1个

生物仿制药是指根据证明其与FDA批准的生物产品（称为参考产品）高度相似的数据批准该生物产品，并且该生物仿制药和参考产品之间在临床上没有有意义的差异。
NIVESTYM的使用条件（例如适应症，给药方案，强度，剂型和给药途径）已证明其生物相似性。处方信息。

Nivestym注射剂的适应症和用法

接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者

在非骨髓性恶性肿瘤患者接受骨髓抑制性抗癌药物并伴有严重的中性粒细胞减少症伴发高烧的显着发病率后，NIVESTYM可以降低感染的发生率，如高热性中性粒细胞减少症所表明的[见临床研究（14.1）] 。

急性髓样白血病患者接受诱导或联合化疗

指示NIVESTYM可以减少急性髓样白血病（AML）患者的诱导或巩固化疗后中性粒细胞恢复的时间和发烧的持续时间[见临床研究（14.2）] 。

接受骨髓移植的癌症患者

对于患有非髓样恶性肿瘤并接受骨髓移植化疗的非骨髓性恶性肿瘤患者，NIVESTYM可以减少中性粒细胞减少和与中性粒细胞减少有关的临床后遗症的持续时间[见临床研究（14.3）]。

接受自体外周血祖细胞收集和治疗的患者

NIVESTYM被指示用于将自体造血祖细胞动员到外周血中以通过白细胞分离术收集[见临床研究（14.4）] 。

严重慢性中性粒细胞减少症患者

对于有症状的先天性中性粒细胞减少症，循环性中性粒细胞减少症或特发性中性粒细胞减少症患者，NIVESTYM适于长期给药以减少中性粒细胞减少症（例如发烧，感染，口咽溃疡）后遗症的发生率和持续时间[见临床研究（14.5）] 。

Nivestym注射剂量和给药

接受骨髓抑制化学疗法或AML诱导和/或巩固化学疗法的癌症患者的剂量

NIVESTYM的建议起始剂量为5 mcg / kg /天，通过皮下注射，短期静脉输注（15至30分钟）或连续静脉输注以单日注射的形式给药。进行NIVESTYM治疗之前，请获取全血细胞计数（CBC）和血小板计数，并在治疗期间每周进行两次监测。根据绝对中性粒细胞计数（ANC）最低点的持续时间和严重程度，考虑每个化疗周期以5 mcg / kg的增量递增剂量。如果ANC增加到10‚000 / mm 3以上，建议停止NIVESTYM [请参阅警告和注意事项（5.10）] 。

细胞毒性化疗后至少24小时使用NIVESTYM。请勿在化疗前的24小时内服用NIVESTYM [请参阅警告和注意事项（5.13）] 。在开始NIVESTYM治疗后1到2天，嗜中性粒细胞计数会短暂增加。因此，为确保持续的治疗反应，应每天服用NIVESTYM长达2周，或直至预期的化学疗法诱发的中性粒细胞最低值使ANC达到100.000 / mm 3为止。减弱化疗诱导的中性粒细胞减少所需的NIVESTYM治疗的持续时间可能取决于所采用化疗方案的骨髓抑制潜力。

接受骨髓移植的癌症患者的剂量

骨髓移植（BMT）后NIVESTYM的推荐剂量为10 mcg / kg /天，因为静脉输注的时间不得超过24小时。在细胞毒性化疗后至少24小时和骨髓输注后至少24小时给予第一剂NIVESTYM。骨髓移植后应经常监测CBC和血小板计数。

在嗜中性粒细胞恢复期间，应按照抗嗜中性白细胞的反应滴定NIVESTYM的每日剂量（见表1）。

接受自体外周血祖细胞收集和治疗的患者的剂量

NIVESTYM用于动员自体外周血祖细胞（PBPC）的推荐剂量为10 mcg / kg /天，通过皮下注射给予。在首次白细胞穿刺术前至少4天进行NIVESTYM的治疗，并持续到最后一次白细胞穿刺术。尽管尚未确定最佳的NIVESTYM给药时间和白细胞穿刺术时间表，但发现在第5、6、7和7天用白细胞球蛋白给予非格司亭6至7天是安全有效的[见临床研究（14.4）] 。监测NIVESTYM 4天后中性粒细胞计数，如果白细胞（WBC）计数上升至大于100‚000 / mm 3 ，则停止NIVESTYM。

严重慢性中性粒细胞减少症患者的剂量

在怀疑患有慢性中性粒细胞减少症的患者中开始NIVESTYM之前，应通过评估具有差异和血小板计数的连续CBC以及评估骨髓的形态和核型，来确定是否患有严重的慢性中性粒细胞减少症（SCN）。在确认SCN正确诊断之前使用NIVESTYM可能会削弱诊断工作，并因此可能削弱或延迟对引起中性白细胞减少的基础疾病（SCN除外）的评估和治疗。

先天性中性粒细胞减少症患者的推荐起始剂量为每天两次皮下注射，为6 mcg / kg；特发性或周期性中性粒细胞减少症的患者推荐的起始剂量为每日一次皮下注射，为5 mcg / kg。

严重慢性中性粒细胞减少症患者的剂量调整

需要长期每日给药以维持临床获益。根据患者的临床过程以及ANC个性化剂量。在SCN售后监测研究中，报告的非格司亭每日中位剂量为：6 mcg / kg（先天性中性粒细胞减少症），2.1 mcg / kg（循环性中性粒细胞减少症）和1.2 mcg / kg（特发性中性粒细胞减少症）。在极少数情况下，患有先天性中性粒细胞减少症的患者需要的非格司亭剂量大于或等于100 mcg / kg /天。

