霉菌素

麦考布汀说明

口服的麦考布汀胶囊每胶囊含有150 mg利福霉素抗分枝杆菌药利福布汀（USP），以及非活性成分微晶纤维素，硬脂酸镁，红色氧化铁，硅胶，十二烷基硫酸钠，二氧化钛和食用白墨水。

rifabutin的化学名称为1'，4-didehydro-1-deoxy-1,4-dihydro-5'-（2-methylpropyl）-1-oxorifamycin XIV（Chemical Abstracts Service，9th Collective Index）或（9 S ， 12 E ，14 S ，15 R ，16 S ，17 R ，18 R ，19 R ，20 S ，21 S ，22 E ，24 Z ）-6,16,18,20-四羟基-1'-异丁基-14 -甲氧基-7,9,15,17,19,21,25-七甲基-螺[9,4-（环氧戊基[1,11,13] trienimino）-2 H-呋喃[2'，3'：7， 8]萘[1,2-d]咪唑-2,4'-哌啶] -5,10,26-（3 H ，9 H ）-三酮-16-乙酸盐。利福布汀的分子式为C 46 H 62 N 4 O 11 ，分子量为847.02，具有以下结构：

利福布汀是一种红紫色粉末，溶于氯仿和甲醇，微溶于乙醇，微溶于水（0.19 mg / mL）。它的log P值（正辛醇和水之间分配系数的底10对数）为3.2（正辛醇/水）。

麦考布汀-临床药理学

药代动力学

在对9位健康的成年志愿者进行300 mg的单次口服剂量后，利福布汀很容易从胃肠道吸收，平均血浆血浆水平（C max ）的峰值（C max ）为375（±267）ng / mL（范围：141至1033） ng / mL）在3.3（±0.9）小时内达到（T max范围：2至4小时）。在接受口服和静脉注射剂量的五名HIV阳性患者中评估的绝对生物利用度平均为20％。尿液中放射性的完全恢复表明，口服胃肠道吸收的利福布汀剂量至少有53％被吸收。相对于口服溶液，来自胶囊剂型的利福布汀的生物利用度在12名健康成人志愿者中为85％。高脂膳食减慢了速度，却不影响胶囊剂型的吸收程度。 C max之后的血浆浓度以明显的双相方式下降。在9位健康成人志愿者（交叉设计）和16位早期有症状人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者（300 mg至900 mg剂量范围）内，在300 mg至600 mg剂量范围内确定了药代动力学剂量比例。

由于其具有高度的亲脂性，因此利福布汀显示出高度的分布和细胞内组织摄取倾向。静脉内给药后，五名HIV阳性患者的表观稳态分布量（9.3±1.5 L / kg）估计超过了体内总水量约15倍。在大鼠和人类中均观察到细胞内组织水平明显高于血浆中的水平。在接受口服剂量的四名外科手术患者中，在12小时时获得的肺与血浆浓度之比约为6.5。在HIV阳性患者和健康成人志愿者中，平均利福布汀稳态谷水平（C p，min ss ；给药后24小时）范围为50至65 ng / mL。在浓度范围为0.05到1 µg / mL的药物中，约有85％的药物以浓度无关的方式与血浆蛋白结合。结合似乎不受肾脏或肝功能障碍的影响。在七名健康的成年人志愿者中，血浆中的利福布汀被缓慢清除，可能是由于分布受限的清除，平均终末半衰期为45（±17）小时（范围：16至69小时）。尽管多次给药后利福布汀的全身水平降低了38％，但其终末半衰期保持不变。

在已鉴定的五种代谢产物中，最主要的是25-O-去乙酰基和31-羟基，并在0.10和0.07的曲线比下显示血浆代谢产物：母体面积。前者的活性与母体药物相同，并且对总抗菌活性的贡献高达10％。

一项针对三名健康成人志愿者的质量平衡研究显示，这些志愿者使用14 C标记的利福布汀，其中53％的口服剂量以代谢产物的形式从尿液中排出。大约30％的剂量从粪便中排出。健康成人志愿者单次口服后的平均全身清除率（CL s / F）为0.69（±0.32）L / hr / kg（范围：0.46至1.34 L / hr / kg）。肾脏和胆汁清除率不变的药物各自对CL s / F的贡献约为5％。

