生母体毒性。所有治疗组的骨骼变异均增加。在兔子中，在器官发生过程中以MRHD的4倍剂量给予regadenoson会产生母体毒性。但是，在这个剂量下，后代没有致畸作用。在较高剂量下，是MRHD的12倍和20倍，发生母体毒性以及增加的胚胎-胎儿丢失和胎儿畸形。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在regadenoson，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。由于母乳喂养的婴儿可能会发生严重的心脏反应，因此建议哺乳的母亲在服用Lexiscan后10小时内抽出并丢弃母乳。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在研究1和研究2中接受Lexiscan的1,337例患者中，有65％年龄在65岁以上，有24％年龄在75岁以上。与年轻患者（<65岁）相比，老年患者（ > 75岁）具有相似的不良事件特征，但低血压发生率更高（2％vs.≤1％）。

肾功能不全

肾功能不全的患者，包括终末期肾脏疾病和/或依赖透析的患者，无需调整剂量[见药代动力学（ 12.3 ） ]。

过量

Lexiscan用药过量可能导致严重的反应[请参阅警告和注意事项（ 5 ） ]。在一项健康志愿者的研究中，当Lexiscan剂量大于0.02 mg / kg时，潮红，头晕和心跳加快的症状被评估为无法忍受。

氨茶碱可逆转作用

甲基黄嘌呤，例如咖啡因，氨茶碱和茶碱，是竞争性腺苷受体拮抗剂，氨茶碱已用于终止持续的药效学作用。通过缓慢的静脉内注射，氨茶碱的剂量范围为50 mg至250 mg（30-60秒内50 mg至100 mg）。不建议服用Lexiscan引起癫痫发作的患者使用甲基黄嘌呤[见警告和注意事项（ 5.8 ） ]。

Lexiscan说明

Regadenoson是一种A 2A腺苷受体激动剂，是一种冠状血管舒张药[参见临床药理学（ 12.1 ） ]。 Regadenoson在化学上被描述为一水合腺苷2- [4-[（甲基氨基）羰基] -1 H-吡唑-1-基]-。其结构式为：

regadenoson的分子式为C 15 H 18 N 8 O 5 •H 2 O，分子量为408.37。
Lexiscan是用于静脉注射的无菌，无热原的溶液。解决方案是透明无色的。 5毫升预填充注射器中的每1毫升均含0.084毫克regadenoson一水合物（相当于无水0.08毫克regadenoson），10.9毫克磷酸氢二钠二水合物或8.7毫克磷酸氢二钠无水，5.4毫克磷酸二氢钠一水合物，150毫克丙二醇，1毫克乙二胺四乙酸二钠二水合物和注射用水，pH在6.3至7.7之间。

Lexiscan-临床药理学

作用机理

的regadenoson是用于A 2A腺苷受体具有低亲和力激动剂（K I≈1.3μM），具有至少为A 1腺苷受体，如果有的话，为低10倍的亲和力（K I> 16.5μM），和弱亲和力A 2B和A 3腺苷受体。 regadenoson激活A 2A腺苷受体会产生冠状动脉血管舒张并增加冠状动脉血流量（CBF）。

药效学

冠状动脉血流

Lexiscan导致CBF迅速增加，持续时间很短。在接受冠状动脉插管术的患者中，使用脉冲多普勒超声检查在测定regadenoson（0.4 mg，静脉内）之前和之后30分钟的冠状动脉血流的平均峰值速度（APV）。平均APV在30秒内增加到基线的两倍以上，并在10分钟内降低到基线的两倍以下[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。

放射性药物的心肌摄取与CBF成正比。由于Lexiscan增加了正常冠状动脉的血流量，而狭窄动脉几乎没有或没有增加，因此Lexiscan导致狭窄动脉提供的血管区域中放射性药物的吸收相对较少。因此，Lexiscan给药后，相对于狭窄的动脉，在正常灌注区域中的MPI强度更高。

注射时间的影响

一项针对狗的研究比较了在10秒和30秒内静脉注射2.5μg/ kg瑞格狄森（10 mL）对CBF的影响。对于10秒和30秒的注射，CBF的两倍增加的持续时间分别为97±14秒（n = 6）和221±20秒（n = 4）。注射10秒和30秒后，对CBF的峰值影响（即最大增加）分别比基线高217±15％和297±33％。 CBF达到峰值的时间分别为17±2秒和27±6秒。

氨茶碱的作用

经心导管检查的患者，在0.4 mg Lexiscan注射1分钟后注射1分钟的氨茶碱（100 mg，在60秒内通过缓慢静脉内注射给药）显示可缩短对Lexiscan的冠状动脉血流反应的持续时间[通过脉冲多普勒超声检查[参见剂量过量（ 10 ） ]。

咖啡因的作用

摄入咖啡因会降低检测可逆性缺血缺陷的能力。在安慰剂对照的平行组临床研究中，患有已知或疑似心肌缺血的患者接受基线静息/应激MPI，然后进行第二次应激MPI。在第二次Lexiscan应激MPI之前90分钟，患者接受了咖啡因或安慰剂。服用咖啡因（200或400 mg）后，鉴定出的可逆缺陷的平均数量减少了约60％。该下降具有统计学意义[参见药物相互作用（ 7.1 ）和患者咨询信息（ 17 ） ]。

血液动力学效应

在临床研究中，大多数患者在服用Lexiscan后45分钟内心率增加且血压降低。表5总结了研究1和2中Lexiscan和ADENOSCAN后的最大血液动力学变化。

运动不足后的血流动力学影响

在一项临床研究中，运动压力不足后，对Lexiscan进行了MPI给药。与休息时服用Lexiscan相比，运动压力不足三分钟后服用Lexiscan的患者更多，其心率增加且收缩压降低。这些变化与任何临床上显着的不良反应无关。表6列出了最大的血液动力学变化。

呼吸作用

A 2B和A 3腺苷受体已经牵涉到易感个体（即哮喘患者）的支气管收缩的病理生理中。在体外研究中，尚未证明regadenoson对A 2B和A 3腺苷受体具有明显的结合亲和力。

在一项由999名诊断为冠心病和并发哮喘或COPD的危险因素或风险因素的安慰剂对照的随机临床试验中，与安慰剂相比，Lexiscan引起的呼吸不良反应（呼吸困难，喘息）发生率更高。与安慰剂相比，在Lexiscan组中观察到中度（2.5％）或严重（<1％）呼吸反应[见不良反应（ 6.1 ） ]。

药代动力学

在健康的受试者中，