监控CBC进行剂量调整

在NIVESTYM治疗的最初4周以及任何调整剂量后的2周内，均应监测CBC的差异和血小板计数。一旦患者临床稳定，则在治疗的第一年每月监测CBC的差异和血小板计数。此后，如果患者临床稳定，建议不经常进行常规监测。

重要管理说明

患者的自我管理和护理人员的管理可能会受益于医疗专业人员的培训。培训应旨在向那些患者和护理人员演示如何使用预填充注射器测量剂量，并且重点应在于确保患者或护理人员能够成功执行《 NIVESTYM BD预填充注射器使用说明》中的所有步骤。 UltraSafe Plus™被动式针刺保护器。如果患者或护理人员无法证明他们可以测量剂量并成功使用该产品，则应考虑该患者是否适合自用NIVESTYM [请参见使用说明] 。

装有BD UltraSafe Plus™被动式针头保护器的NIVESTYM预填充注射器的设计不允许直接施用小于0.3 mL（180 mcg）的剂量。固定在预填充注射器上的护针器装置的弹簧机构会干扰注射器筒上相应于0.1 mL和0.2 mL的刻度标记的可见性。这些标记的可见性对于直接测量小于0.3 mL（180 mcg）的NIVESTYM剂量是必需的。因此，由于剂量错误的可能性，不建议直接向需要剂量少于0.3 mL（180 mcg）的患者给药。对于小于0.3 mL（180 mcg）的剂量，请使用NIVESTYM单剂量小瓶。

NIVESTYM提供单剂量小瓶（用于皮下使用或静脉内输注）和单剂量预装注射器（用于皮下使用） [请参见剂型和强度（3）] 。使用前，请从冰箱中取出小瓶或预填充的注射器，并使NIVESTYM达到室温至少30分钟，最多24小时。丢弃任何在室温下放置超过24小时的小瓶或预填充注射器。给药前目视检查NIVESTYM是否存在颗粒物和变色（溶液澄清无色）。如果发现有颗粒或变色，请勿使用NIVESTYM。

将未使用的NIVESTYM部分丢入小瓶或预填充注射器中；不要重新进入小瓶。不要保存未使用的药物以备后用。

皮下注射

将NIVESTYM皮下注射到上臂，腹部，大腿或臀部的上部外部区域。如果患者或护理人员要使用NIVESTYM，请指导他们采用适当的注射技术，并要求他们遵循小瓶或预装注射器使用说明中的皮下注射程序[请参阅患者咨询信息（17）] 。

医疗保健提供者的培训应旨在向那些患者和护理人员演示如何测量NIVESTYM的剂量，并且重点应在于确保患者或护理人员能够成功执行小瓶或小瓶使用说明中的所有步骤。预装注射器。如果患者或护理人员不能证明他们可以成功地测量剂量并成功使用该产品，则应考虑该患者是否适合自用NIVESTYM，或者该患者是否将从其他NIVESTYM展示中受益。如果患者或护理人员在测量所需剂量时遇到困难，特别是如果不是NIVESTYM预装注射器的全部内容物，则可以考虑使用NIVESTYM小瓶。

如果患者或护理人员错过了NIVESTYM的剂量，请指示他们联系其医疗保健提供者。

预装注射器的管理说明

NIVESTYM注射器柱塞塞和针头盖不是用天然橡胶乳胶制成的。

稀释管理说明（仅限样品瓶）

如果需要静脉给药，可将NIVESTYM（仅小瓶）在5％葡萄糖注射液USP中稀释，浓度为300 mcg / mL至5 mcg / mL（不要稀释至小于5 mcg / mL的最终浓度）。稀释至5 mcg / mL至15 mcg / mL浓度的NIVESTYM应通过添加白蛋白（人类）至终浓度2 mg / mL来防止吸附到塑料材料上。当在5％葡萄糖注射液，USP或5％葡萄糖加白蛋白（人类）中稀释时，NIVESTYM可与玻璃瓶，聚氯乙烯（PVC）和聚烯烃静脉输液袋以及聚丙烯注射器兼容。请勿在任何时候用盐水稀释，因为产品可能会沉淀。

稀释的NIVESTYM溶液可在室温下保存长达24小时。该24小时时间包括输注溶液在室温下存储的时间和输注的持续时间。

剂型和优势

样品瓶：

• 进样：在单剂量小瓶中注入300 mcg / mL的透明无色溶液
• 进样：480 mcg / 1.6 mL透明无色溶液，置于单剂量小瓶中

预装注射器：

• 注射：在装有BD UltraSafe Plus™被动式针头保护器的单剂量预装注射器中，将300 mcg / 0.5 mL透明无色溶液
• 注射：在装有BD UltraSafe Plus™被动式针头保护器的单剂量预装注射器中，使用480 mcg / 0.8 mL透明无色溶液

禁忌症

对于对人类粒细胞集落刺激因子（如非格司亭产品或培非非司亭产品）有严重过敏反应史的患者，禁忌使用NIVESTYM [见警告和注意事项（5.3）] 。

警告和注意事项

脾破裂

服用非格司亭产品后曾有脾破裂，包括致命病例的报道。评估报告左上腹或肩部疼痛导致脾脏肿大或脾破裂的患者。

急性呼吸窘迫综合征

据报道，接受非格司亭产品的患者出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。评估发烧和肺部浸润或呼吸窘迫的ARDS患者。在ARDS患者中停用NIVESTYM。

严重的过敏反应

已报告接受非格司亭产品的患者出现严重的过敏反应，包括过敏反应。报告的大多数事件是在初次接触时发生的。为过敏反应提供对症治疗。接受非格司亭产品的患者的过敏反应，包括过敏反应，可在终止最初的抗过敏治疗后数天内复发。严重过敏反应的患者应永久停用NIVESTYM。对于对人类粒细胞集落刺激因子（例如非格司亭或聚乙二醇非格司亭）有严重过敏反应史的患者，禁止使用NIVESTYM。

