硫酸阿巴卡韦片的适应症和用法

阿巴卡韦片剂与其他抗逆转录病毒药物联合使用，可用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。

硫酸阿巴卡韦片剂的剂量和给药

在启动阿巴卡韦之前筛选HLA-B * 5701等位基因

在开始用阿巴卡韦治疗之前，筛查HLA-B * 5701等位基因[请参阅带框警告，警告和注意事项（5.1）]。

成人患者的推荐剂量

成人阿巴卡韦片的建议剂量为每日600毫克，与其他抗逆转录病毒药物联合口服，每日300毫克，每日两次或600毫克，一次口服。

儿科患者推荐剂量

在3个月及以上的受HIV-1感染的小儿患者中，阿巴卡韦片的建议剂量为每天两次口服8 mg / kg或每天一次口服16 mg / kg（每天最多600 mg），与其他药物联合使用抗逆转录病毒药物。
阿巴卡韦片剂也可作为计分片剂，用于体重大于或等于14 kg且适合固体剂型的HIV-1感染的儿科患者。服用阿巴卡韦片前，应先评估儿童的吞咽片能力。如果儿童不能可靠地吞咽阿巴卡韦片，应开处方口服溶液剂。表1列出了HIV-1感染儿童患者的阿巴卡韦片的建议口服剂量。
表1.小儿阿巴卡韦评分片的给药建议

a关于每天一次给药的功效的数据仅限于在治疗36周后从每天两次给药过渡到每天一次给药的受试者[参见临床研究（14.2）]

肝功能不全患者的推荐剂量

轻度肝功能不全（Child-Pugh Class A）患者的阿巴卡韦片推荐剂量为每天200 mg。为了减少剂量，应使用阿巴卡韦口服溶液（每天两次10 mL）来治疗这些患者。对于中度至重度肝功能不全的患者，阿巴卡韦的安全性，疗效和药代动力学特性尚未确定。因此，在这些患者中禁忌阿巴卡韦片。

剂型和优势

阿巴卡韦片剂（USP含有硫酸阿巴卡韦），相当于300毫克阿巴卡韦的USP，为黄色，双凸，胶囊状，薄膜包衣的片剂，一侧刻有“ H”，另一侧刻有“ 139”，以刻线分隔13和9。

禁忌症

阿巴卡韦片禁用于患者：
•具有HLA-B * 5701等位基因的人[请参阅警告和注意事项（5.1）]。
•事先对阿巴卡韦过敏反应[见警告和注意事项（5.1）]。
•中度或重度肝功能不全[请参阅在特定人群中使用（8.6）]。

警告和注意事项

过敏反应

阿巴卡韦发生严重的有时甚至是致命的超敏反应。这些超敏反应包括多器官衰竭和过敏反应，通常发生在阿巴卡韦治疗的前6周内（中位发病时间为9天）。尽管在治疗期间任何时候都发生过阿巴卡韦超敏反应[见不良反应（6.1）]。携带HLA-B * 5701等位基因的患者发生阿巴卡韦超敏反应的风险较高；但是，不携带HLA-B * 5701等位基因的患者发生了超敏反应。在9项临床试验中，在2670名患者中，约有206名（8％）对阿巴卡韦过敏，但未进行HLA-B * 5701筛查。当排除携带HLA-B * 5701等位基因的受试者时，在临床试验中怀疑的abacavir过敏反应的发生率为1％。在使用阿巴卡韦治疗的任何患者中，过敏反应的临床诊断必须仍然是临床决策的基础。
由于使用阿巴卡韦可能引起严重，严重甚至可能致命的超敏反应：
•在开始用阿巴卡韦治疗或重新开始用阿巴卡韦治疗之前，应筛查所有患者的HLA-B * 5701等位基因，除非患者先前已有HLA-B * 5701等位基因评估报告。
•先前对阿巴卡韦过敏的患者和HLA-B * 5701阳性患者禁用阿巴卡韦片。
•在开始使用abacavir片剂之前，请查看病史，以了解是否曾接触过任何含abacavir的产品。对abacavir过敏反应后，无论HLA-B * 5701状态如何，都不要重启abacavir片剂或任何其他含abacavir的产品。
•为降低威胁生命的超敏反应的风险，无论HLA-B * 5701的状态如何，如果怀疑超敏反应，应立即停用abacavir，即使可能进行其他诊断（例如，急性发作的呼吸系统疾病，如肺炎，支气管炎） ，咽炎或流行性感冒，肠胃炎或对其他药物的反应）。
•如果不能排除超敏反应，请不要重新启动abacavir片剂或任何其他含abacavir的产品，因为可能在数小时内发生更严重的症状，包括危及生命的低血压和死亡。
•如果排除超敏反应，则患者可以重新启动阿巴卡韦。很少因为过敏反应症状以外的原因而停止使用阿巴卡韦的患者，在重新开始使用阿巴卡韦治疗后数小时内也经历了危及生命的反应。因此，仅在可轻易获得医疗护理的情况下，才建议重新引入阿巴卡韦片剂或任何其他含阿巴卡韦的产品。
•每张新的处方和笔芯都应配发提供有关超敏反应识别信息的药物指南和警告卡。

乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性

据报道，使用核苷类似物（包括阿巴卡韦）可导致乳酸性酸中毒和严重脂肪变性的肝肿大，包括致命病例。这些病例大多数是女性。用抗逆转录病毒核苷类似物治疗的患者中，女性和肥胖可能是发展乳酸性酸中毒和严重肝脂肪变性的危险因素。对于出现乳酸性酸中毒或明显肝毒性的临床或实验室检查结果的患者，应暂停使用阿巴卡韦的治疗，即使没有明显的转氨酶升高，也可能包括肝肿大和脂肪变性。

免疫重建综合症

据报道，接受抗逆转录病毒治疗的患者（包括阿巴卡韦）存在免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢子虫肺炎[PCP]或肺结核）产生炎性反应，这可能需要进一步评估和治疗。
据报道，自身免疫性疾病（例如Graves病，多发性肌炎和Guillain-Barré综合征）也发生在免疫重建过程中。但是，起病时间变化更大，可能在开始治疗后的几个月内发生。

心肌梗塞

几项前瞻性，观察性流行病学研究报告了阿巴卡韦的使用与心肌梗塞（MI）的风险之间的关系。随机，对照，临床试验的荟萃分析发现，与对照受试者相比，阿巴卡韦治疗的受试者中MI的发生风险没有增加。迄今为止，尚无已建立的生物学机制来解释潜在的风险增加。总体而言，从观察性研究和对照临床试验获得的数据显示出不一致。因此，阿巴卡韦治疗与MI风险之间存在因果关系的证据尚无定论。
作为预防措施，在开处方包括阿巴卡韦在内的抗逆转录病毒疗法时，应考虑冠心病的潜在风险，并采取措施将所有可改变的危险因素（例如，高血压，高血脂，糖尿病，吸烟）降至最低。

不良反应

成人科目的临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中观察到的不良反应率。
严重和致命的阿巴卡韦相关的超敏反应
在临床试验中，阿巴卡韦发生了严重的，有时甚至是致命的超敏反应[见盒装警告，警告和注意事项（5.1）]。这些反应的特征是以下两种或两种以上的症状或体征：（1）发烧； （2）皮疹； （3）胃肠道症状（包括恶心，呕吐，腹泻或腹痛）； （4）体质症状（包括全身不适，疲劳或成就感）； （5）呼吸道症状（包括呼吸困难，咳嗽或咽炎）。几乎所有的阿巴卡韦超敏反应都包括发烧和/或皮疹，这是该综合征的一部分。
其他体征和症状包括嗜睡，头痛，肌痛，水肿，关节痛和感觉异常。这些过敏反应与过敏反应，肝功能衰竭，肾功能衰竭，低血压，成人呼吸窘迫综合征，呼吸衰竭，肌溶解和死亡有关。体格检查结果包括淋巴结病，粘膜损伤（结膜炎和口腔溃疡）以及斑丘疹或荨麻疹（尽管有些患者有其他类型的皮疹，而其他患者没有皮疹）。有报道称多形性红斑。实验室异常包括肝化学指标升高，肌酸磷酸激酶升高，肌酐和淋巴减少症，以及胸部X线检查结果异常（主要为浸润，已局部化）。
使用阿巴卡韦的其他不良反应
未经治疗的成人：在治疗期间出现的临床不良反应（由研究者评定为中度或重度），使用阿巴卡韦300 mg每天两次，拉米夫定150 mg每天两次，依非韦伦600 mg的治疗期间发生频率大于或等于5％。表2列出了每天服用齐多夫定300毫克/天，拉米夫定150毫克/天，依非韦伦600毫克/天的CNA30024
表2.初治成人（CNA30024a）到治疗48周时，出现中度强度（2至4级，大于或等于5％频率）时出现的不良治疗反应（所有因果关系）。

