适应症和用途

1.1成人侵蚀性或溃疡性GERD的治疗

Aciphex缓释片可用于糜烂性或溃疡性胃食管反流病（GERD）的愈合和症状缓解的短期（4至8周）治疗。对于那些在治疗8周后仍未he愈的患者，可以考虑再加8周的Aciphex疗程。

1.2维持成人侵蚀性或溃疡性GERD的愈合

Aciphex缓释片剂适用于维持糜烂性或溃疡性胃食管反流病患者的胃灼热症状并使其愈合并降低其复发率（GERD维护）。对照研究不超过12个月。

1.3成人症状性GERD的治疗

Aciphex缓释片适用于成人白天和夜间胃灼热以及与GERD相关的其他症状，最多治疗4周。

1.4成人十二指肠溃疡的治疗

Aciphex缓释片可用于十二指肠溃疡的愈合和症状缓解的短期（至四周）治疗。大多数患者在四个星期内he愈。

1.5根除幽门螺杆菌可降低成人十二指肠溃疡复发的风险

Aciphex缓释片剂与阿莫西林和克拉霉素三药合用，可用于治疗幽门螺杆菌感染和十二指肠溃疡病（过去5年内活跃或有病史）以根除幽门螺杆菌。已证明根除幽门螺杆菌可降低十二指肠溃疡复发的风险。

对于治疗失败的患者，应进行药敏试验。如果证实对克拉霉素有抗药性或无法进行药敏试验，则应采取替代的抗微生物治疗[参见临床药理学（12.2） 以及克拉霉素的完整处方信息] 。

1.6病理性高分泌疾病的治疗，包括成人的佐林格-埃里森综合征

Aciphex缓释片剂可用于长期治疗包括Zollinger-Ellison综合征在内的病理性分泌过多疾病。

1.7对12岁及以上青少年患者的症状性GERD的治疗

Aciphex缓释片剂适用于治疗12岁及以上的青少年症状性GERD，长达8周。

剂量和给药

表1显示了Aciphex缓释片剂在12岁以上的成人和青少年患者中的推荐剂量。不建议将Aciphex缓释片剂用于1岁至12岁以下的小儿患者，因为最低的可用片剂强度（20 mg）超过了这些患者的推荐剂量。对于1岁至12岁以下的小儿患者，请使用另一种雷贝拉唑制剂。

*对于治疗8周后仍未治愈的患者，可考虑再加8周的Aciphex疗程。
**如果症状在4周后仍不能完全缓解，则可以考虑进行其他治疗。
***大多数患者在4周内he愈；一些患者可能需要额外的治疗以实现治愈。

行政指令S所

• 吞咽Aciphex缓释片整体。请勿咀嚼，压碎或分裂药片。
  
• 为了治疗十二指肠溃疡，饭后服用Aciphex缓释片。
  
• 对于幽门螺杆菌的根除，应与食物一起服用Aciphex缓释片。
  
• 对于所有其他适应症，Aciphex缓释片剂可以带或不带食物服用。
  
• 尽快服药。如果快到下一次服药的时间了，请跳过错过的服药并返回正常时间表。不要同时服用两剂。

剂量形式和强度

Aciphex缓释片剂的浓度为20毫克。片剂为圆形，浅黄色，肠溶衣，双凸片剂。平板电脑的一侧以红色印有“ Aciphex 20”。

禁忌症

•已知对雷贝拉唑，取代的苯并咪唑或任何制剂成分过敏的患者禁用Aciphex。过敏反应可能包括过敏反应，过敏性休克，血管性水肿，支气管痉挛，急性间质性肾炎和荨麻疹[见不良反应（6） ] 。

