适应症和用途

流感的治疗

适用于口服混悬液的磷酸奥司他韦用于治疗症状不超过48小时的2周岁及2岁以上的患者，由于甲型和乙型流感引起的急性简单疾病。

预防流感

口服奥司他韦磷酸酯可预防1岁及1岁以上患者的甲型和乙型流感。

使用限制

• 根据疾病控制和预防中心免疫实践咨询委员会的建议，口服奥司他韦磷酸酯不能替代早期的流感疫苗。
• 流感病毒会随着时间而改变。抗药性替代物的出现可能会降低药物有效性。其他因素（例如，病毒毒力的变化）也可能削弱抗病毒药物的临床益处。处方者在决定是否使用磷酸奥司他韦口服混悬液时应考虑有关流感药物敏感性模式和治疗效果的可用信息[见微生物学（12.4）]。
• 对于未接受透析的终末期肾病患者，不建议将奥司他韦磷酸酯用于口服混悬液[见剂量和给药方法（2.4）和在特定人群中的使用（8.6）]。

剂量和给药

剂量和给药概述

使用磷酸奥司他韦口服混悬液可治疗2周龄或2岁以上的患者[参见剂量和给药方法（2.2）]或预防1岁及2周龄以上的患者[参见剂量和给药方法（2.3）]，使用以下方法：

• 用于口服混悬液的磷酸奥司他韦（以粉末形式提供）。对于不能吞服胶囊的患者，这是首选配方（每毫升6 mg）。在使用前，必须由药剂师用水配制提供的口服混悬剂磷酸奥司他韦磷酸盐以制成口服混悬剂[参见剂量和用法（2.5）]。

口服混悬液可以与食物一起服用或不与食物一起服用；但是，如果将奥司他韦磷酸盐口服混悬液与食物一起服用，则耐受性可能会增强。

调整中度或重度肾功能不全患者的口服奥司他韦磷酸酯的口服混悬剂量[见剂量和用法（2.4）]。

治疗流感的推荐剂量

在出现流感症状后的48小时内开始用磷酸奥司他韦治疗口服混悬液。

成人和青少年（13岁以上）

磷酸奥司他韦的口服推荐剂量为口服悬浮液，用于治疗13岁以上的成年人和青少年的流感，每天两次，每次75毫克（每天两次，每次12.5毫升口服悬浮液），持续5天。

小儿患者（2周龄至12岁）

表1列出了口服奥司他韦磷酸盐的推荐口服剂量，该口服悬浮液用于治疗2周龄至12周岁的小儿患者的流感，并提供了有关处方处方的信息。

预防流感的推荐剂量

与感染个体密切接触后48小时内，用磷酸奥司他韦进行口服混悬液预防暴露后。在社区暴发期间开始使用奥司他韦磷酸盐进行季节性预防，以口服混悬液。

成人和青少年（13岁以上）

与感染者密切接触后至少10天，口服奥司他韦磷酸盐的推荐剂量为口服悬浮液以预防13岁以上成人和青少年的流感，每天口服一次75毫克（每天一次口服12.5毫升口服悬浮液），持续至少10天。在社区爆发期间要持续6周。在免疫功能低下的患者中，口服奥司他韦磷酸盐混悬液可能会持续长达12周[见在特定人群中使用（8.9）]。只要持续使用磷酸奥司他韦用于口服混悬液，保护的持续时间将持续。

小儿患者（1岁至12岁）

表1显示了基于体重的1到12岁小儿预防口服流感的口服剂量奥司他韦磷酸盐的推荐口服剂量，并提供了有关处方处方的信息。与患病个体密切接触后，建议在儿科患者中预防10天，在社区暴发期间最多6周[见在特定人群中使用（8.4）和临床研究（14.2）]。

肾功能不全患者的剂量

表2显示了治疗和预防不同阶段肾功能不全（估计的肌酐清除率每分钟小于或等于90毫升）的成人流感的剂量建议。建议在估计肌酐清除率小于或等于每分钟60 mL的成年人中调整剂量[请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3）]。

磷酸奥司他韦口服混悬剂的制备及保存

在分配给患者之前，将Oseltamivir磷酸盐制成口服混悬液（以粉末形式提供）：

a）轻拍装有随附的Oseltamivir磷酸酯的用于口服混悬剂白色粉末的密闭瓶几次，以松散粉末。

b）在量筒中测量55毫升水。

c）将适量的水加入瓶中。

d）盖紧带有儿童安全帽的瓶子，并充分摇晃已关闭的瓶子15秒钟。

e）在瓶子上贴上“使用前请摇匀”的说明。

f）制成的口服混悬液每60毫升体积含有360毫克的奥司他韦碱（每毫升6毫克），呈白色，tutti-frutti风味。在冷藏，2º至8ºC（36º至46ºF）的条件下存放后的17天内，或在25ºC（77ºF）的受控室温下存放的10天之内，请使用配制的口服混悬液。将组成的口服混悬剂的失效日期写在瓶标签上。