a该试验使用双盲确定可疑的超敏反应。在试验的双盲阶段，研究人员报告了阿巴卡韦组324名受试者中9％和齐多夫定组325名受试者中3％怀疑对阿巴卡韦过敏。
b十名（3％）疑似药物过敏的病例在失明后被重新归类为不是由于阿巴卡韦引起的。
与茚地那韦相比，用阿巴卡韦300 mg每天两次，拉米夫定150 mg每天两次，每天两次zidovudine 300 mg每天两次的治疗期间出现的治疗紧急临床不良反应（研究者评价为中度或严重），发生频率大于或等于5％。表3列出了每天3次，每次800毫克，拉米夫定150毫克/天，齐多夫定300毫克/天CNA3005。
表3.初治成人（CNA3005）到治疗48周时，出现最低中等强度（2-4级，大于或等于5％的频率）时发生的治疗（所有因果关系）不良反应

与Indinavir组相比，五名在CNA3005中接受阿巴卡韦的受试者经历了既往抑郁症的恶化。在两个治疗组中，既往抑郁症的背景发生率相似。
每日一次阿巴卡韦与每日两次阿巴卡韦（CNA30021）：在使用阿巴卡韦600毫克每天一次或阿巴卡韦300毫克两次治疗期间，出现治疗的临床不良反应（经研究者评估为至少中度），发生率大于或等于5％。每天与拉那夫定300 mg每天一次和依法韦仑600 mg每天一次与来自CNA30021的组合相似。对于超敏反应，每天接受abacavir的受试者的比率为9％，而每天两次接受abacavir的受试者的比率为7％。然而，与每天两次接受阿巴卡韦300 mg的受试者相比，每天一次接受阿巴卡韦600 mg的受试者经历严重的药物超敏反应和严重腹泻的发生率显着更高。每天接受600毫克阿巴卡韦的受试者中有5％（5％）出现严重的药物超敏反应，而每天两次接受300毫克阿巴卡韦的受试者中有2％患有严重的药物超敏反应。每天一次接受阿巴卡韦600毫克的受试者中有2％（2％）患有严重腹泻，而每天两次接受阿巴卡韦300毫克的受试者中没有一个发生此事件。
实验室异常：未接受过治疗的成年人在接受每日两次阿巴卡韦300 mg，拉米夫定150 mg每天两次和依非韦伦600 mg每天治疗的实验室异常（3-4岁）中，齐多夫定300 mg每天两次，拉米夫定150 mg每天两次，表4列出了每天从CNA30024获得的依法韦仑和600毫克依非韦伦。
表4.未经治疗的成年人（CNA30024）到治疗48周的实验室异常（3至4级）

ULN =正常上限。
n =评估的受试者人数。
表5列出了CNA3005中的实验室异常。
表5. CNA3005中出现的紧急治疗实验室异常（3至4级）

ULN =正常上限。
n =评估的受试者人数。
在CNA30021中，治疗组之间出现治疗异常的频率相当。

儿科受试者的临床试验经验

有治疗经验的儿科受试者（每日两次）
治疗期间出现的临床不良反应（由研究者评定为中度或严重），在用阿巴卡韦8 mg / kg每天两次，拉米夫定4 mg / kg每天两次，齐多夫定180 mg /天治疗期间，发生频率大于或等于5％米2，每天两次拉米夫定4相比毫克每公斤每天两次和齐多夫定180毫克每平方米每天两次从CNA3006在表6中列出。
表6.经历16周治疗的小儿科受试者（CNA3006）出现的最低中等强度（2至4级，大于或等于5％频率）的紧急治疗（所有因果关系）不良反应

实验室异常：在CNA3006中，观察到的实验室异常（贫血，中性粒细胞减少，肝功能检查异常和CPK升高）的频率与未进行过治疗的成人试验（CNA30024）相似。与成人受试者（CNA30024）相比，接受阿巴卡韦（CNA3006）的儿童受试者的血糖轻度升高更为频繁。
其他不良事件
除了表2、3、4、5和6中报告的不良反应和实验室异常外，在扩大准入计划中观察到的其他不良反应还包括胰腺炎和GGT升高。
儿科受试者每天一次与每天两次给药（COL105677）：在ARROW试验中评估了每天一次与每天两次阿巴卡韦相比的安全性。 ARROW试验中的主要安全性评估基于3级和4级不良事件。与随机接受每日两次给药的受试者相比，随机接受每日一次给药的受试者发生3级和4级不良事件的频率相似。每天一次的队列研究中，有一个4级肝炎事件被认为是不确定的因果关系，所有其他3级或4级不良事件都被研究者认为无关。