•PPI，包括Aciphex，禁忌与含rilpivirine的产品[见药物相互作用（7） ] 。

•有关与Aciphex缓释片剂合用的抗菌剂（克拉霉素和阿莫西林）禁忌症的信息，请参阅其包装插页中的“禁忌症”部分。

警告和注意事项

5.1胃恶性肿瘤的存在

在成人中，对Aciphex治疗的症状反应并不排除出现胃恶性肿瘤。对于完成PPI治疗后反应欠佳或早期症状复发的成年患者，请考虑进行其他随访和诊断测试。

5.2与华法林的相互作用

雷贝拉唑和华法林的稳态相互作用尚未在患者中进行充分评估。有报告称，同时接受质子泵抑制剂和华法林的患者，INR和凝血酶原时间增加。 INR和凝血酶原时间的增加可能导致异常出血甚至死亡。伴随Aciphex缓释片和华法林治疗的患者可能需要监测INR和凝血酶原时间的增加[见药物相互作用（7） ] 。

5.3急性间质性肾炎

在服用包括Aciphex在内的PPI的患者中已观察到急性间质性肾炎。急性间质性肾炎可能在PPI治疗期间的任何时间发生，通常归因于特发性超敏反应。如果发展为急性间质性肾炎，请中止Aciphex [参见禁忌症（4） ] 。

5.4艰难梭菌相关性腹泻

已发表的观察性研究表明，像Aciphex这样的PPI治疗可能与艰难梭菌相关性腹泻的风险增加有关，尤其是在住院患者中。对于腹泻并不能改善的情况，应考虑该诊断[见不良反应（6.2） ] 。

患者应使用适合所治疗疾病的最低剂量和最短PPI治疗持续时间。

难辨梭状芽孢杆菌-相关性腹泻（CDAD）已经报道使用的几乎所有的抗菌剂。有关指示与Aciphex组合使用的抗菌剂（克拉霉素和阿莫西林）的更多详细信息，请参阅相应处方信息的“警告和注意事项”部分。

5.5骨骨折

几项已发表的关于成人的观察性研究表明，PPI治疗可能与骨质疏松症相关的髋部，腕部或脊柱骨折风险增加。接受高剂量（定义为每日多次服用）和长期PPI治疗（一年或更长时间）的患者发生骨折的风险增加。患者应使用适合所治疗疾病的最低剂量和最短PPI治疗持续时间。有骨质疏松症相关骨折风险的患者应按照既定的治疗指南进行治疗[见剂量和用法（2） ，不良反应（6.2） ] 。

5.6皮肤和系统性红斑狼疮

据报道，服用雷贝拉唑的PPI患者皮肤红斑狼疮（CLE）和系统性红斑狼疮（SLE）。这些事件既发生在新的发作中，也加剧了现有的自身免疫性疾病。大多数由PPI引起的红斑狼疮病例为CLE。

在接受PPI治疗的患者中，最常见的CLE形式是亚急性CLE（SCLE），发生在连续药物治疗后数周至数年内，从婴儿到老年人。通常，观察到组织学结果而没有器官参与。

在接受PPI的患者中，系统性红斑狼疮（SLE）的报道少于CLE。 PPI相关性SLE通常比非药物性SLE轻。 SLE的发作通常在开始治疗后的几天至几年内发生，主要发生在从年轻人到老年人的患者中。大多数患者出现皮疹；但是，也有关节痛和血细胞减少症的报道。

避免PPI的给药时间超过医学指示的时间。如果在接受Aciphex的患者中发现与CLE或SLE一致的体征或症状，请停药，并将患者转介给适当的专家进行评估。大多数患者仅在4至12周内停止PPI即可改善症状。血清学检测（例如ANA）可能呈阳性，血清学检测结果升高可能需要比临床表现更长的时间才能解决。

5.7氰钴胺（维生素B-12）缺乏症

长时间（例如，超过3年）每天使用任何一种抑酸药物进行每日治疗，都可能导致因低水位或胃酸缺乏引起的氰钴胺素（维生素B-12）吸收不良。文献中已报道了罕见的用酸抑制疗法引起的氰钴胺素缺乏症的报道。如果在接受Aciphex治疗的患者中观察到与氰钴胺素缺乏症相一致的临床症状，则应考虑该诊断。