g）确保患者使用口服剂量分配器，该剂量分配器可测量适当的毫升量。指导患者如何使用口服剂量分配器，并按规定正确测量口服混悬液（见表1和2）。

剂量形式和强度

口服奥司他韦磷酸酯：每毫升6 mg（构成时的最终浓度）

• 白色粉末共混物。

禁忌症

对于已知对奥司他韦或任何产品成分严重过敏的患者，禁用口服奥司他韦磷酸酯。严重的过敏反应包括过敏反应和严重的皮肤反应，包括毒性表皮坏死，史蒂文斯-约翰逊综合症和多形性红斑[请参阅警告和注意事项（5.1）]。

警告和注意事项

严重的皮肤/超敏反应

磷酸奥司他韦口服混悬液的上市后经验表明，有过敏反应和严重皮肤反应的案例，包括毒性表皮坏死溶解，史蒂文斯-约翰逊综合征和多形性红斑。如果发生或怀疑有类似过敏的反应，请停止磷酸奥司他韦的口服混悬液治疗，并采取适当的治疗措施。已知对磷酸奥司他韦口服混悬液严重过敏的患者禁忌使用磷酸奥司他韦口服混悬液[见禁忌症（4）和不良反应（6.2）]。

神经精神病学事件

上市后有of妄和行为异常导致伤害的上市后报告，在接受口服磷酸奥司他韦磷酸盐治疗的流感患者中，有时会导致致命的后果[见不良反应（6.2）] 。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法进行频率估计，但基于磷酸奥司他韦的口服混悬液使用数据似乎并不常见。这些事件主要是在儿科患者中报告的，通常起病突然且迅速消退。口服磷酸奥司他韦对这些事件的贡献尚未确定。流行性感冒可能与多种神经系统和行为症状有关，其中包括幻觉，del妄和异常行为，在某些情况下会导致致命的后果。这些事件可能发生在脑炎或脑病的环境中，但可以在没有明显严重疾病的情况下发生。密切监测口服奥司他韦磷酸盐治疗的流感患者是否有异常行为迹象。如果出现神经精神症状，请评估每位患者继续口服磷酸奥司他韦口服混悬液的风险和益处。

细菌感染的风险

没有证据表明磷酸奥司他韦在由流感病毒以外的其他病原体引起的任何疾病中具有口服混悬剂的功效。严重的细菌感染可能始于流感样症状，也可能在流感过程中并发或作为并发症发生。口服奥司他韦磷酸酯未显示可预防此类并发症。处方者应警惕潜在的继发细菌感染，并适当对待。

遗传性果糖耐受不良患者的果糖耐受不良

果糖对遗传性果糖耐受不良的患者可能有害。一剂75 mg磷酸奥司他韦口服混悬液可递送2克山梨醇。对于具有遗传性果糖不耐症的患者，这超过了山梨糖醇的每日最大限量，可能会导致消化不良和腹泻。

不良反应

以下严重不良反应将在下面和标签中的其他地方讨论：

• 严重的皮肤和超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 神经精神病学事件[请参阅警告和注意事项（5.2）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成人和青少年受试者（13岁以上）的治疗和预防试验产生的不良反应

磷酸奥司他韦的总体安全性基于以下数据：2,646名成人和青少年受试者每天两次接受75毫克的建议剂量口服治疗流感，持续5天，以及1,943名成人和青少年受试者的9个月口服建议剂量75毫克在临床试验中，每天一次，最多6周，可预防流感。

表5显示了成人和青少年在综合治疗和综合预防试验中最常见的不良反应。大多数不良反应是单次报告的，发生在治疗的第一天或第二天，并在1天内自然缓解。到2天该摘要包括健康的成年人/青少年和处于“危险中”的受试者（罹患与流感相关的并发症的风险较高的受试者，例如，老年患者和患有慢性心脏病或呼吸道疾病的患者）。通常，“处于危险中”的受试者的安全性在质量上与其他健康成年人/青少年相似。

儿科受试者（1岁至12岁）的治疗和预防试验的不良反应

共有1,481名儿科受试者（包括1岁至12岁的健康儿科受试者和6至12岁的哮喘小儿受试者）参加了磷酸奥司他韦治疗流感的临床试验。共有859名儿科患者接受了磷酸奥司他韦的口服混悬液治疗，剂量为2 mg / kg，每天两次，连续5天，或加重剂量给药。与安慰剂（8％）相比，呕吐是接受磷酸奥瑟他韦（16％）的受试者中唯一发生频率大于1％的不良反应。