上市后经验

在上市后使用阿巴卡韦期间已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体

体内脂肪的重新分布/累积。

心血管的

心肌梗塞。

肝的

乳酸性酸中毒和肝脂肪变性[见警告和注意事项（5.2）]。

皮肤

据报道，在接受阿巴卡韦治疗的患者中，主要与已知分别与SJS和TEN相关的药物联用，出现了可疑的Stevens-Johnson综合征（SJS）和毒性表皮坏死溶解（TEN）。由于对阿巴卡韦和SJS和TEN的超敏反应之间的临床体征和症状重叠，并且在某些患者中可能会出现多种药物敏感性，因此在这种情况下，应停用阿巴卡韦，而不要重新开始。

也有使用阿巴卡韦引起多形性红斑的报告[见不良反应（6.1）]。

要报告可疑的不良反应，请致电1-855-361-3993与AvKARE联系；电子邮件drugsafety@avkare.com;或FDA，电话：1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用

7. 1美沙酮

在一项对11名接受HIV-1感染的受试者进行的试验中，该受试者每天两次接受600 mg abacavir的美沙酮维持治疗（目前推荐剂量的两倍），口服美沙酮清除率增加[见临床药理学（12.3）]。在大多数患者中，这种改变不会导致美沙酮剂量的改变；但是，少数患者可能需要增加美沙酮剂量。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记
有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触阿巴卡韦的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打1-800-258-4263的抗逆转录病毒药物怀孕注册（APR）对患者进行注册。
风险摘要
APR的可用数据显示，阿巴卡韦的出生缺陷总体风险与大城市亚特兰大先天性缺陷计划（MACDP）参考人群中主要出生缺陷的背景发生率2.7％相比没有差异（请参阅数据）。 APR使用MACDP作为美国普通人群中先天缺陷的参考人群。 MACDP评估了有限地理区域内的妇女和婴儿，不包括妊娠少于20周的分娩结局。 APR中未报告流产率。在美国一般人群中，临床认可的妊娠中流产的估计本底率是15％至20％。对于指定人群而言，重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。
在动物生殖研究中，在器官形成过程中向怀孕大鼠口服阿巴卡韦可导致胎儿畸形，以及在建议的临床日剂量下的人暴露量（AUC）的35倍，其他胚胎和胎儿毒性。但是，在器官发生过程中，对怀孕的兔子口服阿巴卡韦后，未观察到不利的发育影响，在推荐的临床剂量下，其暴露量约为人暴露量（AUC）的9倍（请参见数据）。
数据
人体数据：根据APR的前瞻性报告，怀孕期间有超过2,000暴露于阿巴卡韦导致活产（包括妊娠初期暴露的超过1000例），与背景相比，阿巴卡韦的出生缺陷总体风险没有差异美国MACDP参考人群的出生缺陷率为2.7％。妊娠早期接触含阿巴卡韦的方案后，活产缺陷的患病率为2.9％（95％CI：2.0％至4.1％），妊娠中期/中期则为2.7％（95％CI：1.9％至3.7％）。含阿巴卡韦的治疗方案。
阿巴卡韦已被证明可穿过胎盘，出生时新生儿血浆中的浓度与分娩时母亲血浆中的浓度基本相等[见临床药理学（12.3）]。
动物数据：在器官形成过程中（妊娠第6至17天和第8天，分别对怀孕的大鼠（每天每公斤100、300和1,000毫克）和兔子（每天每公斤125、350或700毫克）口服阿巴卡韦。 6至20）。在大鼠中观察到胎儿畸形（胎儿骨和骨骼畸形的发生率增加）或发育毒性（胎儿体重和冠臀长度减小），剂量最高为每天每公斤1,000 mg，导致暴露量约为人类暴露量的35倍（AUC）以建议的每日剂量服用。在大鼠中，每天每公斤100毫克没有观察到发育影响，导致在建议的每日剂量下暴露量（AUC）是人暴露量的3.5倍。在大鼠进行的生育力和早期胚胎-胎儿发育研究（每天每公斤60、160或500 mg）中，胚胎和胎儿毒性（吸收增加，胎儿体重降低）或对后代的毒性（发生率增加）死胎和较低的体重）的剂量高达每天每公斤500毫克。在大鼠中，每天每公斤60毫克没有观察到发育影响，导致在建议的日剂量下的暴露量（AUC）约为人暴露量的4倍。怀孕大鼠的研究表明，阿巴卡韦通过胎盘转移至胎儿。在怀孕的兔子中，在评估的最高剂量下，没有发育毒性和胎儿畸形的增加，导致在推荐剂量下的暴露量（AUC）约为人暴露量的9倍。

