阿贝尔切

Abelcet说明

Abelcet®是静脉输液无菌，无热原悬挂。 Abelcet®由两性霉素B在1具有两个磷脂复合的：1周的药物与脂质的摩尔比。 1-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱（DMPC）和1-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油（DMPG）这两种磷脂的摩尔比为7：3。 Abelcet®是黄色和在外观不透明，pH为5 - 7。

注意：脂质体的包裹或脂质复合物中的掺入可大大影响药物的功能特性，相对于未包裹或非脂质相关的药物而言。另外，具有共同活性成分的不同脂质体或脂质复合产品在脂质组分的化学组成和物理形式上可以彼此不同。此类差异可能会影响这些药物产品的功能特性。

两性霉素B是一种由结节链霉菌菌株生产的多烯类抗真菌抗生素。两性霉素B在化学上称为[1R-（1R *，3S *，5R *，6R *，9R *，11R *，15S *，16R *，17R *，18S *，19E，21E，23E，25E，27E， 29E，31E，33R *，35S *，36R *，37S *）]-33-[（3-Amino-3，6-dideoxy-β-D-mannopyranosyl）oxy] -1,3,5,6,9 ，11,17,37-八羟基-15,16,18-三甲基-13-氧代-14,39-二氧杂双环[33.3.1] nonatriaconta-19、21、23、25、27、29、31-庚烯-36 -羧酸。

其分子量为924.09，分子式为C 47 H 73 NO 17 。结构式为：

Abelcet®被提供为无菌的，在加入20块毫升玻璃，单次使用的小瓶不透明悬浮液。每个20mL小瓶包含在20mL悬浮液100毫克的两性霉素B的（见剂量和给药方法），和Abelcet®的每毫升含：

两性霉素B USP 5.0毫克

l-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）3.4毫克

l-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（DMPG）1.5毫克

氯化钠USP 9.0毫克

注射用水USP，定量1.0 mL

微生物学

作用机理

Abelcet的活性组分®，两性霉素B，通过在细胞膜易感真菌的结合甾醇，与所述膜的渗透性的所得变化起作用。哺乳动物细胞膜也含有固醇，据认为对人体细胞的损害是通过相同的作用机理发生的。

体外和体内活性

Abelcet®节目中对曲霉体外活性。 （n = 3）和Candida sp。 （n = 10），MIC通常<1μg/ mL。根据所测试的曲霉和念珠菌的种类和菌株，已报道了对两性霉素B敏感性的显着体外差异（MIC范围为0.1至> 10μg/ mL）。

Abelcet®是对烟曲霉，白色念珠菌，也蒙C.，C stellatoideae和热带念珠菌，隐球菌属动物模型活跃，Coccidioidomyces属，组织胞浆菌，和芽菌。其中的终点是微生物从靶器官中清除和/或感染动物的存活期延长。

耐药性

在含有该药的培养基中连续传代后，从一些接受长期治疗的患者中分离出对两性霉素B敏感性降低的真菌。虽然耐药性的临床结果的相关性尚未建立，真菌物种这对两性霉素B也可以是Abelcet®耐抗性。

药敏试验

有关药敏试验解释标准，FDA认可的相关试验方法和质量控制标准的特定信息，请访问：https：//www.fda.gov/STIC。

Abelcet-临床药理学

药代动力学

用于测量两性霉素B在Abelcet给药后的血液中的测定®不区分两性霉素B被络合Abelcet从两性霉素B是未复合的磷脂®。

两性霉素B的Abelcet®给药后的药代动力学是非线性的。从与Abelcet的剂量增加血液增加®，分布和清除的量，导致小于在0.6-5毫克/公斤/天的剂量范围在两性霉素B的血液中的浓度成正比增加。两性霉素B的全血Abelcet®和两性霉素B脱氧胆酸给药后的药代动力学是：

a粘膜皮肤利什曼病患者的数据。输注速度为0.25mg / kg / h。

b来自经细胞学证实为癌症的患者接受化疗或中性粒细胞减少的患者的研究数据
推测或证实的真菌感染。输注速度为2.5mg / kg / h。

c皮肤粘膜利什曼病患者的数据。输注速度为4 mg / kg / h。

d上次服药后24小时内排泄的剂量百分比。

大容量的血液分布和高间隙霉素Abelcet的admistration B之后®可能是通过组织吸收反映。末端消除半衰期长，可能反映了组织的缓慢重新分布。尽管两性霉素B缓慢排泄，但重复给药后血液中几乎没有积聚。两性霉素B的AUC从第1天Abelcet给药后®5毫克/公斤/天增加了约34％，持续7天。性别或种族上Abelcet®的药代动力学的影响尚未研究。