5.8低镁血症

PPI治疗至少三个月以上的患者，有症状和无症状的低镁血症的报道很少，大多数情况是在治疗一年后。严重的不良事件包括破伤风，心律不齐和癫痫发作。在大多数患者中，低镁血症的治疗需要镁的替代和PPI的停用。

对于预期接受长期治疗或使用地高辛或可能引起低镁血症的药物（例如利尿剂）服用PPI的患者，医疗保健专业人员可以考虑在开始PPI治疗之前并定期监测镁水平[参见不良反应（6.2 ） ] 。

5.9与甲氨蝶呤的相互作用

文献表明，PPI与甲氨蝶呤同时使用（主要是高剂量；参见甲氨蝶呤的处方信息）可能会升高并延长甲氨蝶呤和/或其代谢产物的血清浓度，可能导致甲氨蝶呤的毒性。在大剂量甲氨蝶呤给药中，某些患者可考虑暂时停用PPI [请参阅药物相互作用（7） ] 。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 急性间质性肾炎[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
  
• 艰难梭菌相关性腹泻[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
  
• 骨骨折[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
  
• 皮肤性和系统性红斑狼疮[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
  
• 氰钴胺（维生素B-12）缺乏症[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
  
• 低镁血症[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

6.1临床研究经验

由于临床试验是在不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

大人

下述数据反映了1064名暴露达8周的成年患者对Aciphex缓释片的暴露情况。这些研究主要是成人的安慰剂对照和活性对照试验 患有 糜烂或溃疡性胃食管反流病（GERD），十二指肠溃疡和胃溃疡。人口的平均年龄为53岁（18-89岁），男性比率约为60％：女性比率为40％。种族分布是86％的白种人，8％的非洲裔美国人，2％的亚洲人和5％的其他人。大多数患者每天接受10毫克，20毫克或40毫克Aciphex延迟释放片剂。

在北美和欧洲的对照急性治疗试验中，对接受Aciphex缓释片治疗的患者中≥2％（n = 1064）出现不良反应的频率进行了分析，其发生频率高于安慰剂（n = 89），显示出以下不良反应反应：疼痛（3％对1％），咽炎（3％对2％），肠胃气胀（3％对1％），感染（2％对1％）和便秘（2％对1） ％）。

三项长期维持性研究共包括740名成年患者。至少54％的成年患者暴露于Aciphex缓释片剂6个月，至少33％暴露12个月。在740名成年患者中，分别有247（33％）和241（33％）患者接受了10 mg和20 mg Aciphex缓释片，而169（23％）患者接受了安慰剂和83（11％）患者接受了奥美拉唑。

雷贝拉唑在成人维持研究中的安全性与急性研究中观察到的一致。

在对照临床试验中发现的不太常见的不良反应（接受Aciphex缓释片治疗的患者少于2％，大于安慰剂），并且可能与雷贝拉唑有因果关系，这些不良反应包括：头痛，腹痛，腹泻，口干，头晕，周围水肿，肝酶升高，肝炎，肝性脑病，肌痛和关节痛。

阿莫西林和克拉霉素的联合治疗：在使用雷贝拉唑联合阿莫西林和克拉霉素（RAC）联合治疗的临床试验中，未观察到该药物联合特有的不良反应。在美国多中心研究中，接受RAC治疗7天或10天的患者最常报告的药物相关不良反应分别是腹泻（8％和7％）和味觉变态（6％和10％）。

没有观察到特定于药物组合的临床上明显的实验室异常。

有关阿莫西林或克拉霉素的不良反应或实验室变化的更多信息，请参阅其各自的处方信息“不良反应”部分。

儿科小号

在一项多中心，开放标签的研究中，对12到16岁的有症状GERD或经内镜证实的GERD进行临床诊断的青少年患者，不良事件的发生与成人相似。所报告的与111例患者中≥2％发生的与Aciphex延迟释放片剂无关的不良反应为头痛（9.9％），腹泻（4.5％），恶心（4.5％），呕吐（3.6％）和腹部疼痛（3.6％）。据报道，在≥2％的患者中发生的相关不良反应为头痛（5.4％）和恶心（1.8％）。没有这项研究中报告的不良反应以前没有在成年人中观察到。