在148例1至12岁的儿科受试者中，他们在家庭接触者的暴露后预防研究中（n = 99）每天接受30毫克至60毫克剂量的磷酸奥司他韦，每天一次，持续10天，分别为6 –在每周进行的季节性流感预防安全性研究（n = 49）中，呕吐是最常见的不良反应（磷酸奥司他韦为8％，无预防组为2％）。

小儿科目的治疗试验（2周至小于1岁）的不良反应

2周至1岁以下儿童的不良反应评估基于两项开放标签研究，其中包括2周至1岁以下135名流感感染患者的安全性数据（包括至少36岁的早产儿） （受孕后数周）暴露于磷酸奥司他韦，剂量范围为每公斤制剂2 mg至3.5 mg，每天口服两次，持续5天。磷酸奥司他韦的安全性在所研究的年龄范围内相似，其中呕吐（9％），腹泻（7％）和尿布疹（7％）是最常报告的不良反应，通常与年龄较大的人相当儿科和成人科目。

免疫功能低下受试者的预防性试验不良反应

在针对475名免疫功能低下的受试者（包括18名1岁至12岁的儿科受试者）进行的为期12周的季节性预防研究中，每天接受一次75 mg磷酸奥司他韦的238名受试者的安全性与先前其他磷酸盐预防性奥司他韦的安全性一致临床试验[参见临床研究（14.2）]。

上市后经验

在磷酸奥司他韦的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法可靠地估计其发生频率或建立与磷酸奥司他韦暴露的因果关系。

一般疾病和给药部位情况：面部或舌头肿胀，过敏，过敏/类过敏反应，体温过低

皮肤和皮下组织疾病：皮疹，皮炎，荨麻疹，湿疹，中毒性表皮坏死溶解，史蒂文斯-约翰逊综合症，多形性红斑[请参阅警告和注意事项（5.1）]

胃肠道疾病：胃肠道出血，出血性结肠炎

心脏疾病：心律失常

肝胆疾病：肝炎，肝功能异常

神经系统疾病：癫痫发作

代谢和营养失调：糖尿病加重

精神疾病：行为异常，ir妄，包括幻觉，躁动，焦虑，意识水平改变，意识错乱，噩梦，妄想等症状[请参阅警告和注意事项（5.2）]

药物相互作用

流感疫苗

减毒活疫苗

尚未评估磷酸奥司他韦与减毒活流感疫苗（LAIV）鼻内同时使用的情况。但是，由于磷酸奥司他韦有潜力抑制活疫苗病毒的复制并可能降低LAIV的疗效，因此除非有医学上的说明，否则应避免在磷酸盐奥司他韦给药前2周内或给药后48小时内给药LAIV。

灭活流感疫苗

相对于磷酸奥司他韦的使用，灭活的流感疫苗可以在任何时间给药。

口服混悬液中与奥塞他韦磷酸酯无临床意义上的药物相互作用的药物

当将奥司他韦与阿莫西林，对乙酰氨基酚，阿司匹林，西咪替丁，抗酸剂（镁和氢氧化铝及碳酸钙），金刚烷胺，金刚烷胺或华法林共同给药时，奥司他韦或伴随药物不需要调整剂量[见临床药理学（12.3）]

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
尚无针对孕妇使用磷酸奥司他韦的充分且对照良好的研究，以告知药物相关不良发展结局的风险。现有的公开流行病学数据表明，在妊娠中期服用的磷酸奥司他韦与出生缺陷的风险增加无关。但是，这些研究受到样本量小，使用不同的比较组以及某些缺乏剂量信息的限制，从而无法对风险进行确定的评估[参见数据和临床药理学（12.3）] 。在使用奥司他韦的动物繁殖研究中，在临床相关的暴露量下未观察到不利的发育影响（见数据） 。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

孕妇患流感的严重并发症的风险更高，可能导致不良妊娠和/或胎儿结局，包括产妇死亡，死产，出生缺陷，早产，低出生体重和不适合胎龄的婴儿。

数据

人数据

已发表的前瞻性和回顾性观察性研究对超过5,000名在怀孕期间暴露于奥司他韦的妇女，包括在孕早期暴露的1,000多名妇女进行了观察和研究，表明观察到的先天畸形的发生率没有增加到一般比较人群中的发生率，而无论在妊娠期进行治疗时。但是，单独而言，这些研究均没有足够的样本量，并且某些研究缺乏剂量信息，因此无法对风险进行明确的评估。

