Lynparza（奥拉帕利布片）

Lynparza的适应症和用法

一线维持治疗BRCA突变的晚期卵巢癌

Lynparza被指出可用于对一线铂类化学疗法有完全或部分反应的成年患者，该患者需接受有害或疑似有害种系或体细胞BRCA突变的晚期上皮卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。根据FDA批准的Lynparza伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法（2.1） ] 。

1.2与贝伐单抗联用的HRD阳性晚期卵巢癌一线维持治疗

Lynparza与贝伐单抗合用于维持治疗对一线铂类化学疗法有完全或部分反应且其癌症与同源重组缺乏症相关的晚期上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者由以下任一者定义的HRD）阳性状态：

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有害或怀疑有害的BRCA基因突变，和/或

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基因组不稳定性。

根据FDA批准的Lynparza伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法（2.1） ] 。

复发性卵巢癌的维持治疗

Lynparza适用于维持治疗复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者，这些患者对铂类化学疗法有完全或部分反应。

3线或更多线化疗后晚期生殖细胞BRCA突变的卵巢癌

Lynparza被指定用于治疗患有有害或疑似有害生殖系BRCA突变（g BRCA m）的晚期卵巢癌的成年患者，这些患者已接受过三项或更多先前的化学疗法治疗。根据FDA批准的Lynparza伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法（2.1） ]。

1.5生殖细胞BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌

Lynparza适应症用于治疗患有gbrcaCA有害或怀疑有害，HER2阴性转移性乳腺癌的成年患者，这些患者已在新辅助，佐剂或转移性环境中接受了化疗。激素受体（HR）阳性的乳腺癌患者应先接受内分泌治疗，或被认为不适合内分泌治疗。根据FDA批准的Lynparza伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法（2.1）] 。

1.6生殖系BRCA突变的转移性胰腺腺癌的一线维持治疗

Lynparza适用于成年患有转移性胰腺腺癌的gBRCA有害或怀疑有害的成年患者，该患者在一线铂类一线化疗方案中至少16周仍未进展。根据FDA批准的Lynparza伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法（2.1）] 。

1.7 HRR基因突变的去势抵抗前列腺癌

Lynparza被指定用于治疗具有有害或疑似有害种系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变的转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成年患者，这些患者在预先用恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后已进展。根据FDA批准的Lynparza伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法（2.1）] 。

Lynparza剂量和管理

2.1患者选择

可通过http://www.fda.gov/companiondiagnostics获取有关FDA批准的检测基因突变的信息。

根据是否存在有害或可疑的有害HRR基因突变（包括BRCA突变）或基于适应症，生物标志物和样品类型的基因组不稳定来选择接受Lynparza治疗的患者（表1）。

推荐剂量

Lynparza的建议剂量是每天两次口服300毫克，有或没有食物。

如果患者错过了Lynparza剂量，请指示患者在计划的时间服药。

指导患者完整吞服药片。请勿咀嚼，压碎，溶解或分割片剂。

一线维持治疗BRCA突变的晚期卵巢癌

继续治疗直至疾病进展，不可接受的毒性或治疗结束2年。在2年内反应完全（无放射影像学证据）的患者应停止治疗。在治疗2年后有疾病迹象的患者（经治疗的医疗保健提供者认为可以从连续治疗中进一步受益）可以治疗2年以上。

一线维持治疗HRD阳性晚期卵巢癌与贝伐单抗联用

继续进行Lynparza治疗，直到疾病进展，出现无法接受的毒性或完成2年治疗为止。在2年内反应完全（无放射影像学证据）的患者应停止治疗。在治疗2年后有疾病迹象的患者（经治疗的医疗保健提供者认为可以从持续的Lynparza治疗中进一步受益）可以治疗2年以上。

当与Lynparza一起使用时，贝伐单抗的推荐剂量为每三周15 mg / kg。贝伐单抗应总共服用15个月，包括接受化疗和维持的时间。与贝伐单抗联合使用时，请参阅《贝伐单抗处方信息》以获取更多信息。

复发性卵巢癌，生殖系BRCA晚期卵巢癌，HER2阴性转移性乳腺癌，转移性胰腺腺癌和HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应：

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复发性卵巢癌的维持治疗

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晚期生殖细胞BRCA突变卵巢癌

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种系BRCA -mutated HER-2阴性转移性乳腺癌

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一线维持治疗种系BRCA突变的转移性胰腺癌的。

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HRR基因突变转移性去势抗性前列腺癌

接受Lynparza的mCRPC的患者也应同时接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，或者应该进行双侧睾丸切除术。