镰状细胞疾病

接受非格司亭产品的镰状细胞疾病患者可能会出现严重的，有时甚至致命的镰状细胞危机。如果发生镰状细胞危机，请中止NIVESTYM。

肾小球肾炎

接受非格司亭产品的患者发生肾小球肾炎。诊断基于氮质血症，血尿（微观和宏观），蛋白尿和肾活检。通常，降低剂量或停用非格司亭产品后，肾小球肾炎的事件得以解决。如果怀疑是肾小球肾炎，请评估原因。如果可能存在因果关系，请考虑减少剂量或中断NIVESTYM。

肺泡出血和咯血

在用非格司亭产品治疗外周血祖细胞（PBPC）的健康供体中，已报告表现为肺部浸润的肺泡出血和咯血，需要住院治疗。停用非格司亭产品可解决咯血。在健康捐献者中使用NIVESTYM进行PBPC动员不是批准的适应症。

毛细血管渗漏综合征

G-CSF给药后，包括非格司亭产品，已经报道了毛细血管渗漏综合征（CLS），其特征在于低血压，低白蛋白血症，水肿和血液浓缩。发作的频率，严重程度各异，如果延迟治疗，可能会危及生命。出现毛细血管渗漏综合征症状的患者应受到密切监测，并接受标准的对症治疗，其中可能包括重症监护。

严重慢性中性粒细胞减少症患者

开始NIVESTYM治疗前，请确认SCN的诊断。据报道，在没有细胞因子治疗的情况下，先天性中性粒细胞减少症的自然病史中会发生骨髓增生异常综合症（MDS）和急性骨髓性白血病（AML）。在用非格司亭产品治疗SCN的患者中也观察到了细胞遗传学异常，向MDS的转化和AML。根据包括上市后监测研究在内的可用数据，发生MDS和AML的风险似乎仅限于先天性中性粒细胞减少症的患者。细胞遗传学和MDS异常与骨髓性白血病的最终发展有关。未知非格司亭产品对异常细胞遗传学发展的影响，以及持续给予非格司亭产品对异常细胞遗传学或MDS患者的影响。如果SCN患者出现异常的细胞遗传学或骨髓增生异常，则应仔细考虑继续使用NIVESTYM的风险和益处。

血小板减少症

据报道，接受非格司亭产品的患者出现血小板减少症。监测血小板计数。

白细胞增多症

接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者

接受非格司亭的剂量超过5 mcg / kg /天的患者中，约有2％的患者观察到白细胞计数为100'000 / mm 3或更高。对于患有NIVESTYM作为骨髓抑制化疗的辅助药物的癌症患者，为避免白细胞增多的潜在风险，建议如果在化疗诱导的ANC最低点发生后ANC超过10‚000 / mm 3 ，则应停止NIVESTYM治疗。治疗期间每周至少监测两次CBC。 NIVESTYM的剂量可使ANC升高至10'000 / mm 3以上，可能不会带来任何额外的临床益处。对于接受骨髓抑制化疗的癌症患者，停用非格司亭治疗通常会导致1-2天内循环中性粒细胞减少50％，并在1至7天内恢复到治疗前水平。

外周血祖细胞的收集和治疗

在用于患者的PBPC动员用NIVESTYM的给药期间，如果白细胞计数增加到100,000 / mm 3以上，则停止使用NIVESTYM。

皮肤血管炎

已报道用非格司亭产品治疗的患者皮肤血管炎。在大多数情况下，皮肤血管炎的严重程度为中度或严重。大多数报告涉及接受长期非格司亭治疗的SCN患者。对皮肤血管炎患者进行NIVESTYM治疗。当症状缓解且ANC降低时，可以以降低的剂量开始NIVESTYM。

对恶性细胞的潜在影响

NIVESTYM是主要刺激中性粒细胞的生长因子。 NIVESTYM通过其起作用的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体也在肿瘤细胞系中被发现。 NIVESTYM充当任何肿瘤类型的生长因子的可能性均不能排除。尚未确定非格司亭产品在慢性粒细胞白血病（CML）和骨髓增生异常中的安全性。

当使用NIVESTYM来动员PBPC时，肿瘤细胞可能会从骨髓中释放出来，随后被收集在白细胞分离术产品中。尚未充分研究肿瘤细胞回输的作用，并且可获得的有限数据尚无定论。

不建议与化学疗法和放射疗法同时使用

尚未确定将NIVESTYM与细胞毒性化学疗法同时给予的安全性和有效性。由于快速分裂的髓细胞对细胞毒性化疗的潜在敏感性，因此在施用细胞毒性化疗之前的24小时至24小时之后的这段时间内，请勿使用NIVESTYM [请参阅剂量和给药方法（2.2）] 。

未在同时进行放射治疗的患者中评估NIVESTYM的安全性和有效性。避免将NIVESTYM与化学疗法和放射疗法同时使用。

核成像

响应于生长因子疗法的骨髓造血活动的增加与短暂的正骨成像改变有关。在解释骨骼成像结果时应考虑这一点。

主动脉炎

据报道，接受非格司亭产品的患者患有主动脉炎。它可能最早在治疗开始后的第一周发生。表现可能包括全身症状和体征，例如发烧，腹痛，全身乏力，背痛和炎症标记物增多（例如，c反应蛋白和白细胞计数）。在没有已知病因的情况下，考虑出现这些症状和体征的患者考虑主动脉炎。如果怀疑存在主动脉炎，则停用NIVESTYM。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 脾破裂[见警告和注意事项（5.1）]
• 急性呼吸窘迫综合征[见警告和注意事项（5.2）]
• 严重的过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 镰状细胞疾病[见警告和注意事项（5.4）]
• 肾小球肾炎[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 肺泡出血和咯血[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 毛细血管渗漏综合症[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 血小板减少症[请参阅警告和注意事项（5.9）]
• 白细胞增多症[参见警告和注意事项（5.10）]
• 皮肤血管炎[请参阅警告和注意事项（5.11）]
• 主动脉炎[请参阅警告和注意事项（5.15）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