动物资料

在器官形成过程中，对怀孕的大鼠（妊娠第6至17天每天50 mg / kg /天，250 mg / kg /天或1500 mg / kg /天）口服奥司他韦和兔子（50 mg / kg /天， 150 mg / kg /天，或在妊娠第6至18天500 mg / kg /天）。在大鼠中，在母体毒性剂量（1500 mg / kg /天）下观察到胚胎-胎儿效应，包括较小的骨骼畸形的发生率增加，导致全身性药物暴露（基于奥司他韦羧酸盐的AUC）为人类暴露剂量的190倍。磷酸奥司他韦的最大建议人类剂量（MRHD）（每天两次75毫克）。在兔研究中，在母体毒性剂量（大于或等于150 mg / kg /天）下观察到胚胎-胎儿效应，包括较小的骨骼异常和变异的发生率增加，导致全身暴露（基于奥司他韦羧酸酯的AUC）在磷酸奥司他韦的MRHD上大于或等于人类暴露量8倍。

在大鼠的产前和产后发育研究中，从器官形成到妊娠后期口服口服奥司他韦（50 mg / kg /天，250 mg / kg /天，500 mg / kg /天或1500 mg / kg /天），分娩和哺乳（妊娠第6天至产后/哺乳第20天）。在母体毒性剂量（1500 mg / kg /天）下观察到延长的分娩时间和降低的后代活力。剂量小于或等于500 mg / kg / day时未观察到不利的母体或后代影响，导致全身性药物暴露（基于oseltamivir羧酸盐的AUC）是人类在oseltamivir磷酸盐的MRHD暴露的44倍。

哺乳期

风险摘要
根据有限的公开数据，已显示人乳中的奥司他韦和奥司他韦羧酸盐的含量很低，被认为不可能导致母乳喂养婴儿的毒性。上市后的经验尚未报告任何信息表明奥司他韦通过婴儿母乳接触会产生严重的不良影响。未知奥司他韦是否会影响人乳的产量。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对磷酸奥司他韦的临床需求以及药物或潜在母体疾病对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

流感的治疗

已经确定了磷酸奥司他韦在2周至17岁的小儿患者中治疗流感的安全性和有效性[请参阅剂量和给药方法（2.2），临床药理学（12.3）和临床研究（14.1）] ，并且基于：

• 13至17岁：对青少年至13至17岁的患者的安全性和有效性得到了成人和青少年以及较年轻的儿科患者的充分且良好对照的试验以及在治疗研究中接受磷酸奥司他韦治疗的青少年的安全性数据的支持和预防。
• 1岁至12岁：对1名12岁至12岁的小儿患者的安全性和有效性得到一项对452例小儿流感患者的双盲，安慰剂对照试验的结果的支持，其中磷酸奥司他韦2 mg / kg两次症状发作后48小时内每天服用一次或安慰剂[见临床研究（14.1）] 。在双盲，安慰剂对照试验中，在已知哮喘的6至12岁小儿患者中提供了其他安全信息。小儿哮喘患者无法确定疗效。
• 2周至小于1岁：对儿童患者的安全性和有效性2周至1岁以内的成人和老年儿童患者进行了充分且良好对照的试验，以及两项磷酸奥司他韦的开放性试验（在2周至1岁以下的136名小儿科目中，每天两次，每千克2毫克至3.5毫克，每天5天。在这两项试验中，这些受试者中的奥司他韦血浆浓度与在老年儿科受试者和成人中观察到的奥司他韦血浆浓度相似或更高[参见临床药理学（12.3）和临床研究（14.1）]。

尚未确定磷酸奥司他韦在小于2周龄的小儿患者中治疗流感的安全性和有效性。

预防流感

已经建立了磷酸奥司他韦预防1岁至17岁小儿流感的安全性和有效性[请参阅剂量和给药方法（2.3），临床药理学（12.3）和临床研究（14.2）] ，其依据是：

• 13至17岁：青少年患者的预防工作在一项包括207名青少年在内的家庭接触者中，每天一次口服7天每天一次口服7毫克磷酸奥司他韦的随机，安慰剂对照的暴露后家庭预防试验，以支持13至17岁的青少年患者。 [见临床研究（14.2）]。
• 1岁至12岁：磷酸奥司他韦预防1岁至12岁的小儿患者得到一项随机，开放标签，暴露后家庭预防性试验的支持，包括接受1至12岁小儿科的受试者口服口服悬浮液（以粉末形式提供）30至60 mg磷酸奥司他韦，每天口服一次，持续10天[见临床研究（14.2）]。在为期6周的季节性预防（社区暴发）安全性研究中，对49位1岁至12岁的患者提供了其他安全信息。

对于年龄小于1岁的小儿患者，尚未确定磷酸奥司他韦预防流感的安全性和有效性。

老人用

流感的治疗

在进行磷酸奥司他韦治疗流感的临床试验的4765名成年人中，有948名（20％）年龄在65岁以上，而有329名（7％）年龄在75岁以上。在三项对至少65岁的患者进行流感治疗的双盲，安慰剂对照试验中，纳入了741名受试者（374名接受了安慰剂，362名接受了奥司他韦磷酸酯），这些受试者之间在安全性或有效性方面未观察到总体差异较年轻的受试者，以及其他报告的临床经验尚未发现老年受试者与年轻受试者之间反应的差异[参见临床研究（14.1）]。