6.2售后经验

在批准雷贝拉唑的批准后使用期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：突然死亡；昏迷;高氨血症黄疸;横纹肌溶解迷失方向和del妄;过敏反应血管性水肿系统性红斑狼疮，大疱性和其他药物喷发的皮肤；严重的皮肤病学反应，包括毒性表皮坏死溶解（有些致命），史蒂文斯-约翰逊综合症，皮肤性红斑狼疮和多形性红斑；间质性肺炎间质性肾炎TSH高程；骨折;低镁血症和产diffic我嘞-相关的腹泻。此外， 据报道有粒细胞缺乏症，溶血性贫血，白细胞减少症，全血细胞减少症和血小板减少症。据报道，同时服用华法林治疗的患者凝血酶原时间/ INR增加。

药物相互作用

表2列出了与Aciphex缓释片同时给药时具有临床上重要药物相互作用的药物，以及预防或管理它们的说明。

请查阅伴随使用的药物的标签，以获得有关与PPI相互作用的更多信息。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

目前尚无有关孕妇使用Aciphex的人类数据来告知与药物相关的风险。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国一般人群中，主要的先天性缺陷的背景风险是临床公认的妊娠的2％至4％，流产是15％至20％。在动物生殖研究中，未观察到雷贝拉唑分别在大鼠和兔子中以推荐的GERD剂量在血浆浓度-时间曲线（AUC）下以人体面积的13倍和8倍的人面积施用雷贝拉唑的动物繁殖研究中[见参见]数据] 。

在大部分妊娠和哺乳期，口服不同剂量PPI的大鼠后代观察到骨骼形态的变化[参见数据] 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

数据

动物资料

已在大鼠器官发生过程中以高达50 mg / kg /天的雷贝拉唑静脉内剂量（11.8 µg•hr / mL血浆AUC，约为人为GERD推荐口服剂量下的人暴露量的13倍）进行了胚胎-胎儿发育研究。以及静脉给药剂量最高为30 mg / kg /天的兔子（血浆AUC为7.3 µg•hr / mL，约为建议的GERD口服剂量下人暴露量的8倍），并且没有发现对胎儿造成伤害的证据雷贝拉唑。

在妊娠后期和哺乳期以大鼠口服雷贝拉唑的口服剂量为400 mg / kg / day（约为基于mg / m 2的人类口服剂量的195倍），导致幼崽体重增加减少。

对大鼠进行了产前和产后发育毒性研究，研究了具有其他终点的大鼠以评估骨骼发育，使用的PPI约为人体表面积口服剂量的3.4至57倍。在此PPI剂量等于或大于口服人体剂量的3.4倍时，发现股骨长度，皮质骨宽度和厚度减少，胫骨生长板厚度减少以及最小至轻度骨髓细胞减少症。在子宫内和哺乳期暴露于PPI的子代中，股骨的身体发育异常也发生在体表面积的基础上，该剂量等于或大于口服人类剂量的33.6倍。在妊娠前和产后毒性研究中，当以体表面积计口服PPI的剂量为人类口服剂量的3.4到57倍时，在怀孕和哺乳期大鼠中观察到对母骨的影响。当从妊娠第7天到出生后第21天断奶给大鼠给药时，在等于或大于口服人类剂量33.6倍的剂量下，观察到孕产妇股骨重量的统计学显着减少高达14％（与安慰剂治疗相比）基于体表面积。

8.2哺乳

风险摘要

尚未进行泌乳研究来评估母乳中雷贝拉唑的存在，雷贝拉唑对母乳喂养婴儿的影响或雷贝拉唑对牛奶生产的影响。雷贝拉唑存在于大鼠乳汁中。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Aciphex的临床需求以及Aciphex或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