接受骨髓抑制性化疗的癌症患者的不良反应

表2中的以下不良反应数据来自以下三项随机，安慰剂对照研究：

• 小细胞肺癌接受环磷酰胺，阿霉素和依托泊苷的标准剂量化疗（研究1）
• 接受异环磷酰胺，阿霉素和依托泊苷的小细胞肺癌（研究2），以及
• 非霍奇金淋巴瘤（NHL），接受阿霉素，环磷酰胺，长春地辛，博来霉素，甲基泼尼松龙和甲氨蝶呤（“ ACVBP”）或米托蒽醌，异环磷酰胺，米托瓜酮，替尼泊苷，甲氨蝶呤，亚叶酸，甲基泼尼松龙（“和甲氨蝶呤”（ 3）。

总共451名患者被随机分配接受皮下非格司亭230 mcg / m 2 （研究1），240 mcg / m 2 （研究2）或4或5 mcg / kg /天（研究3）（n = 294）或安慰剂（n = 157）。这些研究的患者中位年龄为61岁（29至78岁），男性为64％。种族是95％的白人，4％的非洲裔美国人和1％的亚裔。

与安慰剂相比，非格司亭患者的不良事件发生率≥5％，并且与基础恶性肿瘤或细胞毒性化疗后遗症相关，包括贫血，便秘，腹泻，口腔疼痛，呕吐，乏力，不适，浮肿，外周水肿，血红蛋白减少，减少食欲不振，口咽疼痛和脱发。

急性髓细胞性白血病患者的不良反应

以下不良反应数据来自于AML患者的随机，双盲，安慰剂对照研究（研究4），他们接受了第1、2和3天静脉注射柔红霉素的诱导化疗方案；阿糖胞苷1至7天；依托泊苷第1至5天，以及静脉注射柔红霉素，胞嘧啶阿糖苷和依托泊苷最多3个疗程（诱导2和巩固1、2）。安全人群包括518名随机接受5 mcg / kg /天的非格司亭（n = 257）或安慰剂（n = 261）的患者。中位年龄为54岁（16至89岁），男性占54％。

与安慰剂相比，非格司亭患者的不良反应发生率≥2％，包括鼻epi，背痛，四肢疼痛，红斑和斑丘疹。

与安慰剂相比，非格司亭患者的不良事件发生率≥2％，并且与基础恶性肿瘤或细胞毒性化学疗法的后遗症有关，包括腹泻，便秘和输血反应。

接受骨髓移植的癌症患者的不良反应

以下不良反应数据来自一项针对接受大剂量化疗（环磷酰胺或阿糖胞苷和美法仑）和全身照射（研究5）的急性淋巴细胞白血病或淋巴母细胞淋巴瘤患者的随机对照研究（研究5），一项随机对照，无霍奇金病（HD）和NHL患者接受大剂量化疗和自体骨髓移植的治疗对照研究（研究6）。分析仅包括接受自体骨髓移植的患者。共有100名患者接受了30 mcg / kg /天的4小时输液（研究5）或10 mcg / kg /天或30 mcg / kg /天的24小时输液（研究6）的非格司亭（n = 72） ），无治疗对照或安慰剂（n = 28）。中位年龄为30岁（15至57岁），男性占57％。

与未接受非格司亭的患者相比，非格司亭患者的不良反应发生率≥5％，包括皮疹和超敏反应。

与未接受非格司亭的患者相比，接受强化学疗法后加自体BMT的非斯格司亭患者的不良反应发生率≥5％，包括血小板减少症，贫血，高血压，败血症，支气管炎和失眠。

接受自体外周血祖细胞收集的癌症患者的不良反应

表3中的不良反应数据来自一系列针对动员自体外周血祖细胞进行白细胞分离术收集的癌症患者的7项试验。在所有这些试验中，患者（n = 166）均接受了类似的动员/收集方案：给予非格司亭6至8天；在大多数情况下，单采血液分离术发生在第5、6和7天。非格司亭的剂量范围为5至30mcg / kg /天，并通过注射或连续输注皮下给药。中位年龄为39岁（15至67岁），男性占48％。

严重慢性中性粒细胞减少症患者的不良反应

在接受非格司亭的SCN患者的随机对照研究中确定了以下不良反应数据（研究7）。将123例患者随机分为4个月观察期，随后进行皮下非格司亭治疗或立即皮下非格司亭治疗。中位年龄为12岁（范围为7个月至76岁），其中46％为男性。非格司亭的剂量由中性粒细胞减少症的类别决定。非格司亭的初始剂量：

• 特发性中性粒细胞减少症：3.6 mcg / kg /天
• 周期性中性粒细胞减少：6 mcg / kg /天
• 先天性中性粒细胞减少症：6 mcg / kg /天，每天2次

如果无反应，剂量逐渐增加至12 mcg / kg /天，每天分两次。

与未接受非格拉斯汀的患者相比，非格拉斯汀患者的不良反应发生率≥5％，包括关节痛，骨痛，背痛，肌肉痉挛，肌肉骨骼疼痛，四肢疼痛，脾肿大，贫血，上呼吸道感染和尿路感染（非格司亭组上呼吸道感染和尿路感染较高，非格司亭治疗的患者的总感染相关事件较低。鼻出血，胸痛，腹泻，感觉不足和脱发。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中非格司亭的抗体发生率与其他研究或其他产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