预防流感

在用于预防流感的磷酸奥司他韦的临床试验中，有4,603名成年人，其中1,046名（23％）为65岁及以上，而719名（16％）为75岁及以上。在一项针对疗养院老年居民的随机，安慰剂对照试验中，他们服用磷酸奥司他韦预防流感长达42天（奥司他韦磷酸盐n = 276，安慰剂n = 272），未观察到安全性或有效性的总体差异这些受试者与较年轻受试者之间的差异，其他报告的临床经验尚未发现老年与较年轻受试者之间反应的差异[参见临床研究（14.2）]。

肾功能不全

与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者血液中的奥司他韦羧酸盐水平更高，这可能会增加与奥司他韦磷酸盐相关的不良反应的风险。因此，对于血清肌酐清除率在10 mL / min至60 mL / min之间的患者，以及接受常规血液透析或连续腹膜透析治疗的终末期肾病（ESRD）患者，建议调整剂量[见剂量和给药方法（2.4 ）]。不推荐将Oseltamivir磷酸盐用于未接受透析的ESRD患者[参见适应症和用法（1.3）和临床药理学（12.3）]。

肝功能不全

轻度至中度肝功能不全的患者无需调整剂量。尚未评估严重肝功能不全患者的安全性和药代动力学[见临床药理学（12.3）]。

用于慢性病患者

在一项随机，安慰剂对照的临床试验中，评估了磷酸奥司他韦对慢性心脏病和/或呼吸系统疾病患者的流感治疗效果。以缓解所有症状的时间来衡量，尚未确定该人群的疗效，但未发现新的安全性信号[见临床研究（14.1）]。

没有关于任何严重或不稳定的医学病状患者的流感治疗的临床试验数据，以至于有即将住院的危险。

免疫功能低下的患者

在免疫功能低下的患者中尚未确定磷酸奥司他韦治疗或预防流感的功效[见临床研究（14.2）]。已证明磷酸奥司他韦在预防免疫功能低下的患者中预防流感的安全性长达12周[见不良反应（6.1）]。

过量

从临床试验和上市后的经验中已经收到了口服磷酸奥司他韦过量的报告。在报告过量的大多数情况下，没有不良反应的报道。过量后报道的不良反应与治疗剂量的磷酸奥司他韦口服混悬液所观察到的不良反应本质上相似[见不良反应（6）]。

奥司他韦口服混悬剂说明

磷酸奥司他韦，一种流感神经氨酸酶抑制剂（NAI）USP，可通过以下途径获得：

• 口服混悬剂粉末，当按指示用水制成时，每毫升奥司他韦碱含6 mg。

除活性成分外，口服混悬液粉还包含柠檬酸三钠，糖精钠，苯甲酸钠，山梨糖醇，二氧化钛，tutti-frutti调味料和黄原胶。

磷酸奥司他韦，USP是白色至类白色粉末，化学名称为（3R，4R，5S）-4-乙酰氨基-5-氨基-3（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯，磷酸盐（1：1）。化学式为C 16 H 28 N 2 O 4 （游离碱）。 oseltamivir游离碱的分子量为312.4，oseltamivir磷酸盐的分子量为410.4。结构式如下：

奥司他韦口服混悬剂-临床药理学

作用机理

Oseltamivir是一种抗病毒药物，具有抗流感病毒的活性[参见微生物学（12.4）]。

药代动力学

吸收和生物利用度

口服奥司他韦磷酸盐后，奥司他韦从胃肠道吸收，主要被肝酯酶广泛转化为奥司他韦羧酸盐。至少75％的口服剂量以oseltamivir羧酸盐形式进入体循环，少于5％的口服剂量以oseltamivir形式进入体循环（见表6）。

血浆奥司他韦羧酸盐的浓度与每天两次最多500毫克的剂量成正比（约为口服混悬剂推荐最大奥司他韦磷酸盐的6.7倍） [见剂量和用法（2）] 。与食物共同给药对峰值血浆浓度（禁食条件下为551 ng / mL，进食条件下为441 ng / mL）和血浆浓度时间曲线下的面积（禁食条件下为6,218 ng∙h / mL和6,069均无明显影响）在进食条件下ng∙h / mL）的奥司他韦羧酸盐。

