鲁布拉卡

卢巴拉卡的适应症和用法

卵巢癌

• Rubraca适用于维持治疗复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者，这些患者对铂类化学疗法有完全或部分反应。
• Rubraca适用于治疗患有有害BRCA突变（生殖细胞和/或体细胞）相关的上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者，这些患者已经接受了两种或多种化学疗法的治疗。根据FDA批准的Rubraca伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法（ 2.1 ）]。

1.2具有BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌

Rubraca适用于治疗患有有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成年患者，这些患者已接受雄激素受体导向疗法和紫杉烷类化学疗法治疗。根据FDA批准的Rubraca伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法（ 2.1 ）]。

该适应症是根据客观缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的[见临床研究（ 14.2 ）] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

卢布拉卡剂量和给药

2.1患者选择

两次或更多次化学疗法后治疗BRCA突变的卵巢癌

根据存在有害的BRCA突变（生殖细胞和/或体细胞），选择使用Rubraca治疗上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的患者[参见临床研究（ 14.1 ）] 。

BRCA治疗-mutated mCRPC雄激素受体指导治疗和化疗后

根据血浆样本中是否存在有害的BRCA突变（种系和/或体细胞），选择使用Rubraca治疗mCRPC的患者[参见临床研究（ 14.2 ）]。血浆样本的阴性结果并不意味着患者的肿瘤对BRCA突变阴性。如果血浆样本结果为阴性，请考虑按照临床指示使用肿瘤样本进行进一步的基因组测试。

有关FDA批准的检测卵巢癌或前列腺癌患者BRCA突变的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

2.2推荐剂量

Rubraca的推荐剂量为600毫克（两片300毫克片剂），每日两次，口服或不服用食物，每日总剂量为1200毫克。

继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

如果患者错过了Rubraca剂量，请指示患者在其预定时间服用下一剂。呕吐的剂量不应更换。

接受卢巴拉卡（rubraca）接受mCRPC的患者也应同时接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，或者应该进行双侧睾丸切除术。

2.3不良反应的剂量修改

要处理不良反应，请考虑中断治疗或降低剂量。表1列出了针对不良反应推荐的Rubraca推荐剂量。

剂型和优势

• 片剂（200毫克）：蓝色，圆形，速释，薄膜包衣，凹陷有“ C2”。
• 片剂（250毫克）：白色，菱形，速释，薄膜衣，浮雕有“ C25”。
• 片剂（300毫克）：黄色，椭圆形，速释，薄膜包衣，凹陷有“ C3”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

骨髓增生异常综合症/急性髓性白血病

用Rubraca治疗的患者会发生骨髓增生异常综合症（MDS）/急性髓性白血病（AML），并且可能是致命的不良反应。在1146名接受治疗的患者中[见不良反应（ 6.1 ）] ，包括长期随访的患者在内，有20例患者（1.7％）发生了MDS / AML。其中8例发生在治疗期间或28天安全性随访期间（0.7％）。诊断MDS / AML之前Rubraca治疗的持续时间为1个月至约53个月。这些病例是继发于MDS /癌症治疗相关的继发性AML的典型病例。在所有情况下，患者均已接受过先前的含铂化疗方案和/或其他DNA破坏剂。

在TRITON2中，无论是否存在同源重组缺陷（HRD）突变，在mCRPC患者（n = 209）中均未观察到MDS / AML [见不良反应（ 6.1 ）]。

在患者从先前的化疗（≤1级）引起的血液学毒性中恢复过来之前，请勿开始使用Rubraca。监测基线和此后每月进行血细胞减少的全血细胞计数，以了解治疗期间的临床显着变化。对于长期的血液学毒性（> 4周），请按照表1 [参见剂量和用法（ 2.3 ）]中断Rubraca或降低剂量，并每周监测血球计数直至恢复。如果在4周后仍未恢复到1级或更低水平，或者怀疑是MDS / AML，请将该患者转介至血液科医生进行进一步检查，包括进行骨髓分析和血液样本进行细胞遗传学检查。如果确认了MDS / AML，请中止Rubraca。

胚胎-胎儿毒性

根据Rubraca的作用机理和动物研究发现，对孕妇服用Rubraca可能会对胎儿造成伤害。在一项动物繁殖研究中，在器官生成期间向怀孕的大鼠施用rucaparib，导致接受每日两次建议的600 mg人剂量的患者暴露时的胚胎-胎儿死亡是AUC 0-24h的0.04倍。告知孕妇可能对胎儿造成危险。繁殖潜力的指教女性治疗期间使用有效的避孕和6个月以下的Rubraca最后剂量[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ）]。

基于遗传毒性和动物生殖研究结果，建议男性患者生育能力的女性伴侣或谁是孕妇在治疗过程中和Rubraca最后给药后3个月使用有效避孕[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 骨髓增生异常综合症/急性髓性白血病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”部分中的汇总安全性人群反映了研究10（CO-338-010），ARIEL2，ARIEL3和TRITON2中1146名患者接受600 mg BID的Rubraca暴露。