接受非格司亭产品的患者中抗体发展的发生率尚未得到充分确定。尽管现有数据表明一小部分患者开发了与非格司亭产品结合的抗体，但尚未对这些抗体的性质和特异性进行充分研究。在使用非格司亭的临床研究中，与非格司亭结合的抗体发生率为3％（11/333）。在这11名患者中，使用基于细胞的生物测定法未观察到中和反应的证据。

在用其他重组生长因子治疗的患者中，极少数情况下已报道了由于抗体对外源性生长因子的反应而导致的类肌炎。

上市后经验

在非格司亭产品的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 脾破裂和脾肿大（脾肿大） [请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 急性呼吸窘迫综合征[见警告和注意事项（5.2）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 镰状细胞疾病[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 肾小球肾炎[见警告和注意事项（5.5）]
• 肺泡出血和咯血[见警告和注意事项（5.6）]
• 毛细血管渗漏综合征[见警告和注意事项（5.7）]
• 白细胞增多症[参见警告和注意事项（5.10）]
• 皮肤血管炎[请参阅警告和注意事项（5.11）]
• 斯氏综合症（急性发热性嗜中性皮肤病）
• 接受非格司亭产品长期治疗的小儿患者的骨密度降低和骨质疏松症。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在孕妇中尚无足够且控制良好的临床研究，因此，使用非格司亭产品对胎儿的潜在风险尚不清楚。科学文献中的报告描述了早产前≤30小时（妊娠≤30周）给予孕妇的非格司亭经胎盘通过。在动物生殖研究中，已在大鼠和兔子中研究了非格司亭对产前发育的影响。在两个物种中均未观察到畸形。在怀孕大鼠中，其剂量高达人类剂量的58倍，未见母体或胎儿的影响。已显示非格拉斯汀在怀孕兔子中具有比人剂量高2至10倍的剂量的不良作用（见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

人数据

根据国际重症慢性中性粒细胞减少症（SCNIR）进行的几项观察性研究描述了妊娠期间接触非格司亭产品的严重慢性中性粒细胞减少症（SCN）妇女和未暴露的SCN妇女的妊娠结局。在妊娠结局（包括流产和早产），新生儿并发症（包括出生体重）和感染方面，接受治疗和未经治疗的妇女之间没有发现重大差异。这些研究的方法学局限性包括样本量小以及由于潜在的孕产妇状况而缺乏普遍性。

动物资料

已在大鼠和兔子中研究了非格司亭对产前发育的影响。在两个物种中均未观察到畸形。已显示非格司亭在怀孕兔子中的副作用比人剂量高2至10倍。在显示母体毒性迹象的怀孕兔子中，观察到胚胎存活率降低（20和80 mcg / kg /天）和流产增加（80 mcg / kg /天）。在怀孕的大鼠中，最高575 mcg / kg /天的剂量未观察到母体或胎儿的作用，这是人类10 mcg / kg /天的剂量的约58倍。

在围产期和哺乳期服用非格司亭的大鼠后代表现出外部分化和生长迟缓的延迟（≥20 mcg / kg /天），存活率略有降低（100 mcg / kg /天）。

哺乳期

风险摘要

有公开的文献记录了非格司亭产品向人乳中的转移。有几例病例报告描述了在母乳喂养的母亲中使用非格司亭产品，但未对婴儿造成不良影响。没有关于非格司亭产品对牛奶生产的影响的数据。其他重组非格司亭产品很难分泌到母乳中，非格司亭产品不会被新生儿口服吸收。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对NIVESTYM的临床需求以及NIVESTYM或潜在的母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

带有BD UltraSafe Plus™被动式针头保护装置的NIVESTYM预填充注射器可能由于针头弹簧机构设计而无法准确测量小于0.3 mL的体积。因此，不建议使用NIVESTYM预填充注射器直接给药小于0.3 mL的溶液，因为可能会出现给药错误。对于小于0.3 mL（180 mcg）的剂量，请使用NIVESTYM单剂量小瓶。

在接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者中，对15名患神经母细胞瘤的中位年龄在2.6岁（范围从1.2至9.4）的小儿患者进行了骨髓抑制化学疗法（环磷酰胺，顺铂，阿霉素和依托泊苷）治疗，然后皮下给予非格司亭5、10或10 mg 15 mcg / kg /天，持续10天（n = 5 /剂量）（研究8）。化疗后的儿童患者中非格司亭的药代动力学与接受相同体重标准化剂量的成人相似，表明非格司亭的药代动力学无年龄相关差异。在这一人群中，非格司亭的耐受性良好。有1例报告有明显的脾肿大，有1例肝脾肿大与非格司亭治疗有关。然而，唯一持续报道的不良事件是肌肉骨骼疼痛，这与成人人群的经历没有什么不同。

在儿童SCN患者中已经确定了非格司亭的安全性和有效性[参见临床研究（14.5）] 。在评估非格司亭治疗SCN的安全性和有效性的3期研究（研究7）中，研究了123名中位年龄为12岁（7个月至76岁）的患者。在123例患者中，有12例是婴儿（7个月至2岁），49例是儿童（2至12岁），9例是青少年（12至16岁）。可从SCN售后监视研究中获得更多信息，其中包括对临床研究中患者的长期随访以及直接进入售后监视研究中的其他患者的信息。在监视研究的731名患者中，有429名年龄在18岁以下的小儿患者（范围为0.9至17岁） [请参阅适应症和用法（1.5），剂量和用法（2.5）和临床研究（14.5）] 。

