昂索尔

Onxol说明

ONXOL®（紫杉醇）注射液是一种透明无色至浅黄色粘稠液。它以非水溶液形式提供，用于在静脉内输注前用合适的肠胃外液体稀释。 Onxol有30 mg（5mL），150 mg（25mL）和300 mg（50mL）多剂量小瓶可用。每毫升无菌非热原性溶液均含有6 mg紫杉醇，527 mg聚氧35蓖麻油NF，2 mg无水柠檬酸和49.7％（v / v）的脱水醇USP。

紫杉醇是具有抗肿瘤活性的天然产物。紫杉醇通过短叶红豆杉或云南红豆杉的提取工艺获得。紫杉醇的化学名称为（2 R ，4S，4 S ，6 R ，9 S ，11 S ，12 S ，12 A R ，12b S ）-1,2,3,4,4а，6,9,10， 11,12,12а，12b-十二氢-4,6,9,11,12，-12b-六羟基-4а，8,13,13-四甲基-7,11-methano-5 H-环癸[3,4]苯并[1,2- b ] oxet-5-one 6,12b-二乙酸酯，12-苯甲酸酯，9-酯与（2 R ，3 S ） -N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸。紫杉醇具有以下结构式：

紫杉醇是白色至灰白色结晶粉末，其经验式为C 47 H 51 NO 14 ，分子量为853.93。它是高度亲脂性的，不溶于水，在216˚-217˚C左右熔化。

Onxol-临床药理学

紫杉醇是一种新型的抗微管剂，可促进微管蛋白二聚体组装微管并通过防止解聚作用稳定微管。这种稳定性导致微管网络正常动态重组的抑制，这对于重要的间期和有丝分裂细胞功能至关重要。另外，紫杉醇在整个细胞周期中诱导微管的异常排列或“束”，并在有丝分裂期间诱导微管的多个紫s。

静脉注射紫杉醇后，紫杉醇的血浆浓度以双相方式下降。最初的快速下降表示分布到周围区室并消除了药物。后期阶段部分是由于紫杉醇从外周腔室流出相对较慢。

在一项针对卵巢癌患者的3期随机研究中确定了剂量为135和175 mg / m 2的紫杉醇注射3和24小时后紫杉醇的药代动力学参数，并归纳如下表：

似乎在24小时输注紫杉醇的情况下，剂量增加30％（135 mg / m 2与175 mg / m 2 ）可使C MAX增加87％，而AUC（0-∞）保持成比例。但是，输注3小时后，剂量增加30％，C MAX和AUC（0-∞）分别增加68％和89％。紫杉醇24小时输注时，稳态下的平均表观分布体积为227至688 L / m 2 ，表明紫杉醇广泛的血管外分布和/或组织结合。

在成年癌症患者中还评估了紫杉醇的药代动力学，这些成年癌症患者通过1小时输注（n = 15）接受15至135 mg / m 2单剂量，通过6小时输注（n = 36）接受30至275 mg / m 2单剂量），并在1和2期研究中通过24小时输注（n = 54）给予200至275 mg / m 2 。 CL T值和分布量与3期研究的结果一致。

使用紫杉醇浓度范围为0.1至50μg/ mL的与人血清蛋白结合的体外研究表明，结合的药物占89％至98％。西咪替丁，雷尼替丁，地塞米松或苯海拉明的存在不影响紫杉醇的蛋白质结合。

静脉给予15至275 mg / m 2剂量的紫杉醇1、6或24小时后，未改变药物的累积尿回收率平均值为该剂量的1.3％至12.6％，表明广泛的非肾脏清除率。 5例患者接受3小时输注剂量为225或250 mg / m 2的放射性标记紫杉醇治疗后，平均120％的放射性在120小时内排泄到粪便中，而14％的尿中被回收。放射性的总回收率为剂量的56％至101％。紫杉醇占粪便中所回收放射性剂量的5％，而代谢物（主要是6α-羟基紫杉醇）占平衡。对人肝微粒体和组织切片的体外研究表明，紫杉醇主要被细胞色素P450同工酶CYP2C8代谢为6α-羟基紫杉醇。 CYP3A4合成了两种次要的代谢产物3'-对羟基紫杉醇和6-α，3'-对二羟基紫杉醇。在体外，紫杉醇代谢为6α-羟基紫杉醇被多种药物（酮康唑，维拉帕米，地西epa，奎尼丁，地塞米松，环孢菌素，替尼泊苷，依托泊苷和长春新碱）抑制，但所使用的浓度超过体内的正常浓度治疗剂量。 CYP2C8的特异性抑制剂睾酮，17α-炔雌醇，视黄酸和槲皮素在体外也抑制6α-羟基紫杉醇的形成。紫杉醇的药代动力学也可能由于与作为CYP2C8和/或CYP3A4的底物，诱导剂或抑制剂的化合物相互作用而在体内发生改变。 （请参阅“预防措施：药物相互作用”一节。）尚未研究过鼻或肝功能障碍对紫杉醇处置的影响。