分配

在24位受试者中静脉内给药后，奥司他韦羧酸盐的分布体积（V ss ）为23至26升（静脉注射奥司他韦不可用）。

奥司他韦羧酸盐与人血浆蛋白的结合率低（3％）。奥司他韦与人血浆蛋白的结合率为42％，不足以引起明显的基于位移的药物相互作用。

消除

通过转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸盐，主要消除（大于90％）吸收的奥司他韦。口服后大多数受试者的血浆奥司他韦浓度下降，半衰期为1至3小时。奥司他韦羧酸盐不被进一步代谢，并且在尿液中被不变清除。在大多数受试者口服后，血浆奥司他韦羧酸盐浓度降低，半衰期为6至10小时。

代谢

奥司他韦主要通过肝脏中的酯酶广泛转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸盐。奥司他韦羧酸盐不被进一步代谢。 oseltamivir和oseltamivir羧酸盐都不是细胞色素P450亚型的底物或抑制剂。

排泄

肾排泄可完全消除奥司他韦羧酸盐（大于99％）。肾清除率（18.8 L / h）超过肾小球滤过率（7.5 L / h），表明除肾小球滤过外，还会发生肾小管分泌物（通过有机阴离子转运蛋白）。粪便中少于20％的口服放射性标记剂量被消除。

特定人群

肾功能不全

每天两次向患有各种程度的肾功能不全的受试者给予100 mg磷酸oseltamivir磷酸酯（约为最大推荐剂量的1.3倍），持续5天，表明暴露于oseltamivir羧酸盐与肾功能下降成反比。

确定了具有不同程度肾功能的患者（包括接受血液透析的ESRD患者）的人群衍生药代动力学参数。表7提供了推荐的治疗和预防方案中的奥司他韦羧酸盐的模拟中值暴露。尚未在未接受透析的ESRD患者中研究过奥司他韦的药代动力学[参见适应症和用法（1.3），以及在特定人群中的使用（8.6）]。 。

在连续非卧床腹膜透析（CAPD）患者中，单次30 mg剂量的oseltamivir或每周一次的oseltamivir后的oseltamivir羧酸盐的峰值浓度比每天两次接受75 mg肾功能正常的患者高约3倍。在单次30 mg剂量的CAPD患者中，第5天的奥司他韦羧酸盐血浆浓度（147 ng / mL）与肾功能正常的患者在每天两次75 mg后的预期C min （160 ng / mL）相似。每周向CAPD患者给药30 mg，导致168小时血样中奥司他韦羧酸盐的血浆浓度为63 ng / mL，与肾功能正常的患者接受批准的75 mg方案每天一次的C min相当。 （40 ng / mL）。

肝功能不全

在临床研究中，患有轻度或中度肝功能不全的受试者的奥司他韦羧酸盐暴露没有改变[见特定人群的使用（8.7）]。

孕妇

汇总的人群药代动力学分析表明，与非妊娠妇女（n = 33）相比，磷酸奥司他韦剂量方案可使孕妇（n = 59）的活性代谢产物暴露量降低。但是，这种预期的暴露预期对易感流感病毒株具有活性，并且没有足够的药代动力学和安全性数据建议对孕妇进行剂量调整[见在特定人群中使用（8.1）]。

儿科受试者（1岁至12岁）

在一项5至16岁（n = 18）的儿科受试者和少数3至12岁（n = 5）的儿科受试者的单剂量药代动力学研究中已评估了oseltamivir和oseltamivir羧酸盐的药代动力学临床试验。与成人受试者相比，年轻的儿童受试者清除前药和活性代谢物的速度更快，从而在给定的mg / kg剂量下暴露量更低。对于oseltamivir羧酸盐，表观总清除率随年龄（最多12岁）的增加而线性下降。奥司他韦在12岁以上的儿科受试者中的药代动力学与成人受试者相似[见在特定人群中使用（8.4）]。

儿科受试者（2周至小于1岁）

在两项未满一岁（n = 122）被流感感染的儿科受试者的开放标签研究中，已经评估了奥司他韦和奥司他韦羧酸盐的药代动力学。年龄小于1岁的受试者中，活性代谢产物的表观清除率随年龄的降低而降低；但是，在1岁以下的受试者中，以3 mg / kg的剂量服用奥司他韦和羧酸奥司他韦羧酸盐的暴露量预期在成年人和青少年中，每天接受两次75 mg，每天两次两次150 mg的成年人和青少年的观察到的暴露范围内[请参见在特定人群中使用（ 8.4）]。

老年患者

与接受可比剂量奥司他韦的年轻成年人相比，老年受试者（年龄范围65至78岁）的稳态奥司他韦羧酸盐暴露量高25％至35％。在老年患者中观察到的半衰期与在年轻人中观察到的相似。基于药物暴露和耐受性，老年患者无需进行剂量调整即可进行治疗或预防[见特定人群的使用（8.5） ] 。