上市后监测研究的长期随访数据表明，接受非格司亭治疗长达5年的患者，身高和体重没有受到不利影响。在第3期研究中随访了1.5年的患者的有限数据并未表明性成熟或内分泌功能发生改变。

先天性中性粒细胞减少症（Kostmann综合征，先天性粒细胞缺乏症或Schwachman-Diamond综合征）的儿科患者已发展成细胞遗传学异常，并在接受慢性非格司亭治疗的同时已转变为MDS和AML。这些事件与非格司亭给药的关系尚不清楚[见警告和注意事项（5.8）和不良反应（6）] 。

老人用

在3项接受非格司亭治疗的接受骨髓抑制化学疗法的患者的3项随机安慰剂对照试验中，共有855名受试者参加，其中232名65岁或以上的受试者和22名75岁或以上的受试者。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

非格司亭在其他批准的适应症（即BMT接受者，PBPC动员和SCN）中的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定老年受试者与年轻受试者的反应是否不同。

过量

尚未确定非格司亭产品的最大耐受剂量。在接受非甾体类药物化疗的非格司亭的临床试验中，少于5％的患者报道了WBC计数> 100‚000 / mm 3 ，但与任何不良临床反应无关。 BMT研究中的患者接受高达138 mcg / kg /天的无毒副作用，尽管在每天剂量大于10 mcg / kg /天的情况下剂量反应曲线趋于平坦。

Nivestym注入说明

Filgrastim-aafi是通过重组DNA技术生产的175个氨基酸的人类粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

NIVESTYM由大肠杆菌（ E.coli）细菌生产，其中已插入了人类粒细胞集落刺激因子基因。 NIVESTYM的分子量为18799道尔顿。该蛋白质的氨基酸序列与人类DNA序列分析预测的天然序列相同，只是添加了在大肠杆菌中表达所必需的N端甲硫氨酸。因为NIVESTYM是在大肠杆菌中产生的，所以该产品是非糖基化的，因此与从人细胞中分离出的G-CSF不同。

NIVESTYM是一种无菌，透明，无色，无防腐剂的液体，含有非格司亭-aafi注射剂，用于皮下或静脉内使用。该产品有单剂量小瓶和预装注射器的形式。单剂量小瓶包含300 mcg / mL或480 mcg / 1.6 mL的非格司亭-aafi。单剂量预填充注射器包含300 mcg / 0.5 mL或480 mcg / 0.8 mL的非格司亭-aafi。有关每个单剂量小瓶或预填充注射器的产品组成，请参见下表4。

Nivestym注射液-临床药理学

作用机理

集落刺激因子是糖蛋白，通过与特定的细胞表面受体结合并刺激增殖，分化作用和某些终末细胞功能激活而作用于造血细胞。

内源性G-CSF是由单核细胞，成纤维细胞和内皮细胞产生的谱系特异性菌落刺激因子。 G-CSF调节骨髓内嗜中性粒细胞的产生，并影响嗜中性粒细胞祖细胞的增殖，分化和选定的终末细胞功能（包括增强的吞噬能力，​​与呼吸爆发相关的细胞代谢引发，抗体依赖性杀伤，以及细胞表面抗原的表达）。 G-CSF不是物种特异性的，并且已显示对嗜中性粒细胞谱系以外的造血细胞类型的产生或活性具有最小的直接体内或体外影响。

药效学

在涉及96名各种非髓样恶性肿瘤患者的1期研究中，非格司亭的给药在1至70 mcg / kg / day的剂量范围内导致循环中性粒细胞计数的剂量依赖性增加。中性粒细胞计数的增加可以观察到，无论是静脉注射非格司亭（每天两次1至70 mcg / kg），皮下注射（每天一次1至3 mcg / kg），还是连续皮下输注（3至11 mcg / kg /天） 。停用非格司亭治疗后，大多数情况下，中性粒细胞计数在4天内恢复到基线。离体的嗜中性粒细胞在体外显示正常吞噬（通过酵母聚糖刺激的化学发光测定）和趋化（在琼脂糖下迁移，使用N-甲酰基-甲硫酰基-亮氨酰-苯丙氨酸[fMLP]作为化学趋化因子测定）活性。

据报道，大多数接受非格司亭的患者单核细胞绝对计数以剂量依赖性方式增加；但是，单核细胞在差异计数中的百分比仍在正常范围内。服用非格司亭后，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的绝对计数均未发生变化，均在正常范围内。在一些正常受试者和患有癌症的患者中，已报告了非格司亭给药后淋巴细胞计数增加。

在临床试验中获得的白细胞（WBC）差异表明，通常在化疗诱导的最低点恢复后的中性粒细胞恢复过程中，已向早期粒细胞祖细胞（左移）转移，包括早幼粒细胞和成肌细胞的出现。此外，还观察到了Dohle体，粒细胞粒化增加和中性粒细胞过度分裂。这种变化是短暂的，与临床后遗症无关，也不一定与感染有关。

药代动力学

非拉西汀产品表现出非线性的药代动力学。清除率取决于非格司亭产品的浓度和中性粒细胞计数：高浓度的非格司亭产品时，G-CSF受体介导的清除率达到饱和，而中性粒细胞减少症使G-CSF受体介导的清除率降低。此外，非格司亭产品可通过肾脏清除。

皮下注射非格司亭的剂量为3.45 mcg / kg和11.5 mcg / kg，在2至8小时内最高血清浓度分别为4和49 ng / mL。静脉内给药后，在正常受试者和癌症受试者中，分布体积平均为150mL / kg，消除半衰期约为3.5小时。非格司亭的清除率约为0.5至0.7 mL / min / kg。在14天的时间中，单次肠胃外给药或每日静脉内给药的半衰期相当。静脉内给药（34.5 mcg / kg剂量后231分钟）和皮下给药（非格司亭3.45 mcg / kg剂量后210分钟）的半衰期相似。在11至20天的时间内连续24小时静脉滴注20 mcg / kg，可产生非格司亭稳态血药浓度，但在所研究的时间内没有药物蓄积的迹象。皮下给药后非格司亭的绝对生物利用度为60％至70％。