紫杉醇与并用药物的可能相互作用尚未得到正式研究。

临床研究

卵巢癌

二线数据：来自五项1和2期临床研究（189例患者），多中心随机3期研究（407例患者）的数据，以及对参加治疗转诊中心计划的300多例患者的数据进行的中期分析被用于支持紫杉醇在卵巢转移癌的初始或后续化疗失败的患者中的使用。 2期研究中的两项（92位患者）在24小时内通过连续输注给药的大多数患者（> 90％）使用的初始剂量为135至170 mg / m 2 。这两项研究的缓解率分别为22％（95％Cl = 11％至37％）和30％（95％Cl = 18％至46％），在92位患者中共有6次完全缓解和18次部分缓解。从治疗的第一天起，这两项研究的总体缓解中位时间分别为7.2个月（范围：3.5至15.8个月）和7.5个月（范围：5.3至17.4个月）。中位生存期为8.1个月（范围：0.2至36.7个月）和15.9个月（范围：1.8至34.5+月）。

3期研究采用双因素设计，比较了以两种不同剂量（135或175 mg / m 2 ）和时间表（3或24小时输注）给药的紫杉醇的疗效和安全性。 407例患者的总缓解率为16.2％（95％Cl = 12.8％至20.2％），其中6例完全缓解，部分缓解60例。从治疗的第一天开始，反应的持续时间为8.3个月（范围：3.2至21.6个月）。进展的中位数时间为3.7个月（范围：0.1+到25.1+个月）。中位生存期为11.5个月（范围：0.2至26.3 +个月）。

下表列出了这4组手臂的缓解率，中位生存率和进展时间中值：

按照方案中所述的双因素研究设计，按计划进行分析，方法是比较两种剂量（135或175 mg / m 2 ），而与时间表（3或24小时）无关，而两种时间表与剂量无关。接受175 mg / m 2剂量的患者的反应率与接受135 mg / m 2剂量的患者的反应率相似：18％vs. 14％（p = 0.28）。将3小时输注与24小时输注进行比较，未发现响应率差异：15％与17％（p = 0.50）。接受175 mg / m 2剂量的紫杉醇的患者比接受135 mg / m 2剂量的患者具有更长的进展时间：中位4.2个月与3.1个月（p = 0.03）。接受3小时和24小时输注的患者的平均进展时间分别为4.0个月和3.7个月。接受175 mg / m 2剂量的紫杉醇的患者中位生存期为11.6个月，接受135 mg / m 2剂量的患者中位生存时间为11.0个月（p = 0.92）。接受紫杉醇3小时输注的患者中位生存期为11.7个月，接受24小时输注的患者中位生存期为11.2个月（p = 0.91）。由于进行了多次比较，因此应谨慎查看这些统计分析。

紫杉醇在已对含铂治疗产生耐药性（定义为开铂治疗后肿瘤进展，或在完成含铂治疗方案后6个月内出现肿瘤复发）的患者中保持活性，在3期研究中的响应率为14％，而对紫杉醇的响应率为31％在1和2期临床研究中。

在此3期研究中的不良事件概况与在十项临床研究中对812例患者的数据汇总分析所见一致。这些不良事件和来自3期二线卵巢癌研究的不良事件在“不良反应”部分以表格（表4和表5）和叙述形式进行了描述。

随机研究的结果支持使用紫杉醇注射液，剂量为135至175 mg / m 2 ，通过3小时静脉输注给药。通过24小时输注给予相同剂量的药物毒性更大。但是，该研究没有足够的力量来确定特定的剂量和时间表是否产生更高的疗效。