特殊人群的药代动力学

与健康志愿者相比，老年患者（> 70岁）中Mycobutin的稳态动力学变化更大。

尚未在18岁以下的受试者中研究Mycobutin的药代动力学。

研究了18名肾功能不同程度患者的利福布汀（300毫克）处置情况。与肌酐清除率（Cr cl ）在61-74 mL / min之间的患者相比，严重肾功能不全（肌酐清除率低于30 mL / min）的患者血浆浓度时间曲线下面积（AUC）增加约71％。对于轻度至中度肾功能不全（Cr cl在30-61 mL / min之间）的患者，AUC升高约41％。对于严重肾功能不全的患者，应仔细监测利福布汀相关的不良事件。如果怀疑有毒性，建议对于Cr cl <30 mL / min的患者减少利福布汀的剂量（参见剂量和用法）。

轻度肝功能不全无需调整剂量。尚不清楚利福布汀在中度和重度肝功能不全患者中的药代动力学。

由于HIV疾病的进展而导致胃pH的改变与HIV阳性患者使用的某些药物（例如利福平，异烟肼）的吸收不良有关。来自具有不同疾病严重程度的AIDS患者的药物血清浓度数据（基于CD4 +计数）表明，利福布汀的吸收不受进展中的HIV疾病的影响。

药物相互作用

（另请参见预防措施-药物相互作用）

利福布汀的多次给药已与CYP3A亚家族的肝代谢酶的诱导有关。利福布汀的主要代谢产物（25-去乙酰利福布汀：LM565）也可能起到这种作用。由利福布汀引起的代谢诱导可能导致主要由CYP3A酶代谢的并用药物的血浆浓度降低。同样，竞争性抑制CYP3A活性的伴随药物可能会增加利福布汀的血浆浓度。

临床研究

两项随机，双盲临床试验（研究023和研究027）比较了CDC定义的AIDS和CD4计数≤200细胞/ µL的患者中Mycobutin（300毫克/天）与安慰剂的比较。这些研究使患者从2/90到2/92。研究023招募了590名患者，研究进入时CD4细胞的中位数为42细胞/ µL（平均值61）。研究027招募了556位患者，研究进入时其CD4细胞中位数为40细胞/ µL（平均58）。

端点包括以下内容：

（1）

MAC菌血症，定义为至少一种鸟分枝杆菌复合物（MAC）细菌呈阳性的血液培养物。

（2）

临床上重要的播散性MAC疾病，定义为MAC菌血症，伴有严重MAC感染的体征或症状，包括以下一种或多种：发烧，盗汗，僵硬，体重减轻，贫血加重和/或碱性磷酸酶升高。

（3）

生存。

MAC菌血症

接受Mycobutin的参与者发生MAC菌血症的可能性是接受安慰剂的参与者的三分之一至二分之一。这些结果具有统计学意义（研究023：p <0.001；研究027：p = 0.002）。

在研究023中，根据治疗意图，MAC菌血症的一年累积发生率是随机分配至Mycobutin的患者为9％，随机分配为安慰剂的患者为22％。在研究027中，接受Mycobutin和安慰剂的患者的这些比率分别为13％和28％。

大多数MAC菌血症病例（在这些研究中大约90％）发生在受试者中，其CD4计数在研究开始时≤100个细胞/ µL。 MAC菌血症发作时的CD4计数中位数和平均值分别为13个细胞/微升和24个细胞/微升。这些研究没有调查开始MAC预防的最佳时间。

具有临床意义的播散性MAC疾病

与菌血症发生率降低相关，使用麦考布汀的患者表现出弥散性MAC疾病的体征和症状减轻，包括发烧，盗汗，体重减轻，疲劳，腹痛，贫血和肝功能障碍。

生存

研究023中的一年生存率在接受霉菌丁素的组中为77％，在安慰剂组中为77％。在研究027中，接受Mycobutin的组的一年生存率为77％，而安慰剂组的为70％。