对于年龄在12岁及以上的青少年患者，对于症状性GERD的儿童患者，已经确定Aciphex缓释片的安全性和有效性。在这一年龄组中使用Aciphex延迟释放片剂得到了成人的充分且有控制的研究的支持，并且在111至12岁的青少年患者中进行了多中心，随机，开放标签，平行分组的研究。患者具有症状性GERD的临床诊断，或可疑或经内镜证实的GERD，并随机分为每天一次10 mg或20 mg，连续8周以评估安全性和有效性。青少年患者的不良反应与成人相似。相关报道的≥2％的患者发生的不良反应为头痛（5％）和恶心（2％）。这些研究中没有报道过以前在成人中没有观察到的不良反应。

对于以下患者，尚未确定Aciphex缓释片在儿童患者中的安全性和有效性：

• 侵蚀性或溃疡性GERD的治疗
  
• 维持侵蚀性或溃疡性GERD的愈合
  
• 有症状的GERD的治疗
  
• 十二指肠溃疡的治疗
  
• 根除幽门螺杆菌可降低十二指肠溃疡复发的风险
  
• 包括Zollinger-Ellison综合征在内的病理性高分泌疾病的治疗

不建议将Aciphex延迟释放20 mg片剂用于12岁以下的儿科患者，因为这些患者的片剂强度超过了推荐剂量[见剂量和用法（2） ]。 对于1岁至12岁以下的小儿患者，请考虑另一种雷贝拉唑制剂。已经确定在1至11岁的小儿患者中使用雷贝拉唑的不同剂型和剂量强度的安全性和有效性，以治疗GERD。

幼兽数据

在青少年和成年大鼠和狗中进行了研究。在幼年动物研究中，雷贝拉唑钠口服给药至大鼠长达5周，犬给药长达13周，每只均从产后第7天开始，然后进行13周的恢复期。大鼠的剂量为5、25或150 mg / kg /天，狗的剂量为3、10或30 mg / kg /天。这些研究的数据与年轻成年动物报道的数据相当。在大鼠和狗的所有剂量水平下均观察到药理学介导的变化，包括血清胃泌素水平和胃变化的增加。这些观察结果在13周的恢复期内是可逆的。尽管在给药期间体重和/或冠臀长度最小程度地降低，但是在幼年大鼠或狗中均未观察到对发育参数的影响。

当幼体动物以不同的PPI剂量以体表面积计等于或大于每日口服人类每日剂量的34倍治疗28天时，总体生长受到影响，与治疗有关的体重下降（约14％）体重增加，股骨重量和股骨长度减少。

8.5老年用途

在Aciphex缓释片临床研究的受试者总数（n = 2009）中，有19％为65岁及以上，而4％为75岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

8.6肝功能不全

对轻度至中度肝功能不全的患者（分别为Child-Pugh A级和B级）服用Aciphex缓释片会导致暴露增加和消除减少[参见临床药理学（12.3） ] 。轻度至中度肝功能不全的患者无需调整剂量。没有有关严重肝功能不全（Child-Pugh C级）患者的信息。在严重肝功能不全的患者中避免使用Aciphex缓释片；但是，如果需要治疗，请监测患者的不良反应[参见警告和注意事项（5） ，不良反应（6） ] 。

过量

收到了关于雷贝拉唑意外过量用药的七份报告。报告的最大过量为80毫克。没有任何过量报道的临床体征或症状。 Zollinger-Ellison综合征患者每天接受最高120 mg雷贝拉唑治疗。尚无雷贝拉唑的特效解毒剂。雷贝拉唑广泛与蛋白质结合，不易透析。