两性霉素B的组织中的浓度已经在尸检从谁在5.3毫克/千克/天接受三剂Abelcet的®一个心脏移植病人获得：

分布的这种模式是与在其中在肝，脾和肺中观察到Abelcet®给药后两性霉素B的浓度最大的狗中的临床前研究中观察到相一致;然而，当如施用Abelcet®两性霉素B的组织浓度的其生物活性的关系是未知的。

特殊人群

肝损伤：肝受损对Abelcet®的性格的影响尚不清楚。

肾功能不全：肾功能受损对Abelcet®的性格的影响尚不清楚。透析对消除Abelcet®的作用尚未研究;但是，两性霉素B脱氧胆酸盐作为两性霉素B不能通过血液透析去除。

小儿和老年患者：尚未研究小儿患者（≤16岁）和老年患者（≥65岁）的药代动力学和药效学。

Abelcet的适应症和用法

Abelcet®表示在病人谁是难治或不能耐受常规两性霉素B治疗的治疗侵袭性真菌感染。这是基于对医师判断为对常规两性霉素B治疗不耐受或失败的患者进行的开放标签治疗（请参阅临床研究说明）。

临床研究说明

真菌感染

从473例患者的资料是从其中Abelcet®是用于治疗患者的谁是他们的医生判定为难治或不能耐受常规两性霉素B侵入性真菌感染，或谁曾预先存在的肾毒性提供了三个开放标签研究合并。这些研究的结果在侵袭性真菌感染作为第二线疗法的治疗证明Abelcet的®有效性。

根据总临床判断，在接受最低总剂量500 mg两性霉素B后，根据整体临床判断，患者由其个人医师定义为对传统两性霉素B治疗无效或失败。肾毒性定义为血清肌酐增至> 2.5 mg /成人接受dL，儿科患者接受> 1.5 mg / dL，或在接受常规两性霉素B治疗时肌酐清除率<25 mL / min。

在473例患者中，有4例不止一次入组。每个招生分别贡献给分母。中位年龄为39岁（范围小于1至93岁）；男性307例，女性166例。患者为高加索人（381，81％），非洲裔美国人（41，9％），西班牙裔（27，6％），亚洲人（10，2％）和其他各种种族（14，3％）。中性粒细胞基线中位数为4,000 PMN / mm3；其中101名（21％）的中性粒细胞基线值<500 / mm 3 。

473例患者中的282例被认为对治疗的反应可评估。其它191名患者被排除未确认诊断的基础上，混杂因素，伴随全身性抗真菌治疗，或接收Abelcet的®4个剂量或更小。对于可评估的患者，治疗了以下真菌感染（n = 282）：曲霉菌病（n = 111），念珠菌病（n = 87），合子菌病（n = 25），隐球菌病（n = 16）和镰刀菌病（n = 11） ）。接受治疗的其他几种真菌种类中，只有不到10名可评估的患者。

对于上面列出的每种真菌感染类型，都有一些成功治疗的患者。但是，在缺乏对照研究的情况下，与持续的常规两性霉素B治疗或使用替代的抗真菌剂相比，其反应如何将是未知的。

肾功能：谁与Abelcet开始治疗时®血清肌酸酐高于2.5毫克/分升的患者治疗曲菌（图1）期间经历了血清肌酸酐的下降。相比与传统的两性霉素B在回顾历史对照研究治疗的患者的血清肌酸酐水平时血清肌酸酐水平与Abelcet®治疗期间也较低。由于这些数据是从两项单独的研究中获得的，因此无法对这两组之间的差异进行有意义的统计检验。

[] =每个时间点的患者人数。

注意：这些曲线并不代表给定患者的临床过程，而是代表患者的开放标签队列的临床过程。

[] =每个时间点的患者人数。

注意：这些曲线并不代表给定患者的临床过程，而是代表患者的开放标签队列的临床过程。

在Abelcet的®用于在正常的患者基线肾功能的治疗侵袭性念珠菌病的随机研究中，肾毒性的发生率的剂量显著少Abelcet®的剂量为5mg / kg /天比常规的两性霉素B的0.7 mg / kg /天。