复发性卵巢癌的维持治疗

在ARIEL3中研究了Rubraca维持治疗上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的安全性，ARIEL3是一项随机（2：1），双盲，安慰剂对照研究，其中561例患者接受了Rubraca 600的治疗毫克BID（n = 372）或安慰剂（n = 189），直到疾病进展或不可接受的毒性。接受Rubraca的患者的研究治疗中位时间为8.3个月（范围：<1个月至35个月），接受安慰剂的患者为5.5个月。

65％的接受Rubraca的患者和10％的接受安慰剂的患者均因任何程度的不良反应而导致剂量中断； 55％的Rubraca患者和4％的安慰剂患者因不良反应而出现剂量降低。导致卢布拉卡剂量中断或减少剂量的最常见不良反应是血小板减少症（18％），贫血（17％），恶心（15％）和疲劳/乏力（13％）。 15％的Rubraca患者和2％的安慰剂患者因不良反应而停药。 Rubraca治疗的患者中最经常导致停药的具体不良反应是贫血（3％），血小板减少症（3％）和恶心（3％）。表2描述了≥20％的患者发生的不良反应。表3说明了ARIEL3中≥25％的患者发生的实验室异常。

接受Rubraca治疗的患者中发生<20％的不良反应包括头痛（18％），头晕（19％），消化不良（19％），失眠（15％），呼吸困难（17％），发热（13％），周围性水肿（11％）和抑郁症（11％）。

2次或更多次化学疗法后治疗BRCA突变的复发性卵巢癌

还研究了377例上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者的Rubraca 600 mg每日两次单药治疗，该患者在两项开放标签的单臂试验中，经过两次或两次以上的化学疗法后进展。在这些患者中，中位年龄为62岁（范围：31至86岁），ECOG表现状态为0或1的患者为10​​0％， BRCA突变的卵巢癌为38％，先前接受过3次或更多次化疗的患者为45％ ，自卵巢癌诊断以来的中位时间为43个月（范围：6至197）。表4描述了≥20％的患者发生的不良反应。表5描述了ARIEL2中≥35％的患者发生的实验室异常。

在每天两次Rubraca 600 mg治疗的377例患者中，<20％出现以下不良反应：头晕（17％），中性粒细胞减少症（15％），皮疹（包括皮疹，皮疹红斑，皮疹，斑丘疹和皮炎）（13 ％），发热（11％），光敏反应（10％），瘙痒（包括瘙痒和全身性瘙痒）（9％），超敏反应（包括潮红，喘息，眼睑浮肿，药物超敏反应，面部浮肿，面部浮肿）（4 ％），手掌-足底红斑感觉综合征（2％）和发热性中性粒细胞减少（1％）。

BRCA治疗-mutated mCRPC雄激素受体指导治疗和化疗后

在单组试验（TRITON2）中评估了每日两次Rubraca 600 mg的安全性[见临床研究（ 14.2 ）] 。 TRITON2招募了209例HRD阳性mCRPC患者，其中115例患有BRCA突变的mCRPC。在BRCA突变的mCRPC患者中，Rubraca治疗的中位时间为6.5个月（0.5至26.7）。

有2例（1.7％）的不良反应导致死亡，每例归因于急性呼吸窘迫综合征和肺炎。

因不良反应引起的剂量中断在接受Rubraca的患者中占57％。在> 3％的患者中需要中断剂量的不良反应包括贫血，血小板减少，乏力/疲劳，恶心，呕吐，中性粒细胞减少，ALT / AST升高，肌酐升高，食欲下降，急性肾损伤和低磷血症。

因不良反应引起的剂量减少在接受Rubraca的患者中占41％。需要减少剂量> 3％的患者的不良反应为贫血（14％），乏力/疲劳（10％），血小板减少症（7％），恶心（6％），食欲下降（4％）和皮疹（3％ ）。

接受Rubraca的患者中有8％因不良反应而停药。导致Rubraca停药的不良反应（ECG QT延长，急性呼吸窘迫综合征，贫血，平衡失调，心力衰竭，食欲/疲劳/体重下降，白细胞减少/中性粒细胞减少，ALT / AST升高和肺炎）均未发生。多于一名患者（<1％）。

表6和7总结了不良反应和实验室异常，分别在患者BRCA-在TRITON2突变mCRPC。

在不到20％的患者中发生的其他临床相关不良反应包括呼吸困难，头昏​​眼花，出血，尿路感染，消化不良，消化不良，超敏反应（包括潮红，哮喘，窒息感，眼眶肿胀，面部肿胀和喘鸣），肺炎，败血症，缺血性心血管事件，肾衰竭和静脉血栓栓塞。

药物相互作用

Rucaparib对细胞色素p450（CYP）底物的影响

rucaparib的共同给药可增加CYP1A2，CYP3A，CYP2C9或CYP2C19底物的全身暴露[见临床药理学（ 12.3 ）] ，这可能会增加这些药物毒性的风险。