如果剂量过量，应对症治疗和支持治疗。

如果发生过度暴露，请致电1-800-222-1222致电毒物控制中心，以获取有关中毒或过量管理的最新信息。

描述

Aciphex缓释片中的活性成分是雷贝拉唑钠，它是质子泵抑制剂。它是一种取代的苯并咪唑，在化学上称为2-[[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基] -1 H-苯并咪唑钠盐。其经验式为C 18 H 20 N 3 NaO 3 S，分子量为381.42。雷贝拉唑钠为白色至微黄白色固体。它极易溶于水和甲醇，易溶于乙醇，氯仿和乙酸乙酯，不溶于乙醚和正己烷。雷贝拉唑钠的稳定性是pH的函数；在酸性介质中会迅速降解，在碱性条件下更稳定。结构图为：

图1

Aciphex可作为含有20 mg雷贝拉唑钠的缓释肠溶片口服给药。

20毫克片剂的非活性成分是巴西棕榈蜡，交聚维酮，二乙酰化甘油单酸酯，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，硬脂酸镁，甘露醇，丙二醇，氢氧化钠，硬脂富马酸钠，滑石粉和二氧化钛。氧化铁黄是片剂包衣的着色剂。氧化铁红是油墨颜料。

临床药理学

12.1行动机制

Rabeprazole belongs to a class of antisecretory compounds (substituted benzimidazole proton-pump inhibitors) that do not exhibit anticholinergic or histamine H 2 -receptor antagonist properties, but suppress gastric acid secretion by inhibiting the gastric H + , K + ATPase at the secretory surface of the gastric parietal cell. Because this enzyme is regarded as the acid (proton) pump within the parietal cell, rabeprazole has been characterized as a gastric proton-pump inhibitor. Rabeprazole blocks the final step of gastric acid secretion.

In gastric parietal cells, rabeprazole is protonated, accumulates, and is transformed to an active sulfenamide. When studied in vitro , rabeprazole is chemically activated at pH 1.2 with a half-life of 78 seconds. It inhibits acid transport in porcine gastric vesicles with a half-life of 90 seconds.

12.2 Pharmacodynamics

Antisecretory Activity

The antisecretory effect begins within one hour after oral administration of 20 mg Aciphex delayed-release tablets. The median inhibitory effect of rabeprazole on 24 hour gastric acidity is 88% of maximal after the first dose. A 20 mg dose of Aciphex delayed-release tablets inhibits basal and peptone meal-stimulated acid secretion versus placebo by 86% and 95%, respectively, and increases the percent of a 24-hour period that the gastric pH>3 from 10% to 65% ( see table below ). This relatively prolonged pharmacodynamic action compared to the short pharmacokinetic half-life (1 to 2 hours) reflects the sustained inactivation of the H + , K + ATPase.

*(p<0.01 versus placebo)

Compared to placebo, 10 mg, 20 mg, and 40 mg of Aciphex delayed-release tablets, administered once daily for 7 days significantly decreased intragastric acidity with all doses for each of four meal-related intervals and the 24-hour time period overall. In this study, there were no statistically significant differences between doses; however, there was a significant dose-related decrease in intragastric acidity. The ability of rabeprazole to cause a dose-related decrease in mean intragastric acidity is illustrated below.

*(p<0.001 versus placebo)

After administration of 20 mg Aciphex delayed-release tablets once daily for eight days, the mean percent of time that gastric pH greater than 3 or gastric pH greater than 4 after a single dose (Day 1) and multiple doses (Day 8) was significantly greater than placebo ( see table below ). The decrease in gastric acidity and the increase in gastric pH observed with 20 mg Aciphex delayed-release tablets administered once daily for eight days were compared to the same parameters for placebo, as illustrated below:

a No inferential statistics conducted for this parameter.
b Gastric pH was measured every hour over a 24-hour period.
* (p<0.001 versus placebo)

Effects on Esophageal Acid Exposure

In patients with GERD and moderate to severe esophageal acid exposure, a dose of 20 mg and 40 mg per day of Aciphex delayed-release tablets decreased 24-hour esophageal acid exposure. After seven days of treatment, the percentage of time that the esophageal pH was less than 4 decreased from baselines of 24.7% for 20 mg and 23.7% for 40 mg, to 5.1% and 2.0%, respectively. Normalization of 24-hour intraesophageal acid exposure was correlated to gastric pH greater than 4 for at least 35% of the 24-hour period; this level was achieved in 90% of subjects receiving Aciphex 20 mg and in 100% of subjects receiving Aciphex 40 mg. With Aciphex 20 mg and 40 mg per day, significant effects on gastric and esophageal pH were noted after one day of treatment, and more pronounced after seven days of treatment.