尽管Abelcet®的一般较少的肾毒性的剂量为5mg / kg /天的观察到在0.6-1毫克/公斤/天的剂量范围常规两性霉素B治疗组相比，剂量限制性肾毒性可能仍然被Abelcet观察® 。剂量大于Abelcet为5mg / kg /天的肾毒性®尚未正式研究。

禁忌症

Abelcet®在谁已经表明过敏两性霉素B或制剂中的任何其它部件的患者禁忌的。

警告事项

有报道称两性霉素B脱氧胆酸盐和其他含两性霉素B的药物有过敏反应。过敏反应有报道用Abelcet®具有<0.1％的发生率。如果发生严重的呼吸窘迫，应立即停止输注。病人不应该接受Abelcet®的进一步注入。

预防措施

一般：

正如任何两性霉素含B产物，Abelcet的初始给药期间®，该药物应在严密临床观察由医学培训的人员给药。

急性反应，包括发烧和发冷起动Abelcet的静脉内输注®后可能会发生1〜2小时。这些反应通常更常见的前几个剂量Abelcet®的并且通常减少与随后的剂量。输注很少与低血压，支气管痉挛，心律不齐和休克相关。

实验室测试：

血肌酐应该经常Abelcet®治疗期间应监测（见不良反应）。还建议定期监测肝功能，血清电解质（尤其是镁和钾）以及全血细胞计数。

药物相互作用：

药物相互作用没有正式的临床研究已与Abelcet®进行。但是，当同时给药时，已知以下药物会与两性霉素B相互作用；因此，以下药物可与Abelcet®互动：

抗肿瘤药：同时使用抗肿瘤药和两性霉素B可能会增加肾毒性，支气管痉挛和低血压的可能性。抗肿瘤药应与之同时Abelcet®给予十分谨慎。

皮质类固醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）：同时使用皮质类固醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）和两性霉素B可能会增强低钾血症，这可能使患者容易出现心脏功能障碍。如果有Abelcet同时使用®，血清电解质和心脏功能，应密切监测。

环孢素A：数据从预防性Abelcet的22例患者接受骨髓移植的前瞻性研究®建议中骨髓消融几天的环孢菌素A和Abelcet®同时启动可以增加肾毒性相关。

洋地黄苷：同时使用两性霉素B可能会引起低钾血症并可能增强洋地黄毒性。当与Abelcet伴随施用®，血钾水平应密切监测。

氟胞嘧啶：氟胞嘧啶与含两性霉素B的制剂同时使用可能会增加氟胞嘧啶的细胞摄取和/或损害其肾排泄，从而增加氟胞嘧啶的毒性。氟胞嘧啶应与之同时Abelcet®给予谨慎。

咪唑（例如，酮康唑，咪康唑，克霉唑，氟康唑等）：两性霉素B与咪唑衍生物（如咪康唑和酮康唑）之间的拮抗作用，抑制麦角固醇的合成，已在体外和体内动物研究中得到报道。这些发现的临床意义尚未确定。

白细胞输注：已报道接受静脉两性霉素B和白细胞输注的患者有急性肺毒性。白细胞输血和Abelcet®不应同时服用。

其他肾毒性药物：同时使用两性霉素B和氨基糖苷类药物和喷他idine类药物可能会增加药物引起的肾毒性的可能性。氨基糖苷类和喷他脒应与之同时Abelcet使用®仅十分谨慎。建议需要肾毒性药物组合的患者进行肾功能的强化监测。

骨骼肌松弛剂：两性霉素B引起的低钾血症可增强由于低钾血症引起的骨骼肌松弛剂（例如，微管尿素）的葫芦状作用。当与Abelcet伴随施用®，血钾水平应密切监测。

齐多夫定：增加骨髓毒性和肾毒性的狗中观察到当任Abelcet®（在剂量0.16或0.5倍推荐人用剂量）或两性霉素B去氧胆酸盐（在0.5倍推荐人剂量）伴随与齐多夫定给药30天。如果齐多夫定与Abelcet同时使用®，肾和血液功能，应密切监测。