乳腺癌

初始化学疗法治疗失败后：来自三项2期开放标签研究的83例患者和参与3期随机研究的471例患者的数据可支持紫杉醇在转移性乳腺癌患者中的应用。

2期开放标签研究：在53位先前接受过最多一种先期化疗方案治疗的患者中进行了两项研究。在这2项试验中，紫杉醇以24小时输注形式给药，初始剂量为250 mg / m 2 （在G-CSF支持下）或200 mg / m 2 。应答率分别为57％（95％Cl：37％-75％）和52％（95％Cl：32％-72％）。第三项2期研究是在接受广泛治疗的蒽环类药物治疗失败且至少接受2种化疗方案治疗转移性疾病的患者中进行的。紫杉醇的剂量为200 mg / m 2 ，与G-CSF支持液一起输注24小时。 30名患者中有9名获得了部分缓解，缓解率为30％（95％Cl：15％-50％）。

3期随机研究：这项多中心试验是在先前接受过一两种化疗方案的患者中进行的。患者随机接受175 mg / m 2或135 mg / m 2剂量的紫杉醇，每次3小时输注。在参加研究的471位患者中，有60％的患者患有症状性疾病，其病情在研究开始时表现不佳，而73％的患者有内脏转移。这些患者在辅助治疗（30％），转移性治疗（39％）或两者（31％）中均未接受过化疗。 67％的患者先前曾接触过蒽环类药物，其中23％的患者被认为对此类药物具有抗药性。

454名可评估患者的总缓解率为26％（95％Cl：22％-30％），其中17例完全缓解，99例部分缓解。从治疗的第一天开始，平均反应持续时间为8.1个月（范围：3.4 – 18.1+个月）。总的来说，这471名患者的中位进展时间为3.5个月（范围：0.03 – 17.1个月）。中位生存期为11.7个月（范围：0-18.9个月）。

下表列出了这两个组的缓解率，中位生存率和中位进展时间：

在3期研究中接受单药紫杉醇治疗的患者的不良事件概况与在10项临床研究中对812例患者的数据汇总分析所见一致。这些不良事件和来自3期乳腺癌研究的不良事件以表格形式（表4和6）和叙述形式在“不良反应”部分中进行了描述。

Onxol的适应症和用法

Onxol被指定为晚期卵巢癌的后续治疗方法。

Onxol适用于转移性疾病联合化疗失败或辅助化疗后6个月内复发后用于治疗乳腺癌。除非临床禁忌，否则先前的治疗应包括蒽环类药物。

禁忌症

Onxol是对Onxol或使用聚氧35蓖麻油配制的其他药物有超敏反应史的患者禁用的药物。

Onxol不适用于基线中性粒细胞计数<1,500细胞/ mm 3的实体瘤患者或基线中性白细胞计数<1,000细胞/ mm 3的艾滋病相关卡波西肉瘤患者。

警告事项

在临床试验中，接受紫杉醇的患者中有2-4％发生过敏反应和严重的超敏反应，其特征在于呼吸困难和低血压，需要治疗，血管性水肿和全身性荨麻疹。尽管有过早用药，但仍发生致命反应。所有患者均应接受糖皮质激素，苯海拉明和H 2拮抗剂的预处理。 （请参阅“剂量和管理”部分。）对Onxol发生严重超敏反应的患者不应再次服用该药物。

骨髓抑制（主要是中性粒细胞减少症）是剂量依赖性的，是剂量限制性毒性。中性粒细胞最低点发生在中位数11天。基线中性粒细胞计数低于1,500细胞/ mm 3 （KS患者<1,000细胞/ mm 3）的患者不应使用Onxol。在Onxol治疗期间应经常监测血球计数。在中性粒细胞恢复至> 1,500细胞/ mm 3的水平（KS患者> 1,000细胞/ mm 3的水平）和血小板恢复至> 100,000细胞/ mm 3的水平之前，患者不应接受随后的Onxol周期再治疗。

在Onxol治疗期间，<1％的患者中已记录到严重的传导异常，在某些情况下需要放置起搏器。如果患者在紫杉醇输注过程中出现明显的传导异常，应进行适当的治疗，并在随后的Onxol治疗期间进行连续的心脏监测。