药物相互作用研究

奥司他韦主要通过肝脏中的酯酶广泛转化为奥司他韦羧酸盐。文献中尚未广泛报道涉及酯酶竞争的药物相互作用。 oseltamivir和oseltamivir羧酸盐的低蛋白结合表明药物置换相互作用的可能性很低。

体外研究表明，奥司他韦和奥司他韦羧酸盐都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸转移酶的良好底物。

由于肾中活性阴离子小管分泌减少，丙磺舒的共同给药导致奥司他韦羧酸盐的暴露量增加约两倍。但是，由于奥司他韦羧酸盐的安全性，与丙磺舒共同给药时无需调整剂量。 No clinically relevant pharmacokinetic interactions have been observed when coadministering oseltamivir with amoxicillin, acetaminophen, aspirin, cimetidine, antacids (magnesium and aluminum hydroxides and calcium carbonates), rimantadine, amantadine, or warfarin.

微生物学

作用机理

Oseltamivir phosphate is an ethyl ester prodrug requiring ester hydrolysis for conversion to the active form, oseltamivir carboxylate. Oseltamivir carboxylate is an inhibitor of influenza virus neuraminidase affecting release of viral particles. The median IC 50 values of oseltamivir against influenza A/H1N1, influenza A/H3N2, and influenza B clinical isolates were 2.5 nM (range 0.93-4.16 nM, N=74), 0.96 nM (range 0.13-7.95 nM, N=774), and 60 nM (20-285 nM, N=256), respectively, in a neuraminidase assay with a fluorescently labeled MUNANA substrate.

Antiviral Activity

The antiviral activity of oseltamivir carboxylate against laboratory strains and clinical isolates of influenza virus was determined in cell culture. The concentrations of oseltamivir carboxylate required for inhibition of influenza virus in cell culture were highly variable depending on the assay method used and the virus tested. The 50% and 90% effective concentrations (EC 50 and EC 90 ) were in the range of 0.0008 micromolar to greater than 35 micromolar and 0.004 micromolar to greater than 100 micromolar, respectively (1 micromolar=0.284 microgram per mL). The relationship between the antiviral activity in cell culture, inhibitory activity in the neuraminidase assay, and the inhibition of influenza virus replication in humans has not been established.

抵抗性

Cell culture studies: Influenza A virus isolates with reduced susceptibility to oseltamivir carboxylate have been recovered by serial passage of virus in cell culture in the presence of increasing concentrations of oseltamivir carboxylate. Reduced susceptibility of influenza virus to inhibition by oseltamivir carboxylate may be conferred by amino acid substitutions in the viral neuraminidase and/or hemagglutinin proteins.

Clinical studies: Reduced susceptibility isolates have been obtained during treatment with oseltamivir and from sampling during community surveillance studies. Changes in the viral neuraminidase that have been associated with reduced susceptibility to oseltamivir carbox

综上所述

通常报道的奥司他韦的副作用包括：恶心和呕吐。其他副作用包括：腹痛。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于oseltamivir：口服胶囊，口服散剂

需要立即就医的副作用

奥司他韦及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用奥司他韦时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

不常见

• 咳痰
• 喘息

罕见

• 腹部或腹部绞痛或压痛
• 手臂，背部或下巴疼痛
• 腹胀
• 胸痛或不适
• 腹泻，水样和严重的，也可能是血腥的
• 流口水
• 面部肿胀
• 快速或不规则心跳
• 嘶哑
• 口渴
• 疼痛
• 气促
• 减肥异常

发病率未知

• 皮肤起泡，脱皮或松弛
• 抽搐（癫痫发作）
• 黑尿
• 吞咽困难
• 晕倒
• 快，慢或不规则心跳
• 荨麻疹
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头发痒，浮肿或肿胀
• 关节或肌肉疼痛
• 浅色凳子
• 失去膀胱控制
• 意识丧失
• 肌肉痉挛或四肢抽搐
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色
• 眼睛发红
• 皮疹或全身瘙痒
• 口腔或嘴唇上的疮，溃疡或白斑
• 出汗
• 右上腹或胃痛
• 眼睛和皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

奥司他韦的一些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 恶心
• 呕吐

不常见

• 腹部或胃痛
• 流鼻血或原因不明的流鼻血（主要发生于儿童）
• 眼睛灼热，干燥或发痒（主要在儿童中）
• 头晕
• 耳部疾病（主要发生于儿童）
• 过度流泪（主要在儿童中）
• 眼睛或眼睑发红，疼痛或肿胀（主要在儿童中）
• 睡觉有麻烦