如果临床上有适应症，请调整CYP1A2，CYP3A，CYP2C9或CYP2C19底物的剂量。如果无法避免与华法林（一种CYP2C9底物）合用，应考虑增加国际标准化比率（INR）监测的频率。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理，对孕妇服用卢巴拉卡（Rubraca）可造成胎儿伤害。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在一项动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕的大鼠给予rucaparib会导致母体暴露时胚胎-胎儿死亡，这是接受每日两次600 mg推荐剂量的患者的AUC 0-24h的0.04倍[参见数据] 。告知孕妇可能对胎儿造成危险。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在剂量范围确定的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的大鼠在器官发生期间接受了50、150、500或1000 mg / kg /天的rucaparib口服剂量。在所有动物中，以大于或等于50 mg / kg /天的剂量观察到植入后损失（100％的早期吸收）（母体全身暴露量约为人类以AUC 0-24h推荐剂量的暴露量的0.04倍）。 。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在rucaparib或其对产奶量或母乳喂养孩子的影响的信息。由于来自Rubraca的母乳喂养儿童有可能出现严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在用Rubraca进行治疗期间以及末次给药后2周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

建议在开始Rubraca之前对具有生殖能力的女性进行妊娠试验。

避孕

女性

当给予孕妇卢贝拉卡（Rubraca）可能会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用卢巴拉卡后6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

根据遗传毒性和动物繁殖研究的结果，建议具有生殖潜能的女性伴侣或怀孕的男性男性患者在治疗期间和最后一次服用Rubraca后三个月内使用有效的避孕方法。劝告男性患者在治疗期间以及最后一次服用Rubraca后3个月内不要捐献精子[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”和“非临床毒理学”（ 13.1 ）]。

儿科用

尚未确定Rubraca在小儿患者中的安全性和有效性。

老人用

在ARIEL3，ARIEL2和研究10中接受Rubraca治疗的937例卵巢癌患者中，有41％的年龄在65岁或以上，而10％的年龄在75岁或以上。老年和老年卵巢癌患者之间没有观察到安全性的主要差异。

在TRITON2中接受Rubraca的209例mCRPC患者中，有77％为65岁或以上，33％为75岁或以上。在年轻和年长的mCRPC患者之间，没有观察到安全性上的主要差异。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全（总胆红素小于或等于正常[ULN]上限且AST大于ULN，或总胆红素在ULN和任何AST之间的1.0至1.5倍之间）的患者，建议不调整起始剂量。由于缺乏数据，对于中度至重度肝功能不全（总胆红素大于ULN的1.5倍）的患者，尚无开始剂量调整的建议[见临床药理学（ 12.3 ）]。

肾功能不全

对于轻度至中度肾功能不全的患者（根据Cockcroft-Gault方法估算，基线肌酐清除率[CLcr]在30至89 mL / min之间），不建议调整起始剂量。对于CLcr低于30 mL / min的患者或因缺乏数据而接受透析的患者，没有建议的起始剂量[见临床药理学（ 12.3 ）]。

过量

Rubraca过量时没有特殊的治疗方法，也没有症状。如果怀疑过量，医生应采取一般的支持措施并应对症治疗。

卢布拉卡描述

Rucaparib是哺乳动物多腺苷5'-二磷酸核糖聚合酶（PARP）酶的抑制剂。化学名称是8-氟-2- {4-[（[甲基氨基）甲基]苯基} -1,3,4,5-四氢-6H-叠氮庚[5,4,3-cd]吲哚-6-（ （1S，4R）-7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基）甲磺酸盐。枸cap酸卡巴拉普的化学式为C 19 H 18 FN 3 O•C 10 H 16 O 4 S，相对分子质量为555.67道尔顿。

枸cap酸卡培拉特的化学结构如下所示：

甘草酸鲁卡帕里布为白色至浅黄色粉末。制成用于口服的片剂。 Rucaparib在整个生理pH范围内均显示出与pH无关的低溶解度，约为1 mg / mL。

Rubraca（rucaparib）片剂含有甘蔗酸rucaparib作为有效成分。每片200毫克的片剂含有344毫克的rucaparib camsylate，相当于200 mg的rucaparib游离碱。每片250毫克的片剂含有430毫克的椰油金丝雀碱相当于250毫克的金丝雀碱游离碱。每片300毫克的片剂含516毫克的樟脑茶碱rucaparib相当于300毫克的rucaparib游离碱。

Rubraca片剂中的非活性成分包括：微晶纤维素，羟乙酸淀粉钠，胶体二氧化硅和硬脂酸镁。用于200毫克片剂的蓝色化妆品薄膜，用于250毫克片剂的白色化妆品薄膜和用于300毫克片剂的黄色化妆品薄膜是包含聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇/甲基酚和滑石粉的欧巴代II。使用亮蓝色铝色淀和靛红色胭脂红铝色淀将涂层着色为蓝色，或者使用黄色氧化铁将涂层着色为黄色。

Rubraca-临床药理学

作用机理

Rucaparib是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）酶的抑制剂，包括在DNA修复中起作用的PARP-1，PARP-2和PARP-3。体外研究表明，rucaparib诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤，凋亡和癌细胞死亡。观察到了rucaparib诱导的细胞毒性增加和抗肿瘤活性