致癌，诱变和生育能力受损：

没有长期的动物研究已经完成评估Abelcet潜在的致癌性®。以下体外（有和没有代谢活化）和体内研究以评估Abelcet®为潜在致突变性进行了：细菌回复突变试验，小鼠淋巴瘤正向突变实验，染色体畸变试验在CHO细胞，和体内小鼠微核测定。 Abelcet®被认为是没有在所有的检测系统致突变作用。研究表明，Abelcet®曾在剂量对雄性和雌性大鼠生育能力没有影响高达0.32倍的推荐人用剂量（按体表面积的考虑）。

怀孕：

有没有孕妇的报告已用Abelcet®治疗。致畸作用。在剂量Abelcet的®高达0.64倍人用剂量在大鼠和家兔生殖研究没有发现对胎儿的危害。由于动物生殖研究并不总是预测人类的反应的，充足的和可良好控制研究尚未在孕妇中进行的，Abelcet®应在怀孕期间只考虑到药物的重要性母亲后使用。

哺乳母亲：

目前还不知道Abelcet®是否在人类乳汁分泌。因为许多药物在人乳，并且由于在从Abelcet母乳喂养的婴儿发生严重不良反应的可能性®排出体外，一应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物的重要性给妈妈

儿科用途：

一百十一个孩子（2入选两次，算作独立的患者），年龄16岁及以下，其中11名不到1年，已与Abelcet在两个开放标签研究治疗®在5毫克/公斤/天一项小型的前瞻性单臂研究。在一个单中心研究，5名儿童肝脾念珠菌被有效地与Abelcet®为2.5mg / kg /天治疗。没有严重的意外不良事件的报道。

老年用途：

四十九岁高龄患者，年龄在65岁或以上，已与Abelcet在两个开放标签研究和一个小型前瞻性，单组研究处理®在5毫克/公斤/天。没有严重的意外不良事件的报道。

不良反应

总安全数据的基础上由与Abelcet®治疗921名患者（5名患者参加两次，并计数作为单独的患者），其中775与5毫克/ kg /天治疗。在这775例患者中，有194例患者在四项比较研究中得到了治疗。 25个患者在开放式非对照研究中接受治疗； 556名患者接受了开放标签的紧急使用程序治疗。多数患有潜在的血液学肿瘤，许多人正在接受多种同时用药。与Abelcet®治疗的556例患者中，9％停止治疗，由于不论研究药物推定关系的不良事件。

在一般情况下，最常见的是Abelcet®报告的不良反应事件的药物输液过程中是短暂寒战和/或发烧。

一，这些不良事件和Abelcet®之间的因果关系是不确定的。

以下不良事件也有报道，在开放标签，不受控制的临床研究中使用Abelcet®患者。这些不良事件和Abelcet®之间的因果关系是不确定的。

整个身体：全身不适，体重减轻，耳聋，注射部位反应（包括炎症）

过敏：支气管痉挛，喘息，哮喘，过敏样和其他过敏反应

心肺：心力衰竭，肺水肿，休克，心肌梗塞，咯血，呼吸急促，血栓性静脉炎，肺栓塞，心肌病，胸腔积液，心律不齐，包括心室纤颤。

皮肤科：斑丘疹，瘙痒，剥脱性皮炎，多形性红斑

胃肠道：急性肝功能衰竭，肝炎，黄疸，黑便，厌食，消化不良，痉挛，上腹​​痛，静脉阻塞性肝病，腹泻，肝肿大，胆管炎，胆囊炎

血液学：凝血功能缺陷，白细胞增多，血液异常（包括嗜酸性粒细胞增多）

肌肉骨骼：肌无力，包括骨骼，肌肉和关节痛

神经系统：抽搐，耳鸣，视力障碍，听力下降，周围神经病，短暂性眩晕，复视，脑病，脑血管意外，锥体束外综合征和其他神经系统症状

泌尿生殖器：尿少，肾功能下降，无尿，肾小管性酸中毒，阳imp，排尿困难

血清电解质异常：低镁血症，高钾血症，低钙血症，高钙血症

肝功能检查异常： AST，ALT，碱性磷酸酶，LDH升高

肾功能检查异常： BUN增加

其他检查异常：酸中毒，高淀粉血症，低血糖，高血糖，高尿酸血症，低磷血症

要报告可疑的不良反应，请致电1-888-393-4584与Leadiant Biosciences，Inc.联系，或通过电子邮件发送至drugsafety@leadiant.com，或通过1-800-FDA-1088或www.fda.gov/safety/与FDA联系。 medwatch。