怀孕：给孕妇服用时，Onxol可能对胎儿造成伤害。紫杉醇在器官形成期间以3 mg / kg /天的剂量（以mg / m 2为基础，每天建议的最大人类每日剂量的0.2毫克）对兔子给药会引起胚胎和胎儿毒性，如宫内死亡率，增加的吸收和胎儿死亡增加。在该剂量下也观察到母体毒性。在1 mg / kg /天（以mg / m 2为基础的每日最大推荐人剂量的1/15左右）未观察到致畸作用；由于大量的胎儿死亡，无法在较高剂量下评估致畸潜力。孕妇尚无充分且对照良好的研究。如果在怀孕期间使用Onxol，或者如果患者在服用此药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

预防措施

不建议将未稀释的浓缩液与用于制备输注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）设备或装置接触。为了最大程度地减少患者对增塑剂DEHP [邻苯二甲酸二-（2-（2-乙基己基）酯]的暴露，可以从PVC输液袋或设备中浸出，应将稀释的Onxol溶液存储在瓶子（玻璃，聚丙烯）或塑料袋中（聚丙烯，聚烯烃）并通过衬有聚乙烯的给药组进行给药。

Onxol应通过在线过滤器施用，该过滤器的微孔膜不得大于0.22微米。过滤器装置，例如，其包括短入口IVEX-2®过滤器和出口PVC涂覆的管道的使用并没有导致DEHP的显著浸出。

药物相互作用

在一项逐步增加剂量的紫杉醇（110至200 mg / m 2 ）和顺铂（50或75 mg / m 2 ）作为顺序输注的1期试验中，在顺铂后给予紫杉醇比其他顺序更能显着抑制骨髓抑制（即紫杉醇在顺铂之前）。这些患者的药代动力学数据表明，在顺铂后给予紫杉醇注射液时，紫杉醇清除率降低约33％。

紫杉醇的代谢被细胞色素P450同工酶CYP2C8和CYP3A4催化。在没有正式的临床药物相互作用研究的情况下，将Onxol与细胞色素P450同工酶CYP2C8和CYP3A4的已知底物或抑制剂同时给药时应格外小心。 （请参阅“临床药理学”部分。）

尚未在临床试验中评估CYP3A4的底物Onxol与作为CYP3A4的底物和/或抑制剂的蛋白酶抑制剂（ritonavir，saquinavir，indinavir和nelfinavir）之间的潜在相互作用。

文献报道表明，当紫杉醇和阿霉素联合使用时，阿霉素（及其活性代谢物阿霉素）的血浆水平可能会增加。

血液学

基线中性粒细胞计数低于1,500细胞/ mm 3的患者不应进行Onxol治疗。为了监测骨髓毒性的发生，建议对所有接受Onxol的患者进行频繁的外周血细胞计数。在中性粒细胞恢复至> 1,500细胞/ mm 3的水平和血小板恢复至> 100,000细胞/ mm 3的水平之前，患者不应接受随后的Onxol周期治疗。如果在Onxol治疗过程中出现严重的中性粒细胞减少症（<500个细胞/ mm 3，持续7天或更长时间），建议在随后的治疗过程中将剂量降低20％。

过敏反应

对含有聚氧乙烯35蓖麻油的产品（例如环孢素用于注射浓缩液和替尼泊苷用于注射浓缩液）有严重过敏反应史的患者，不应使用Onxol治疗。为了避免发生严重的超敏反应，所有用Onxol治疗的患者应预先服用皮质类固醇（如地塞米松），苯海拉明和H 2拮抗剂（如西咪替丁或雷尼替丁）。轻微症状（如潮红，皮肤反应，呼吸困难，低血压或心动过速）无需中断治疗。但是，严重的反应，例如需要治疗的低血压，需要支气管扩张剂的呼吸困难，血管性水肿或全身性荨麻疹，需要立即停用Onxol和积极的对症治疗。发生严重超敏反应的患者不应再用Onxol挑战。

心血管的

紫杉醇注射给药期间已观察到低血压，心动过缓和高血压，但通常不需要治疗。有时由于初次或反复出现高血压，必须中断或停止Onxol输注。建议经常监测生命体征，尤其是在Onxol输注的第一个小时。除严重传导异常的患者外，无需连续进行心脏监护。 （请参阅“警告”部分。）