这些差异无统计学意义。

微生物学

作用机理

利福布汀在易感的大肠杆菌和枯草芽孢杆菌菌株中抑制DNA依赖性RNA聚合酶，但在哺乳动物细胞中则不起作用。在抗性大肠杆菌中，利福布汀与利福平一样，均不抑制该酶。尚不知道利福布汀是否抑制鸟分枝杆菌或包含鸟分枝杆菌复合物（MAC）的胞内分枝杆菌中依赖DNA的RNA聚合酶。

药敏试验

有关此药物的药敏试验解释标准，相关试验方法和FDA认可的质量控制标准的详细信息，请参阅：https://www.fda.gov/STIC。

体外研究

利福布汀已证明对从HIV阳性和HIV阴性人群分离的鸟分枝杆菌复杂（MAC）生物具有体外活性。尽管基因探针技术可用于鉴定这两种生物，但许多报道的研究并未区分这两种生物。来自MAC感染，HIV阳性的人的绝大多数分离株是鸟分枝杆菌，而在HIV阴性的人中，大约40％的MAC分离株是胞内分枝杆菌。

使用肉汤或固体培养基，有或没有聚山梨酯80（吐温80）的各种体外方法已用于确定分枝杆菌种类的利福布汀MIC值。通常，在肉汤中测定的MIC值比采用固体培养基的方法所观察到的MIC低几倍。在这些试验中使用吐温80已显示可进一步降低MIC值。

但是，与基于琼脂的固体培养基相比，基于蛋的MIC值要高得多。

利福布汀针对来自HIV阳性人群的211个MAC分离株的活性已通过放射液和琼脂稀释法进行了体外评估。结果显示，当通过这两种方法进行评估时，这些分离株中的78％和82％的MIC 99值分别≤0.25μg/ mL和≤1.0μg/ mL。在小鼠巨噬细胞细胞培养模型中，利福布汀还显示出对吞噬的鸟分枝杆菌复合物有活性。

利福布汀对多种结核分枝杆菌菌株具有体外活性。在一项研究中，利用放射肉汤法，分别从美国和台湾测试的17份和20份未使用过利福平的临床分离株中，每株均对rifabutin的浓度≤0.125µg / mL敏感。

利福平和利福布丁之间的交叉耐药性通常在结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌复杂分离株中观察到。对利福平有抗药性的结核分枝杆菌的分离物可能对利福布汀有抗性。利福平和利福布汀MIC针对测定利用琼脂稀释法（Heifets，列昂尼德B.和Iseman，迈克尔D.分枝杆菌的体外易感性安莎霉素。PM。修订版和呼吸的测定鸟分枝杆菌复合物的523个分离株99倍的值。派息1985; 132（3）：710-711）。

据报道，用琼脂稀释法测定的利福布汀的体外MIC 99值≤0.5µg / mL，用于堪萨斯分枝杆菌，戈登分枝杆菌和海藻分枝杆菌。但是，这些结果的临床意义尚不清楚。

麦考布汀的适应症和用法

麦考布汀胶囊用于预防晚期HIV感染患者的传播性鸟分枝杆菌复合物（MAC）疾病。

禁忌症

Mycobutin胶囊是对利福布汀或任何其他利福霉素具有临床显着超敏反应的患者禁忌的药物。

警告事项

结核

对于活动性肺结核患者，不得使用Mycobutin胶囊进行MAC预防。在使用Mycobutin预防期间发现与活动性肺结核相符的患者应立即进行评估，以便对患有活动性疾病的患者给予有效的抗结核药物联合治疗方案。对活动性肺结核患者单独施用Mycobutin可能会导致对Mycobutin和rifampin均耐药的结核病的发展。

没有证据表明Mycobutin可有效预防结核分枝杆菌。需要同时预防结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌复合物的患者可以同时使用异烟肼和分枝杆菌素。