不良反应的剂量调整

要处理不良反应，请考虑中断治疗或降低剂量。建议减少剂量为每天两次250毫克。

如果需要进一步降低剂量，则应减少至200 mg，每天两次。

与强或中度CYP3A抑制剂同时使用的剂量修改

避免与Lynparza并用强效或中效CYP3A抑制剂。

如果无法避免同时使用，请将Lynparza的剂量减少至：

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与强效CYP3A抑制剂并用时，每日两次100毫克。

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与中度CYP3A抑制剂同时使用时，每日两次150mg。

在抑制剂已终止3至5个消除半衰期后，恢复开始使用CYP3A抑制剂前的Lynparza剂量[见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全的剂量调整

中度肾功能不全

对于中度肾功能不全（CLcr 31-50 mL / min）的患者，每天口服两次，将Lynparza剂量降低至200 mg [请参阅特定人群的使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

平板电脑：

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150 mg：绿色至绿色/灰色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，凹面为'OP150'，反面为平纹。

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100 mg：黄色至深黄色，椭圆形，双凸，薄膜包衣，凹痕为“ OP100”，一侧为平底。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

骨髓增生异常综合症/急性髓性白血病

在临床研究中，纳入2351名接受Lynparza单药治疗的各种癌症患者[参见不良反应（6.1） ] ，骨髓增生异常综合症/急性髓细胞性白血病（MDS / AML）的发生率＜1.5％（28/2351），并且大多数事件都具有致命的后果。其中，有25/28例患者有记录的BRCA突变，2例患者具有g BRCA野生型，其中1例患者的BRCA突变状态未知。 Lynparza治疗的患者在联合研究和上市后报告中还记录了其他MDS / AML病例。发生继发性MDS /癌症治疗相关AML的患者使用Lynparza治疗的持续时间从<6个月到> 2年不等。所有这些患者以前都接受过铂类药物和/或其他DNA破坏性药物（包括放疗）的化学疗法。这些患者中的一些还具有不止一种原发性恶性肿瘤或骨髓异常增生的病史。

在患者从先前的化学疗法（≤1级）引起的血液学毒性中恢复过来之前，请勿开始使用Lynparza。监测基线时的血细胞减少症的全血细胞计数，此后每月监测治疗期间的临床显着变化。对于长期的血液学毒性，可中断Lynparza并每周监测血细胞计数直至恢复。如果4周后血脂水平未恢复到1级或更低，请将该患者转介至血液科医生进行进一步检查，包括进行骨髓分析和血液样本进行细胞遗传学检查。如果确认了MDS / AML，请停止Lynparza。

肺炎

在一项临床研究中，纳入2351名接受Lynparza单药治疗的各种癌症患者[见不良反应（6.1） ] ，包括致命病例在内的肺炎发生率＜1％（20/2351）。如果患者出现呼吸困难，咳嗽和发烧等新的或恶化的呼吸道症状，或发生放射学异常，请中断Lynparza治疗并立即评估症状的来源。如果确诊为肺炎，请停止Lynparza治疗并适当治疗患者。

胚胎-胎儿毒性

Lynparza根据其作用机理和在动物身上的发现，如果对孕妇服用，可能会造成胎儿伤害。在一项动物生殖研究中，在器官发生期间给怀孕的大鼠服用olaparib会导致致畸性和胚胎胎儿毒性，其暴露量低于每天两次接受建议的300 mg人类剂量的患者的暴露量。告知孕妇对胎儿的潜在危害和失去妊娠的潜在风险。建议有生育潜力的女性在治疗期间和最后一次服用Lynparza后6个月内使用有效的避孕方法。基于遗传毒性和动物生殖研究结果，建议男性患者生育能力的女性伴侣或谁是孕妇在治疗过程中和Lynparza最后给药后3个月使用有效避孕[见特殊人群中使用（8.1， 8.3 ） ] 。

5.4静脉血栓栓塞事件

在PROfound研究中，接受Lynparza加雄激素剥夺治疗（ADT）的转移去势抵抗性前列腺癌患者中有7％发生了静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞，而接受enzalutamide或阿比特龙加ADT的患者中有3.1％发生了静脉血栓栓塞事件。接受Lynparza和ADT治疗的患者发生肺栓塞的发生率为6％，而接受ADT加恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的患者为0.8％。监测患者的静脉血栓形成和肺栓塞的症状和体征，并在医学上适当治疗，这可能包括临床指示的长期抗凝治疗。