神经系统

尽管周围神经病的发生是经常发生的，但严重的症状学发展是不寻常的，并且对于随后的所有Onxol疗程都需要减少20％的剂量。

Onxol含有脱水乙醇USP，396 mg / mL；应考虑可能的中枢神经系统和酒精的其他作用。 （请参阅“注意事项：儿科使用”一节。）

肝的

有证据表明，紫杉醇对肝酶升高的患者的毒性增强。对中度至重度肝功能不全患者使用Onxol时应谨慎，并应考虑调整剂量。

注射部位反应

注射部位的反应，包括渗出继发的反应，通常是轻度的，包括红斑，压痛，皮肤变色或注射部位肿胀。 24小时输注比3小时输注更频繁地观察到这些反应。紫杉醇在不同部位给药后，在先前外渗部位皮肤反应的复发（即“召回”）鲜有报道。

作为紫杉醇安全性持续监测的一部分，已收到很少的关于更严重事件的报告，例如静脉炎，蜂窝织炎，硬结，皮肤剥脱，坏死和纤维化。在某些情况下，注射部位反应的发生或发生在长时间输注期间，或被推迟了一周至十天。

目前尚不清楚外渗反应的具体治疗方法。考虑到有渗出的可能性，建议在给药过程中密切监测输液部位是否有渗入。

致癌，诱变，生育力受损

紫杉醇的致癌潜力尚未研究。已证明Onxol在体外（人类淋巴细胞中的染色体畸变）和体内（小鼠中的微核试验）具有致死性。在CHO / HGPRT基因突变试验的Ames试验中，紫杉醇没有致突变性。

在交配前和交配期间施用紫杉醇对雄性和雌性大鼠的生育能力造成损害，其剂量等于或大于1 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，每日最大推荐人剂量约为0.04）。在此剂量下，紫杉醇导致生育力和生殖指数降低，并增加了胚胎和胎儿毒性（请参阅“警告”部分）。

怀孕

怀孕类别D。（请参阅“警告”部分。）

护理母亲

不知道该药物是否从人乳中排出。在产后第9至10天对大鼠静脉内施用碳14标记的紫杉醇后，牛奶中的放射性浓度高于血浆中的放射性浓度，并且与血浆浓度平行下降。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于在哺乳婴儿中可能产生严重的不良反应，因此建议在接受Onxol治疗时应停止护理。

儿科用

尚无Onxol在儿科患者中的安全性和有效性。在儿科患者的临床试验中，有报道称中枢神经系统（CNS）毒性（很少与死亡相关），其中紫杉醇在3个小时内以350 mg / m 2至420 mg / m 2的剂量静脉内输注。毒性最可能归因于在短时间内输注高剂量紫杉醇媒介物的乙醇成分。伴随使用抗组胺药可能会增强这种作用。尽管不能忽略紫杉醇本身的直接作用，但在评估紫杉醇用于该人群的安全性时，必须考虑本研究中使用的高剂量（超过成人推荐剂量的两倍）。

病人信息

（请参阅患者信息手册）。

不良反应

单一代理商研究不良事件经历的汇总分析

下表中的数据基于参与10项接受单药紫杉醇注射液研究的812例患者（493例卵巢癌和319例乳腺癌）的经验。在八项2期研究中，对24例患者进行了治疗，其中245例紫杉醇在24小时内服用，剂量范围为135至300 mg / m 2 （在其中的4项研究中，G-CSF作为造血支持剂给药）。在随机的3期卵巢癌研究中对301名患者进行了治疗，该研究比较了两种剂量（135或175 mg / m 2 ）和两种方案（3或24小时）的紫杉醇。在一项对照研究中，三百六十六名乳腺癌患者在3小时内接受了紫杉醇（135或175 mg / m 2 ）给药。

没有观察到的毒性明显受年龄的影响。

特定疾病的不良事件经历

二线卵巢：对于在三线二线卵巢癌研究中接受单药紫杉醇的403位患者，下表显示了重要不良事件的发生率。

骨髓抑制与剂量和时间表有关，时间表效果更为显着。严重的超敏反应（HSR）的发生是罕见的； 1％的患者和0.2％的总体课程。高铁没有明显的剂量或时间表效应。周围神经病变显然与剂量有关，但时间表似乎并未影响发病率。

初始化疗失败后的乳腺癌：对于3期乳腺癌研究中接受单药紫杉醇治疗的458名患者，下表显示了治疗组的重要不良事件发生率（每组均经过3小时输注给药） ）。