特定人群

小儿患者

接受化疗的小儿非格司亭的药代动力学与接受相同体重标准化剂量的成年患者相似，表明非格司亭的药代动力学与年龄没有差异[见在特定人群中的使用（8.4）] 。

肾功能不全

在一项针对健康志愿者，患有中度肾功能不全的受试者和患有晚期肾病的受试者（每组n = 4）的研究中，在患有晚期肾病的受试者中观察到更高的血清浓度。但是，肾功能不全患者无需调整剂量。

肝功能不全

肝功能不全受试者与健康受试者之间，非格司亭的药代动力学和药效学相似（n = 12 /组）。该研究纳入了10位轻度肝功能不全的受试者（Child-Pugh A级）和2位轻度肝功能不全的受试者（Child-Pugh B级）。因此，对于肝功能不全患者，无需调整NIVESTYM剂量。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未研究非格司亭产品的致癌潜力。在存在或不存在药物代谢酶系统的情况下，非格司亭均无法诱导细菌基因突变。在剂量高达500 mcg / kg的情况下，非格司亭对雄性或雌性大鼠的生育力均未观察到影响。

动物毒理学与药理学

作为非临床毒理学计划的一部分，将非格司亭用于猴子，狗，仓鼠，大鼠和小鼠，其中包括长达1年的研究。在重复剂量研究中，观察到的变化归因于非格司亭的预期药理作用（即，白细胞计数的剂量依赖性增加，循环中性中性粒细胞的增加，骨髓中髓样红细胞比例的增加）。肝脏和脾脏的组织病理学检查显示正在进行髓外粒细胞生成的证据，并且在所有物种中均发现了与剂量相关的脾脏重量增加。停药后这些变化全部逆转。

临床研究

接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者

在一项针对小细胞患者的随机，双盲，安慰剂对照试验中，建立了非格司亭降低非热性粒细胞减少症在非骨髓样恶性肿瘤患者中接受骨髓抑制抗癌药感染的安全性和有效性。肺癌（研究1）。

在研究1中，患者在第1天接受了多达6个周期的静脉化疗，包括静脉内环磷酰胺和阿霉素。和依托泊苷在21天周期的第1、2和3天服用。患者被随机分配接受230 mcg / m 2 （4至8 mcg / kg /天）的非格司亭（n = 99）或安慰剂（n = 111）。从第4天开始每天皮下注射研究药物，最多14天。共有210例患者可以评估疗效，而207例可以评估安全性。两组之间的人口统计学特征和疾病特征保持平衡，中位年龄为62岁（31至80岁）。男性为64％； 89％白人; 72％的广泛性疾病和28％的有限性疾病。

主要功效终点是发热性中性粒细胞减少症的发生率。发热性中性粒细胞减少症定义为ANC <1000 / mm 3和温度> 38.2°C。用非格司亭治疗可导致临床上和统计学上的感染发生率显着降低，如发热性中性粒细胞减少症，非格司亭治疗组40％和安慰剂治疗组76％（p <0.001）。从统计上看，发热性中性粒细胞减少症的感染率和总感染时间也有明显减少；严重中性粒细胞减少症的发生率，严重程度和持续时间（ANC <500 / mm 3 ）；住院的发生率和总体时间；以及报告的抗生素使用天数。

急性髓样白血病患者接受诱导或联合化疗

在随机，双盲，安慰剂对照，多药敏试验中，确定了非格司亭减少急性粒细胞白血病（AML）患者诱导或巩固化疗后中性粒细胞恢复时间和发烧时间的安全性和有效性。新诊断为AML的患者进行中心试验（研究4）。

在研究4中，初始诱导疗法包括第1、2和3天静脉注射柔红霉素；阿糖胞苷1至7天；以及依托泊苷第1至5天。从最后一次化疗到中性粒细胞恢复（ANC）后的24小时，患者随机接受5 mcg / kg /天的皮下非格司亭（n = 259）或安慰剂（n = 262） ≥1000 / mm 3的连续3天或≥10,000 / mm 3的1天）或最多35天。两组之间的人口统计学特征和疾病特征保持平衡，中位年龄为54岁（16至89岁）。男性54％；初始白细胞计数（65％<25,000 / mm 3和27％> 100,000 / mm 3 ）; 29％不利的细胞遗传学。

主要功效终点为严重中性粒细胞减少症的中位持续时间，定义为中性粒细胞计数<500 / mm 3 。非格司亭治疗导致严重中性粒细胞减少的中位数天数在临床和统计学上显着减少，非格司亭治疗的患者为14天，安慰剂治疗的患者为19天（p = 0.0001：相差5天（95％CI：-6.0， -4.0）。

与非安慰剂治疗的患者相比，非格司亭治疗的患者使用静脉抗生素的中位数持续时间减少了：15天；而安慰剂治疗的患者减少了18.5天；一种

注意：本文档包含有关非格司亭的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称Nivestym。

对于消费者

适用于非格司亭：注射液

需要立即就医的副作用

filgrastim（Nivestym中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用非格司亭时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 牙龈出血
• 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，触痛，刺痛，溃疡或注射部位的温度
• 尿液或大便中有血
• 鼻子流血
• 发冷
• 咳嗽
• 咳血
• 腹泻
• 呼吸困难或劳累
• 吞咽困难
• 头晕
• 面部肿胀
• 饱腹感
• 发热
• 头痛
• 月经量增加或阴道流血
• 下背部或侧面疼痛
• 恶心
• 流鼻血
• 背部，肋骨，手臂或腿部疼痛
• 疼痛蔓延到左肩
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 麻痹
• 查明皮肤上的红色或紫色斑点
• 伤口长期出血
• 红色或黑色，柏油样凳子
• 红色或深棕色尿液
• 皮疹
• 咽喉痛
• 嘴唇，舌头或口腔内部有疮，溃疡或白斑
• 肚子痛
• 胸闷
• 劳累呼吸困难
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐

不常见

• 模糊的视野
• 胸痛
• 紧张
• 敲打耳朵
• 缓慢或快速的心跳

发病率未知

• 皮肤上的水泡
• 嘴唇，指甲或皮肤发蓝
• 呼吸困难或快速
• 皮肤上的疮

不需要立即就医的副作用

可能会发生非格司亭的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 骨，关节或肌肉痛
• 脱发或头发稀疏
• 食欲不振
• 减肥

不常见

• 嘴唇破裂
• 排便困难
• 口腔肿胀或发炎

对于医疗保健专业人员

适用于非格司亭：注射液

血液学

非常常见（10％或更多）：血小板计数减少（最高97％），白细胞计数增加10 x 10（9）/ L至70 x 10（9）/ L（最高88％），血红蛋白减少（最高65％），血红蛋白轻度至中度减少（最高59％），白细胞增多（最高41％），血小板减少症（最高38％），短暂性血小板减少症（最高35％），可触及的脾肿大（高达30％），脾肿大（高达30％），贫血（高达10％）

常见（1％至10％）：脾脏疾病，脾破裂/致命脾破裂

罕见（0.1％至1％）：镰状细胞性贫血伴危象/镰状细胞危象

稀有（0.01％至0.1％）：细胞减少症

上市后报告：镰状细胞疾病^[参考]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：轻度至中度的肌肉骨骼症状（高达44％），髓质骨痛（高达38％），轻度至中度骨痛（高达33％），骨痛（高达30％） ），背痛（最高15％），肌肉骨骼疼痛（最高14％），胁腹痛（最高12％），肌痛（最高12％）

常见（1％至10％）：关节痛，四肢疼痛，肌肉痉挛，骨质疏松，严重的骨骼肌肉疼痛

罕见（0.1％至1％）：假性/钙化软骨钙化病，类风湿性关节炎加重

稀有（0.01％至0.1％）：骨密度降低

未报告频率：肌肉骨骼胸痛，颈痛^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：发热（高达48％），疲劳（高达20％），疼痛（高达12％）

常见（1％至10％）：乏力，全身无力，不适，黏膜炎症，黏膜炎^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：鼻出血（高达15％），咳嗽（高达14％），呼吸困难（高达13％）

常见（1％至10％）：支气管炎，咯血，咽喉痛，上呼吸道感染

罕见（0.1％至1％）：急性呼吸窘迫综合征（ARDS），缺氧，间质性肺疾病，肺水肿，肺出血，肺浸润/肺浸润，呼吸衰竭

非常罕见（少于0.01％）：肺部不良反应

未报告频率：间质性肺炎，严重的肺部不良事件

上市后报告：肺泡出血^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：乳酸脱氢酶自发可逆升高（最高56％），尿酸自发可逆升高（最高56％）

常见（1％至10％）：厌食，血糖降低，血乳​​酸脱氢酶升高，血尿酸升高，食欲下降，高尿酸血症

罕见（0.1％至1％）：流体体积扰动^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：碱性磷酸酶自发可逆地升高（高达56％），血液碱性磷酸酶升高（高达11％）

常见（1％至10％）：γ-谷氨酰转移酶升高，肝肿大

罕见（0.1％至1％）：AST增加^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（最高43％），腹痛（最高12％）

常见（1％至10％）：便秘，腹泻，口腔疼痛，口咽痛，咽喉痛，呕吐

未报告频率：口腔炎^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更高）：头晕（最高14％），头痛（最高10％）

常见（1％至10％）：感觉不足，感觉异常^[Ref]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：皮疹/皮疹（高达14％）

常见（1％至10％）：脱发，皮肤/白细胞碎裂性血管炎，红斑

罕见（0.1％至1％）：急性发热性中性粒细胞性皮肤病/ Sweet综合征，斑丘疹，先前存在的皮肤病加重，牛皮癣加重

未报告频率：荨麻疹^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更多）：胸痛（高达13％）

常见（1％至10％）：高血压，低血压，周围性水肿

罕见（0.1％至1％）：毛细血管渗漏综合征，静脉阻塞性疾病

稀有（0.01％至0.1％）：主动脉炎，血管疾病^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：排尿困难，血尿，尿路感染

罕见（0.1％至1％）：蛋白尿，

稀有（0.01％至0.1％）：尿液异常^[参考]

本地

常见（1％至10％）：注射部位疼痛，注射部位反应，输血反应^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：抗体形成，败血症

罕见（0.1％至1％）：移植物抗宿主病（GvHD）/致死性GvHD ^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：药物过敏

罕见（0.1％至1％）：过敏反应，超敏/超敏反应，严重过敏反应

非常罕见（小于0.01％）：过敏反应

未报告频率：过敏反应，血管性水肿^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：肾小球肾炎^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠^[参考]

肿瘤的

未报告的频率：细胞遗传学异常，转化为骨髓增生异常综合症（MDS），转化为急性骨髓性白血病（AML） ^[参考]

向MDS / AML的转化和细胞遗传学异常似乎仅限于先天性中性粒细胞减少症患者。预计治疗第八年该人群的累积风险为16.5％，或每年约2％。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。