不良反应

标签中其他地方讨论了以下不良反应：

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骨髓增生异常综合症/急性髓性白血病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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肺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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静脉血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”中描述的数据反映了2351位患者中单药暴露于Lynparza的情况。在其他试验中，有1585例患者每天两次服用300毫克片剂两次，包括5项随机对照试验（SOLO-1，SOLO-2，OlympiAD，POLO和PROfound），以及766例患者每天两次服用400毫克胶囊剂。集中进行安全性分析。在这些试验中，Lynparza组中有55％的患者暴露了6个月或更长时间，而31％的患者暴露了一年以上。

在这些安全人群中，≥10％的患者最常见的不良反应是恶心（60％），疲劳（55％），贫血（37％），呕吐（34％），腹泻（25％），食欲下降（23％），头痛（16％），中性粒细胞减少症（15％），消化不良（15％），咳嗽（15％），呼吸困难（14％），头晕（12％），消化不良（12％），白细胞减少症（11 ％），血小板减少症（11％）和上腹痛（10％）。

一线维持治疗BRCA突变的晚期卵巢癌

独奏1

在SOLO-1中研究了Lynparza在铂类化疗一线治疗后维持BRCA突变的晚期卵巢癌患者的安全性[见临床研究（14.1） ] 。患者每天两次口服300 mg Lynparza片剂（n = 260）或安慰剂（n = 130），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。接受Lynparza的患者的研究治疗中位时间为25个月，接受安慰剂的患者为14个月。

在接受Lynparza治疗的患者中，由于任何等级的不良反应引起的剂量中断发生在52％，而由于不良反应引起的剂量减少发生在28％。导致剂量中断或Lynparza减少的最常见不良反应是贫血（23％），恶心（14％）和呕吐（10％）。因不良反应而停药的患者中有12％接受了Lynparza。导致Lynparza停用的最常见不良反应是疲劳（3.1％），贫血（2.3％）和恶心（2.3％）。

表2和3总结了SOLO-1的不良反应和实验室异常。

此外，在接受Lynparza的患者中，<10％的患者发生的SOLO-1不良反应是血肌酐增加（8％），淋巴细胞减少症（6％），超敏反应（2％），皮炎（1％）并增加平均细胞体积（0.4％）。

一线维持治疗HRD阳性晚期卵巢癌合并贝伐单抗

保乐1

在PAOLA-1中研究了Lynparza联合贝伐单抗联合维持一线治疗（包括铂类化学疗法和贝伐单抗）后的晚期卵巢癌患者的安全性[参见临床研究（14.2） ] 。这项研究是安慰剂对照的双盲研究，其中802名患者接受Lynparza 300 mg BID联合贝伐单抗（n = 535）或安慰剂联合贝伐单抗（n = 267）直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 Lynparza / bevacizumab治疗组的贝伐单抗随机分配后，Lynparza治疗的中位时间为17.3个月和11个月。

1名患者因并发肺炎和再生障碍性贫血发生了致命的不良反应。接受Lynparza /贝伐单抗治疗的患者中有31％发生严重不良反应。在> 5％的患者中，严重的不良反应包括高血压（19％）和贫血（17％）。

接受Lynparza /贝伐单抗治疗的患者中有54％发生了由于任何级别的不良反应引起的剂量中断，而接受Lynparza / bevacizumab的患者中有41％发生了由于不良反应引起的剂量下降。

导致Lynparza /贝伐单抗组中剂量中断的最常见不良反应是贫血（21％），恶心（7％），呕吐（3％）和疲劳（3％），最常见的不良反应是减少Lynparza /贝伐单抗组中的贫血（19％），恶心（7％）和疲劳（4％）。

接受Lynparza /贝伐单抗治疗的患者中有20％因不良反应而停药。 Lynparza /贝伐单抗治疗的患者中最经常导致停药的具体不良反应是贫血（4％）和恶心（3％）。

表4和表5分别总结了PAOLA-1的不良反应和实验室异常。

与安慰剂/贝伐单抗组相比，接受Lynparza /贝伐单抗治疗的患者最常见的不良反应（≥10％）为恶心（53％），疲劳（包括乏力）（53％），贫血（41％），淋巴细胞减少，呕吐（22％），腹泻（18％），中性粒细胞减少症（18％），白细胞减少症（18％），尿路感染（15％）和头痛（14％）。

少于10％的接受Lynparza /贝伐单抗治疗的患者发生的不良反应为消化不良（8％），呼吸困难（8％），口腔炎（5％），消化不良（4.3％），红斑（3％），头晕（2.6％） ）和超敏反应（1.7％）。

此外，接受Lynparza /贝伐单抗（5％）的患者发生静脉血栓栓塞事件的比例高于接受安慰剂/贝伐单抗（1.9％）的患者。