HIV阳性患者的肺结核很常见，并且可能出现非典型或肺外发现。尽管患有活动性疾病，患者仍可能具有非反应性的纯化蛋白衍生物（PPD）。除胸部X光和痰培养外，以下研究可能对HIV阳性患者的肺结核的诊断也有用：血液培养，尿培养或可疑淋巴结活检。

克拉霉素进行MAC治疗

当Mycobutin与clarithromycin一起用于MAC治疗时，由于Mycobutin的血浆浓度增加，建议减少Mycobutin的剂量（请参阅预防措施-药物相互作用，表2 ）。

过敏症及相关反应

接受利福霉素的患者可能会发生超敏反应。这些反应的体征和症状可能包括低血压，荨麻疹，血管性水肿，急性支气管痉挛，结膜炎，血小板减少症，中性粒细胞减少或流感样综合征（虚弱，疲劳，肌肉疼痛，恶心，呕吐，头痛，发烧，发冷，疼痛，皮疹，瘙痒） ，出汗，头晕，呼吸急促，胸痛，咳嗽，晕厥，心）。有使用利福霉素引起过敏反应的报道。

监测接受Mycobutin治疗的患者是否出现超敏反应的体征和/或症状。如果出现这些症状，请采取支持措施并停用Mycobutin。

葡萄膜炎

由于可能发生葡萄膜炎，当将Mycobutin与克拉霉素（或其他大环内酯类药物）和/或氟康唑及相关化合物合用时，也应仔细监测患者（参见预防措施-药物相互作用，表2 ）。如果怀疑有葡萄膜炎，应将患者转诊至眼科医生，并在必要时停止使用霉菌丁胺治疗（另请参阅不良反应）。

艰难梭菌相关性腹泻

据报道，几乎所有抗菌药物都使用艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），包括Mycobutin（rifabutin）胶囊，USP，其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。用抗菌剂处理会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌的过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗不利，可能需要行结肠切除术。所有在使用抗菌药物后出现腹泻的患者都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD在服用抗菌药物后两个月内发生。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要停止不针对艰难梭菌的抗菌剂的使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌治疗以及手术评估。

蛋白酶抑制剂药物相互作用

蛋白酶抑制剂充当CYP3A4介导的代谢的底物或抑制剂。因此，由于蛋白酶抑制剂和利福布汀之间存在显着的药物相互作用，因此，应同时根据患者的总体评估和患者的特定药物情况使用它们。蛋白酶抑制剂的同时使用可能需要降低利福布汀的剂量至少50％，并且取决于蛋白酶抑制剂，需要调整抗病毒药物的剂量。使用这些药物组合时，建议加强对不良事件的监测（请参阅预防措施-药物相互作用）。有关更多建议，请参考蛋白酶抑制剂的最新官方产品专论，或与特定制造商联系。

预防措施

一般

因为用Mycobutin胶囊治疗可能与中性粒细胞减少症有关，而血小板减少症很少见，因此医师应考虑对接受Mycobutin预防的患者定期进行血液学检查。

给患者的信息

应告知患者MAC和结核病的体征和症状，如果患者发现与上述任何一种疾病相符的新症状，则应指导他们咨询医生。此外，由于Mycobutin可能很少与肌炎和葡萄膜炎有关，因此，如果患者出现迹象或症状提示这两种疾病中的任何一种，则应建议患者通知医生。

尿液，粪便，唾液，痰，汗液，眼泪和皮肤可能与利福布汀及其某些代谢物一起染成棕橙色。柔软的隐形眼镜可能会永久染色。应该使用Mycobutin治疗的患者意识到这些可能性。

腹泻是由抗菌素引起的常见问题，通常在停用抗菌素后会终止。有时，在开始使用抗菌药物治疗后，即使服用最后一剂抗菌药物后两个月或更长时间，患者也会出现水样便和血便（有或没有胃痉挛和发烧）。如果发生这种情况，患者应尽快联系医生。