过量

据报道，两性霉素B脱氧胆酸盐过量会导致心脏呼吸停止。已经报道了已收到7-13毫克/公斤之间的一个或多个剂量的Abelcet®15例患者。这些患者均无严重的急性反应Abelcet®。如果怀疑过量，请停止治疗，监测患者的临床状况，并根据需要进行支持治疗。 Abelcet®不hemodialyzable。

Abelcet剂量和管理

成人和儿童的单次输注建议每日剂量为5 mg / kg。 Abelcet®应通过静脉内输注以2.5毫克/公斤/小时的速率给药。如果输注时间超过2小时，则每2小时摇动输液袋以混合内容物。

Abelcet®的肾毒性，如通过血清肌酸酐水平测量，已被证明是剂量依赖性的。仅在考虑患者的整体临床状况后，才能做出有关剂量调整的决定。

准备用于输注的混合物：轻轻摇动小瓶，直到底部没有任何黄色沉淀的迹象为止。使用18号针头从所需数量的小瓶撤回Abelcet的®适当剂量分成一个或多个无菌注射器。除去由填充有Abelcet每个针筒针®和与每个小瓶提供的5微米过滤器更换针。每个过滤针可用于过滤多达四个100 mg小瓶的内容物。将注射器的过滤针插入装有5％葡萄糖USP的IV袋中，然后将注射器中的内容物倒入袋中。最终输注浓度应为1 mg / mL。对于小儿患者和患有心血管疾病的患者，可将药物用5％葡萄糖注射液稀释至2 mg / mL的最终输注浓度。输液前，摇晃袋子，直至内容物充分混合。如果有任何异物迹象，请勿在用5％葡萄糖注射液稀释后使用该混合物。小瓶仅供一次性使用。未使用的材料应丢弃。无菌技术必须在整个处理Abelcet的严格遵守®，由于没有抑菌剂或防腐剂的存在。

不要稀释用生理盐水溶液或MIX与其他药物或电解质作为Abelcet的兼容性®用这些材料尚未建立。现有的静脉管线应用5％葡萄糖注射液Abelcet的输注前进行冲洗®，或一个单独的输注线路应该被使用。请勿使用在线过滤器。

稀释后的即用型混合物在2°至8°C（36°至46°F）的温度下最多可稳定48小时，在室温下可再稳定6小时。

如何提供Abelcet

一次性使用的样品瓶以及5微米的过滤针是单独包装的。

在20mL悬浮液的NDC 57665-101-41 100毫克Abelcet®的

存储

之前混合，Abelcet®应保存在2°至8°C（36°〜46°F），并防止暴露于光。不要冻结。 Abelcet®应在纸箱被保留，直到使用时间。

所述混合Abelcet®和5％右旋糖注射液可在2℃至8℃（36°〜46°F）并在室温下另外6小时存储长达48小时。不要冻结。任何未使用的材料都应丢弃。

美国专利号4,973,465

5,616,334

6,406,713

I-101-41-US-Q

由印第安纳波利斯的Exelead，Inc.制造，印第安纳州46268

由Leadiant Biosciences，Inc.（位于盖瑟斯堡，MD 20878）分发

修订的11/2018

包装/标签主要显示面板

NDC 57665-101-41

100毫克

Abelcet®
（两性霉素B脂质复合物注射液）

血脂
公式

仅限静脉使用

5毫克/毫升

内容：
一瓶100毫克
一根过滤针

由制造：
Exelead，Inc.
印第安纳波利斯，印第安纳州46268

发行： Leadiant
生物科学公司
盖瑟斯堡，马里兰州20878

美国专利号4,973,465 5,616,334 6,406,713

C-101-41-US-M

NDC 57665-101-41

100毫克

Abelcet®
（两性霉素B脂质复合物注射液）

仅限静脉使用

每毫升Abelcet包含：
两性霉素B USP 5毫克
L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）3.4毫克
L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（DMPG）1.5毫克
氯化钠USP 9毫克
注射用水USP，定量1 mL

制备
Abelcet必须添加到5％葡萄糖注射液USP中
静脉输液前。
有关完整说明，请参见包装说明书。

剂量
有关剂量和给药信息，请参阅包装插页。

存储
存放在2°至8°C（36°至46°F）之间。
不要冻结。避光。一次性小瓶。

仅接收。