哺乳期

风险摘要
疾病控制与预防中心建议，在美国，感染HIV-1的母亲不要母乳喂养婴儿，以免冒产后传播HIV-1感染的风险。阿巴卡韦存在于人乳中。没有关于阿巴卡韦对母乳喂养婴儿的影响或药物对产奶量的影响的信息。由于可能（1）在HIV阴性婴儿中传播HIV-1，（2）在HIV阳性婴儿中发展出病毒抗药性，以及（3）母乳喂养婴儿的不良反应，应指示母亲不要母乳喂养如果他们正在接受阿巴卡韦片。

儿科用

阿巴卡韦的安全性和有效性已在3个月以上的小儿患者中确定。阿巴卡韦的使用受药代动力学试验的支持，并有来自成人和儿科受试者的充分和良好对照的阿巴卡韦试验证据[见剂量和给药方法（2.3），不良反应（6.2），临床药理学（12.3），临床研究（14.2）。 ]。

老人用

abacavir的临床试验未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。一般而言，老年患者在服用阿巴卡韦时应谨慎行事，以反映肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能受损的患者

对于轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者，应降低剂量[参见剂量和给药方法（2.4）]。在中度或重度肝功能不全患者中，尚未确定阿巴卡韦的安全性，疗效和药代动力学特性。因此，在这些患者中禁忌阿巴卡韦[参见禁忌症（4），临床药理学（12.3）]。

过量

没有已知的过量治疗与阿巴卡韦合用。如果发生用药过量，应对患者进行监测，并根据需要应用标准的支持治疗。不知道阿巴卡韦是否可以通过腹膜透析或血液透析去除。

硫酸阿巴卡韦片说明

硫酸阿巴卡韦（USA）是一种合成的碳环核苷类似物，对HIV-1具有抑制活性。硫酸阿巴卡韦（USP）的化学名称为（1S，4R）-4- [2-氨基-6-（环丙基氨基）-9H-嘌呤-9-基] -2-环戊烯-1-甲醇硫酸盐（2） ：1）。硫酸阿巴卡韦（USA）是在环戊烯环上具有1S，4R绝对构型的对映体。它的分子式为（C14H18N6O）2•H2SO4，分子量为670.74道尔顿。它具有以下结构式：

硫酸阿巴卡韦（USA）是白色至类白色粉末。易溶于水，微溶于甲醇。通过在25°C下的UV光谱测定，辛醇/水（pH 3.3）的分配系数（log P ）约为1。
USP阿巴卡韦片剂用于口服。每片含有硫酸阿巴卡韦，相当于300毫克阿巴卡韦的USP作为有效成分和以下非活性成分：微晶纤维素，羟乙酸淀粉钠，胶体二氧化硅，硬脂酸镁。片剂用不透明的黄色包衣，其中含有羟丙甲纤维素，二氧化钛，三醋精，氧化铁黄，聚山梨酯80。
在体内，硫酸阿巴卡韦USP会解离为其游离碱阿巴卡韦。硫酸阿巴卡韦USP的所有剂量均以阿巴卡韦表示。