药物相互作用

利福布汀诱导CYP3A酶，因此可能降低被这些酶代谢的药物的血浆浓度。这种作用可能会降低这类药物标准剂量的功效，这些药物包括伊曲康唑，克拉霉素和沙奎那韦。

一些抑制CYP3A的药物可能会显着增加利福布汀的血浆浓度。因此，在同样接受CYP3A抑制剂（包括氟康唑和克拉霉素）的患者中，仔细监测利福布汀相关的不良事件。在某些情况下，当与CYP3A抑制剂共同给药时，可能需要减少Mycobutin的剂量。

表2总结了利福布汀评估的相关药物相互作用的结果和强度。这些相互作用的临床相关性和随后的剂量调整应根据研究人群，疾病严重程度，患者的用药情况以及对风险/受益比的可能影响来判断。

其他药物

结构相似的药物利福平已知可降低许多其他药物的血浆浓度（请参阅利福平处方信息）。尽管比利福平的酶诱导剂弱，但利福布汀也有望对这些药物产生某些作用。

致癌，诱变，生育力受损

用利福布汀在小鼠和大鼠中进行了长期致癌性研究。利福布汀在高达180 mg / kg /天的剂量下对小鼠没有致癌性，约为人每日推荐剂量的36倍。利福布汀在大鼠中的最高剂量为60毫克/千克/天，不致癌，约为建议人类剂量的12倍。

在使用利福布汀易感菌株和耐药菌株的细菌突变试验（艾姆斯试验）中，利福布汀没有致突变性。利福布汀在粟酒裂殖酵母P 1中没有致突变性，并且在V-79中国仓鼠细胞，体外人淋巴细胞或体内小鼠骨髓细胞中没有遗传毒性。

给予160 mg / kg（32倍人类每日推荐剂量）的雄性大鼠的生育力受损。

怀孕

仅当潜在益处证明对胎儿有潜在风险时，才应在孕妇中使用利福布汀。没有针对孕妇或哺乳期妇女的充分且对照良好的研究。

已在给予利福布汀的大鼠和家兔中进行了生殖研究，其剂量水平最高为200 mg / kg（根据体表面积比较，为建议的人类每日剂量的约6至13倍）。两种物种均未观察到致畸性。在大鼠中，给予200毫克/千克/天的剂量（基于体表面积比较，约为人推荐每日剂量的6倍），胎儿的生存能力下降。在大鼠中，利福布汀的剂量为40 mg / kg /天（约等于人体表面积比较所建议的人类日剂量），导致胎儿骨骼变异增加。在兔子中，利福布汀剂量为80 mg / kg /天（约为人体表面积比较推荐的人类日剂量的5倍）时，会引起材料毒性和胎儿骨骼异常的增加。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此，仅在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险合理的情况下，才应在孕妇中使用利福布汀。

护理母亲

尚不知道利福布汀是否在人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于在哺乳期婴儿中可能出现严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

尚未确定利福布丁预防儿童MAC的安全性和有效性。在治疗中使用22例HIV阳性的MAC的儿童可获得有限的安全性数据，这些儿童接受了Mycobutin联合至少两种其他抗分枝杆菌药物的治疗时间为1至183周。这些孩子的平均剂量（mg / kg）为：1岁以下婴儿为18​​.5（范围为15.0至25.0），2至10岁孩子为8.6（范围为4.4至18.8）和4.0（范围为2.8至5.4）适用于14至16岁的青少年。没有证据表明每天大于5 mg / kg的剂量是有用的。不良经历与成人人群相似，包括白细胞减少症，中性粒细胞减少和皮疹。此外，在接受Mycobutin作为预防MAC的多种药物方案的一部分的HIV阳性小儿患者的常规眼科监测中，已经观察到一些患者的角膜沉积。这些是微小的，几乎透明的，无症状的外周和中央角膜沉积物，不会损害视力。可以将Mycobutin的剂量与诸如苹果酱的食物混合使用。

老人用

Mycobutin的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高（请参阅临床药理学） ）。

不良反应

临床试验的不良反应

在对照的临床试验中，Mycobutin胶囊通常具有良好的耐受性。在这些试验中，接受Mycobutin的患者中有16％的患者由于不良事件而需要中止治疗，而接受安慰剂的患者则为8％。终止Mycobutin的主要原因是皮疹（占治疗患者的4％），胃肠道耐受不良（3％）和中性粒细胞减少（2％）。