Effects on Serum Gastrin

The median fasting gastrin level increased in a dose-related manner in patients treated once daily with Aciphex delayed-release tablets for up to eight weeks for ulcerative or erosive esophagitis and in patients treated for up to 52 weeks to prevent recurrence of disease. The group median values stayed within the normal range.

In a group of subjects treated with 20 mg Aciphex delayed-release tablets for 4 weeks a doubling of mean serum gastrin concentrations was observed. Approximately 35% of these treated subjects developed serum gastrin concentrations above the upper limit of normal.

Effects on Enterochromaffin-like (ECL) Cells

Increased serum gastrin secondary to antisecretory agents stimulates proliferation of gastric ECL cells which, over time, may result in ECL cell hyperplasia in rats and mice and gastric carcinoids in rats, especially in females [ see Nonclinical Toxicology (13.1) ] .

In over 400 patients treated with Aciphex delayed-release tablets (10 or 20 mg) once daily for up to one year, the incidence of ECL cell hyperplasia increased with time and dose, which is consistent with the pharmacological action of the proton-pump inhibitor. No patient developed the adenomatoid, dysplastic or neoplastic changes of ECL cells in the gastric mucosa. No patient developed the carcinoid tumors observed in rats.

Endocrine Effects

Studies in humans for up to one year have not revealed clinically significant effects on the endocrine system. In healthy male subjects treated with Aciphex delayed-release tablets for 13 days, no clinically relevant changes have been detected in the following endocrine parameters examined: 17 β-estradiol, thyroid stimulating hormone, tri-iodothyronine, thyroxine, thyroxine-binding protein, parathyroid hormone, insulin, glucagon, renin, aldosterone, follicle-stimulating hormone, luteotrophic hormone, prolactin, somatotrophic hormone, dehydroepiandrosterone, cortisol-binding globulin, and urinary 6β-hydroxycortisol, serum testosterone and circadian cortisol profile.

Other Effects

In humans treated with Aciphex delayed-release tablets for up to one year, no systemic effects have been observed on the central nervous, lymphoid, hematopoietic, renal, hepatic, cardiovascular, or respiratory systems. No data are available on long-term treatment with Aciphex delayed-release tablets and ocular effects.

12.3 Pharmacokinetics

After oral administration of 20 mg Aciphex delayed-release tablets, peak plasma concentrations (C max ) of rabeprazole occur over a range of 2 to 5 hours (T max ). The rabeprazole C max and AUC are linear over an oral dose range of 10 mg to 40 mg. There is no appreciable accumulation when doses of 10 mg to 40 mg are administered every 24 hours; the pharmacokinetics of rabeprazole is not altered by multiple dosing.

Absorption

Absolute bioavailability for a 20 mg oral tablet of rabeprazole (compared to intravenous administration) is approximately 52%. When Aciphex delayed-release tablets are administered with a high fat meal, T max is variable; which concomitant food intake may delay the absorption up to 4 hours or longer. However, the C max and the extent of rabeprazole absorption (AUC) are not significantly altered. Thus Aciphex delayed-release tablets may be taken without regard to timing of meals.

Distribution

Rabeprazole is 96.3% bound to human plasma proteins.