硫酸阿巴卡韦片-临床药理学

作用机理

阿巴卡韦是抗逆转录病毒药[见微生物学（12.4）]。

药代动力学

成人药代动力学
阿巴卡韦的药代动力学特性与每天300至1,200 mg范围内的剂量无关。
吸收和生物利用度：口服给药后，阿巴卡韦迅速吸收并广泛分布。片剂的几何平均绝对生物利用度为83％。口服溶液或片剂给药后血浆阿巴卡韦AUC相似。在20位受试者中每天两次口服300 mg后，稳态血清阿巴卡韦峰值浓度（C max ）为3±0.89 mcg / mL（平均值±SD），AUC （0至12 h）为6.02±1.73 mcg•每毫升小时。 600毫克阿巴卡韦在20名受试者的单一剂量的口服给药后，C max为每毫升4.26±1.19微克（平均值±SD）和AUC∞为11.95±2.51微克•每mL小时。
分布：静脉注射阿巴卡韦后的表观分布体积为0.86±0.15 L / kg，表明阿巴卡韦分布在血管外空间。在3名受试者中，脑脊液AUC （0至6小时）与血浆阿巴卡韦AUC （0至6小时）的比率为27％至33％。
阿巴卡韦与人血浆蛋白的结合约为50％，与浓度无关。总血液和血浆药物相关的放射性浓度相同，这表明阿巴卡韦很容易分布到红细胞中。
消除：在单剂量试验中，观察到的消除半衰期（t 1/2 ）为1.54±0.63小时。静脉内给药后，总清除率为每小时每公斤0.80±0.24 L（平均值±SD）。
代谢：在人类中，阿巴卡韦不会被细胞色素P450酶显着代谢。消除阿巴卡韦的主要途径是通过乙醇脱氢酶代谢形成5'-羧酸和葡萄糖醛酸转移酶形成5'-葡萄糖醛酸。代谢物不具有抗病毒活性。体外实验显示，阿巴卡韦在临床相关浓度下不会抑制人CYP3A4，CYP2D6或CYP2C9活性。
排泄：施用600 mg剂量的14 C-阿巴卡韦后，在质量平衡试验中对阿巴卡韦的消除进行了定量：回收了99％的放射性，尿中以阿巴卡韦的形式排泄了1.2％，以5'的形式排泄了30％ -羧酸代谢物，尿中5％-葡萄糖醛酸化物代谢物占36％，未鉴定的次要代谢物占15％。排便占剂量的16％。
特殊人群
肾功能不全患者：阿巴卡韦的药代动力学性质尚未在患者的肾功能受损被确定。不变的阿巴卡韦的肾脏排泄是消除人类的次要途径。
肝功能不全的患者：阿巴卡韦的药代动力学已在轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）患者中进行了研究。结果显示，单剂600 mg abacavir后，abacavir AUC平均增加89％，abacavir的半衰期增加58％。轻度肝病不会改变代谢产物的AUC；然而，代谢物的形成和消除速率却降低了。 [参见禁忌症（4），在特定人群中使用（8.6）]。
孕妇：阿巴卡韦：在妊娠的最后三个月期间，对25名孕妇进行了阿巴卡韦的药代动力学研究，每天接受两次阿巴卡韦300毫克。怀孕期间的阿巴卡韦暴露量（AUC）与产后和HIV感染的非妊娠史对照者相似。与阿巴卡韦在胎盘中的被动扩散相一致，出生时新生儿血浆脐带样品中阿巴卡韦的浓度基本上等于分娩时母体血浆中的浓度。
儿科患者：在169例儿科受试者中，单次或重复使用阿巴卡韦后，已经研究了阿巴卡韦的药代动力学。根据推荐的剂量方案接受阿巴卡韦口服溶液的受试者达到与成人相似的阿巴卡韦血浆浓度。接受阿巴卡韦口服片剂的受试者比接受口服溶液的受试者获得更高的血浆阿巴卡韦浓度。
在3项试验中评估了阿巴卡韦在3个月至12岁的HIV-1感染儿科患者中每日一次的药代动力学（PENTA 13 [n = 14]，PENTA 15 [n = 18]和ARROW [n = 36]）。 ）。所有3个试验均为2周期，交叉，开放标签的药代动力学试验，分别为阿巴卡韦和拉米夫定的每日两次给药。对于口服溶液和片剂，这3项试验表明，在相同的每日总剂量下，每天一次给药可提供与0到24两次Acacavir相当的AUC。与每天两次给药相比，每天一次阿巴卡韦的平均C max约高1.6至2.3倍。
老年患者：尚未对65岁以上的受试者研究阿巴卡韦的药代动力学。
男性和女性患者：在HIV-1感染的男性（n = 304）和女性（n = 67）受试者中进行的群体药代动力学分析显示，瘦体重标准化的abacavir AUC没有性别差异。
种族群体：阿巴卡韦药代动力学中，黑人和白人之间没有显着或临床上相关的种族差异。
药物相互作用研究
阿巴卡韦对其他药物的药代动力学的影响：在人肝微粒体中，阿巴卡韦不能抑制细胞色素P450亚型（2C9、2D6、3A4）。根据这些数据，在阿巴卡韦和通过这些途径代谢的药物之间不太可能发生具有临床意义的药物相互作用。
根据体外研究结果，阿巴卡韦在治疗性药物暴露下不会影响以下转运蛋白底物的药物的药代动力学：有机阴离子转运蛋白多肽（OATP）1B1 / 3，乳腺癌抗性蛋白（BCRP）或P-糖蛋白（P-gp），有机阳离子转运蛋白（OCT）1，OCT2或多药和毒性挤压蛋白（MATE）1和MATE2-K。