下表列举了023和027研究中接受Mycobutin治疗的患者中发生频率为1％或更高的不良经历。

报道不到1％接受Mycobutin的患者的临床不良事件

考虑到023和027关键试验的数据以及其他临床研究的结果，Mycobutin可能是以下不良事件的可能原因，这些不良事件发生在不到1％的患者中：流感样综合征，肝炎，溶血，关节痛，肌炎，胸部压力或疼痛伴呼吸困难，皮肤变色，血小板减少，全血细胞减少和黄疸。

接受Mycobutin的一名以上患者发生了以下不良事件，但尚未确定病因：癫痫，感觉异常，失语，意识模糊和心电图上非特异性T波改变。

当以1050 mg / day至2400 mg / day的剂量施用Mycobutin时，据报道有全身性关节痛和葡萄膜炎。当停服Mycobutin时，这些不良反应减轻。

当将麦考布汀以300 mg的单一疗法用于MAC预防时，较轻度至重度可逆性葡萄膜炎的报道要少，而Mycobutin与克拉霉素联合用于MAC治疗时也是如此（另请参见警告）。

Uveitis has been infrequently reported when Mycobutin is used at 300 mg/day as montherapy in MAC prophylaxis of HIV-infected persons, even with the concomitant use of fluconazole and/or macrolide antibacterials. However, if higher doses of Mycobutin are administered in combination with these agents, the incidence of uveitis is higher.

Patients who developed uveitis had mild to severe symptoms that resolved after treatment with corticosteroids and/or mydriatic eye drops; in some severe cases, however, resolution of symptoms occurred after several weeks.

When uveitis occurs, temporary discontinuance of Mycobutin and ophthalmologic evaluation are recommended. In most mild cases, Mycobutin may be restarted; however, if signs or symptoms recur, use of Mycobutin should be discontinued (Morbidity and Mortality Weekly Report, September 9, 1994).

Corneal deposits have been reported during routine ophthalmologic surveillance of some HIV-positive pediatric patients receiving Mycobutin as part of a multiple drug regimen for MAC prophylaxis. The deposits are tiny, almost transparent, asymptomatic peripheral and central corneal deposits, and do not impair vision.

The following table enumerates the changes in laboratory values that were considered as laboratory abnormalities in Studies 023 and 027.

The incidence of neutropenia in patients treated with Mycobutin was significantly greater than in patients treated with placebo (p = 0.03). Although thrombocytopenia was not significantly more common among patients treated with Mycobutin in these trials, Mycobutin has been clearly linked to thrombocytopenia in rare cases. One patient in Study 023 developed thrombotic thrombocytopenic purpura, which was attributed to Mycobutin.

Adverse Reactions from Post-Marketing Experience

Adverse reactions identified through post-marketing surveillance by system organ class (SOC) are listed below:

Blood and lymphatic system disorders: White blood cell disorders (including agranulocytosis, lymphopenia, granulocytopenia, neutropenia, white blood cell count decreased, neutrophil count decreased), platelet count decreased.

Immune system disorders: Hypersensitivity, bronchospasm, rash, and eosinophilia.

Gastrointestinal disorders: Clostridium difficile colitis/ Clostridium difficile associated diarrhea.

Pyrexia, rash and other hypersensitivity reactions such as eosinophilia and bronchospasm might occur, as has been seen with other antibacterials.

A limited number of skin discoloration have been reported.

Hypersensitivity to rifamycins have been reported including flu-like symptoms, bronchospasm, hypotension, urticaria, angioedema, conjunctivitis, thrombocytopenia or neutropenia.

动物毒理学

Liver abnormalities (increased bilirubin and liver weight) occurred in mice, rats and monkeys at doses (respectively) 0.5, 1, and 3 times the recommended human daily dose based on body surface area comparisons. Testicular atrophy occurred in baboons at doses 2 times the recommended human dose based on body surface area compari