Elimination

Metabolism: Rabeprazole is extensively metabolized. A significant portion of rabeprazole is metabolized via systemic nonenzymatic reduction to a thioether compound. Rabeprazole is also metabolized to sulphone and desmethyl compounds via cytochrome P450 in the liver. The thioether and sulphone are the primary metabolites measured in human plasma. These metabolites were not observed to have significant antisecretory activity. In vitro studies have demonstrated that rabeprazole is metabolized in the liver primarily by cytochromes P450 3A (CYP3A) to a sulphone metabolite and cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) to desmethyl rabeprazole. CYP2C19 exhibits a known genetic polymorphism due to its deficiency in some sub-populations (eg, 3 to 5% of Caucasians and 17 to 20% of Asians). Rabeprazole metabolism is slow in these sub-populations, therefore, they are referred to as poor metabolizers of the drug.

E xcretion : Following a single 20 mg oral dose of 14 C-labeled rabeprazole, approximately 90% of the drug was eliminated in the urine, primarily as thioether carboxylic acid; its glucuronide, and mercapturic acid metabolites. The remainder of the dose was recovered in the feces. Total recovery of radioactivity was 99.8%. No unchanged rabeprazole was recovered in the urine or feces.

Specific Populations

Age: Geriatric Population : In 20 healthy elderly subjects administered 20 mg Aciphex delayed-release tablets once daily for seven days, AUC values approximately doubled and the C max increased by 60% compared to values in a parallel younger control group. There was no evidence of drug accumulation after once daily administration [ see Use in Specific Population (8.5) ] .

Age: Pediatric Population : The pharmacokinetics of rabeprazole was studied in 12 adolescent patients with GERD 12 to 16 years of age, in a multicenter study. Patients received 20 mg Aciphex delayed-release tablets once daily for five or seven days. An approximate 40% increase in rabeprazole exposure was noted following 5 to 7 days of dosing compared with the exposure after 1 day dosing. Pharmacokinetic parameters in adolescent patients with GERD 12 to 16 years of age were within the range observed in healthy adult subjects.

Sex and Race /Ethnicity : In analyses adjusted for body mass and height, rabeprazole pharmacokinetics showed no clinically significant differences between male and female subjects. In studies that used different formulations of rabeprazole, AUC 0 - ∞ values for healthy Japanese men were approximately 50 to 60% greater than values derived from pooled data from healthy men in the United States.

Renal Impairment : In 10 patients with stable end-stage renal disease requiring maintenance hemodialysis (creatinine clearance ≤5 mL/min/1.73 m 2 ), no clinically significant differences were observed in the pharmacokinetics of rabeprazole after a single 20 mg dose of Aciphex delayed-release tablets when compared to 10 healthy subjects.

Hepatic Impairment : In a single dose study of 10 patients with mild to moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class A and B, respectively) who were administered a single 20 mg dose of Aciphex delayed-release tablets, AUC 0-24 was approximately doubled, the elimination half-life was 2- to 3-fold higher, and total body clearance was decreased to less than half compared to values in healthy men.

In a multiple dose study of 12 patients with mild to moderate hepatic impairment administered 20 mg Aciphex delayed-release tablets once daily for eight days, AUC 0- ∞ and C max values increased approximately 20% compared to values in healthy age- and gender-matched subjects. These increases were not statistically significant.

No information exists on rabeprazole disposition in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) [see Use in Specific Populations (8.6) ] .

Drug Interaction Studies

Combined Administration with Antimicrobials: Sixteen healthy subjects genotyped as extensive metabolizers with respect to CYP2C19 were given 20 mg Aciphex delayed-release tablets, 1000 mg amoxicillin, 500 mg clarithromycin, or all 3 drugs in a four-way crossover study. Each of the four regimens was administered twice daily for 6 days. The AUC and C max for clarithromycin and amoxicillin were not different following combined administration compared to values following single administration. However, the rabeprazole AUC and C max increased by 11% and 34%, respectively, following combined administration. The AUC and C max for 14-hydroxyclarithromycin (active metabolite of clarithromycin) also increased by 42% and 46%, respectively. This increase in exposure to rabeprazole and 14-hydroxyclarithromycin is not expected to produce safety concerns.

Effects of Other Drugs on Rabeprazole

Antacids :