其他药物对阿巴卡韦药代动力学的影响：在体外，阿巴卡韦不是OATP1B1，OAP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，MATE1，MATE2-K，多药耐药相关蛋白（MRP）2或MRP4的底物；因此，预期调节这些转运蛋白的药物不会影响阿巴卡韦的血浆浓度。阿巴卡韦是体外BCRP和P-gp的底物;但是，考虑到其绝对生物利用度（83％），这些转运蛋白的调节剂不太可能对阿巴卡韦浓度产生临床相关影响。
拉米夫定和/或齐多夫定： 15名受HIV-1感染的受试者参加了一项交叉设计的药物相互作用试验，评估了单剂量或联合使用的阿巴卡韦（600 mg），拉米夫定（150 mg）和齐多夫定（300 mg）单剂量。分析显示，添加拉米夫定或齐多夫定或拉米夫定和齐多夫定的组合后，阿巴卡韦的药代动力学无临床相关变化。拉米夫定暴露（AUC降低15％）和齐多夫定暴露（AUC升高10％）与并发阿巴卡韦均无临床相关变化。
乙醇：阿巴卡韦对乙醇的药代动力学特性没有影响。乙醇减少了阿巴卡韦的消除，导致总暴露量增加。由于阿巴卡韦和乙醇通过乙醇脱氢酶的常见代谢途径，因此在24名HIV-1感染的男性受试者中研究了阿巴卡韦和乙醇之间的药代动力学相互作用。每个受试者分别在不同的情况下接受以下治疗：600毫克单剂量的阿巴卡韦，每千克乙醇0.7克（相当于5种酒精饮料）和600毫克的阿巴卡韦加0.7千克每千克乙醇。乙醇和阿巴卡韦共同施用导致阿巴卡韦AUC∞增加41％和阿巴卡韦吨1/2增加了26％。阿巴卡韦对乙醇的药代动力学特性没有影响，因此预期在男性中没有临床上显着的相互作用。尚未在女性中研究这种相互作用。
美沙酮：一项针对11名接受美沙酮维持疗法的HIV-1感染受试者的试验（每天40 mg和90 mg），每天600 mg阿巴卡韦两次（目前推荐剂量的两倍），美沙酮的口服清除率提高了22％（90 ％CI：6％至42％）。在大多数患者中，这种改变不会导致美沙酮剂量的改变；然而，少数患者可能需要增加美沙酮剂量[见药物相互作用（7）]。美沙酮的添加对阿巴卡韦的药代动力学特性没有临床显着影响。

微生物学

阿巴卡韦是碳环合成核苷类似物。阿巴卡韦可通过细胞酶转化为活性代谢物三磷酸卡波韦（CBV-TP），这是脱氧鸟苷5'-三磷酸（dGTP）的类似物。 CBV-TP通过与天然底物dGTP竞争并将其掺入病毒DNA中来抑制HIV-1逆转录酶（RT）的活性。
抗病毒活性
在包括原代单核细胞/巨噬细胞和外周血单核细胞（PBMC）在内的许多细胞系中评估了阿巴卡韦对HIV-1的抗病毒活性。 EC 50值范围为3.7至5.8μM（1个微摩尔每毫升= 0.28微克）和0.07至1微摩尔对分别HIV-1 IIIB和HIV-1 BaL的，且平均EC 50值为0.26±0.18对8个临床微摩尔隔离株。阿巴卡韦的EC 50中位数为344 nM（范围：14.8至676 nM），16.9 nM（范围：5.9至27.9 nM），8.1 nM（范围：1.5至16.7 nM），356 nM（范围：35.7至396 nM） ），105 nM（范围：28.1至168 nM），47.6 nM（范围：5.2至200 nM），51.4 nM（范围：7.1至177 nM）和282 nM（范围：22.4至598 nM）进化枝AG和O组病毒（进化枝B的n = 2，n = 3）。针对HIV-2分离株的EC 50值（n = 4），范围从0.024到0.49 microM。当与核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）地那诺，恩曲他滨，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨或齐多夫定，非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI），奈韦拉平，核苷合用时，阿巴卡韦在细胞培养中的抗病毒活性没有被拮抗。蛋白酶抑制剂（PI）氨普那韦。利巴韦林（50 microM）用于治疗慢性HCV感染对细胞培养中的阿巴卡韦抗HIV-1活性没有影响。
抵抗性
在细胞培养中已选择了对阿巴卡韦敏感性降低的HIV-1分离株。从细胞培养物中选择并从阿巴卡韦治疗的受试者中回收的分离株的基因型分析表明，氨基酸取代K65R，L74V，Y115F和M184V / I在HIV-1 RT中出现。 M184V或I替代导致对阿巴卡韦的敏感性降低约2倍。用M184V或I替代K65R，L74M或Y115F可以使阿巴卡韦敏感性降低7到8倍，并且需要三个取代的组合来使敏感性降低8倍以上。
在每天一次的阿巴卡韦中发生病毒学衰竭的受试者中，有39％（18的7个）分离株的阿巴卡韦敏感性平均下降幅度大于2.5倍，中位数下降幅度为1.3（范围为0.5至11） ），而每天两次的隔离组中有29％（17个中的5个）发生故障，中位数降低了0.92（范围从0.7到13）。
交叉电阻
已在NRTI之间观察到交叉电阻。含有阿巴卡韦抗性相关替代物的分离株，即K65R，L74V，Y115F和M184V，在细胞培养物中和受试者中对双羟肌苷，恩曲他滨，拉米夫定和替诺福韦表现出交叉耐药性。越来越多的胸苷类似物突变替换（TAM：M41L，D67N，K70R，L210W，T215Y / F，K219E / R / H / Q / N）与阿巴卡韦敏感性的逐步降低有关。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌性
在2年的致癌性研究中，以3种剂量水平口服阿巴卡韦，分别给小鼠和大鼠组。结果显示恶性和非恶性肿瘤的发生率增加。 Malignant tumors occurred in the preputial gland of males and the clitoral gland of females of both species, and in the liver of female rats. In addition, non-malignant tumors also occurred in the liver and thyroid gland of female rats. These observations were made at systemic exposures in the range of 6 to 32 times the human exposure at the recommended dose of 600 mg.
Mutagenicity
Abacavir induced chromosomal aberrations both in the presence and absence of metabolic activation in an in vitro cytogenetic study in human lymphocytes. Abacavir was mutagenic in the absence of metabolic activation, although it was not mutagenic in the presence of metabolic activation in an L5178Y mouse lymphoma assay. Abacavir was clastogenic in males and not clastogenic in females in an in vivo mouse bone marrow micronucleus assay.
Abacavir was not mutagenic in bacterial mutagenicity assays in the presence and absence of metabolic activation.
生育能力受损
Abacavir did not affect male or female fertility in rats at a dose associated with exposures (AUC) approximately 3.3 times (male) or 4.1 times (female) those in humans at the clinically recommended dose.

Animal Toxicology and/or Pharmacology

Myocardial degeneration was found in mice and rats following administration of abacavir for 2 years. The systemic exposures were equivalent to 7 to 24 times the expected systemic exposure in humans at a dose of 600 mg. The clinical relevance of this finding has not been determined.

临床研究

Adult Trials

Therapy-Naive Adults
CNA30024 was a multicenter, double-blind, controlled trial in which 649 HIV-1-infected, therapy-naive adults were randomized and received either abacavir (300 mg twice daily), lamivudine (150 mg twice daily), and efavirenz (600 mg once daily); or zidovudine (300 mg twice daily), lamivudine (150 mg twice daily), and efavirenz (600 mg once daily). The duration of double-blind treatment was at least 48 weeks. Trial participants were male (81%), white (51%), black (21%), and Hispanic (26%). The median age was 35 years; the median pretreatment CD4+ cell count was 264 cells per mm 3 , and median plasma HIV-1 RNA was 4.79 log 10 copies per mL. The outcomes of randomized treatment are provided in Table 7.
Table 7. Outcomes of Randomized Treatment through Week 48 (CNA30024)