罕见

• 皮肤苍白
• 呼吸困难
• 异常出血或瘀伤

发病率未知

• 模糊的视野
• 皮肤开裂，干燥或鳞屑
• 口干
• 潮红，皮肤干燥
• 情绪或精神变化
• 结皮，鳞屑和渗出的皮疹

对于医疗保健专业人员

适用于oseltamivir：口服胶囊，口服粉剂

一般

最常见的副作用是恶心和呕吐。

在研究流感期间，该药最常见的副作用是恶心，呕吐和头痛。预防研究中报告的最常见的副作用是恶心，呕吐，头痛和疼痛。多数副作用是在单个情况下报告的，发生在治疗的第一天或第二天，并在1-2天内自发缓解。 ^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（高达17％）

常见（1％至10％）：头晕，眩晕

未报告频率：睡意

上市后报告：癫痫发作/抽搐^[参考]

安慰剂患者中发生率相似或更高的副作用包括头晕和眩晕。 ^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：恶心

常见（1％至10％）：呕吐，腹泻，腹痛，上腹痛，消化不良

未报告频率：伪膜性结肠炎

上市后报道：胃肠道出血，出血性结肠炎^[参考]

安慰剂患者中发生率相似或更高的副作用包括腹泻，腹痛，上腹痛和消化不良。 ^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：鼻充血，咳嗽，喉咙痛，支气管炎，鼻咽炎，上呼吸道感染，流行性感冒，鼻漏，鼻窦炎

未报告的频率：肺炎，扁桃体周围脓肿，充血，鼻炎，喉咙痛，鼻出血，哮喘，加重哮喘^[参考]

安慰剂患者中发生率相似或更高的副作用包括咳嗽，鼻塞，喉咙痛，鼻漏，支气管炎，鼻窦炎，鼻咽炎，上呼吸道感染和流感。 ^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠

未报告频率：躁狂

售后报告：行为异常，del妄，意识水平改变，困惑，妄想，幻觉，激动，焦虑，噩梦，自残^[参考]

流感可能与各种神经系统和行为症状（包括幻觉，del妄，异常行为）有关，在某些情况下会导致致命后果。此类事件可能与脑炎或脑病有关，但没有明显的严重疾病也可以发生。在上市后的报告中（大部分在日本），使用这种药物的流感患者出现ir妄和异常行为，导致受伤，在某些情况下甚至会导致致命后果。尽管频率未知，但根据使用情况，这些事件很少见。这些事件主要是在儿科患者中报告的，通常发作突然且迅速消退。该药物对此类事件的贡献尚未确定。

安慰剂患者中具有相似或更高发生率的副作用包括失眠。 ^[参考]

其他

常见（1％至10％）：疲劳，疼痛，发热，类流感，肢体疼痛，中耳炎，耳痛

罕见（0.1％至1％）：鼓膜疾病

未报告的频率：肱骨骨折，不适，败血症，面部水肿，耳部疾病，意外伤害

上市后报告：体温过低^[参考]

安慰剂患者中发生率相似或更高的副作用包括疲劳，发热，流感样疾病和四肢疼痛。 ^[参考]

皮肤科

普通（1％至10％）：单纯疱疹

罕见（0.1％至1％）：皮炎（包括过敏性和特应性皮炎）

罕见（小于0.1％）：血管神经性水肿

上市后报道：皮疹，荨麻疹，湿疹，严重的皮肤反应，毒性表皮坏死溶解，史蒂文斯-约翰逊综合症，多形性红斑^[参考]

安慰剂患者中具有相似或更高发生率的副作用包括单纯疱疹。 ^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，关节痛，肌痛^[Ref]

安慰剂患者中发生率相似或更高的副作用包括背痛，关节痛和肌痛。 ^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：痛经

安慰剂患者中发生率相似或更高的副作用包括痛经。

眼科

常见（1％至10％）：结膜炎（包括红眼，出眼，眼痛）

上市后报告：视觉障碍^[参考]

肝的

罕见（0.1％至1％）：肝酶升高

罕见（少于0.1％）：肝衰竭，暴发性肝炎（包括死亡）

未报告频率：肝功能障碍，黄疸

上市后报告：肝炎，肝功能异常检查^[参考]

过敏症

上市后报告：过敏反应（例如，过敏性皮肤反应），过敏，过敏性/类过敏反应，面部或舌头肿胀^[参考]

心血管的

罕见（0.1％至1％）：心律失常

未报告频率：不稳定型心绞痛，心肺骤停

上市后报告：心律失常^[参考]

新陈代谢

未报告频率：高血糖

上市后报告：糖尿病加重^[参考]

血液学

未报告频率：贫血，全血细胞减少，淋巴结肿大

上市后报告：血小板减少症^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人流感剂量

每天两次，口服75毫克，连续5天

评论：
-治疗应在流感症状发作后48小时内开始。

用途：用于对症患者的甲型和乙型流感引起的急性，简单疾病的治疗，时间不超过48小时

预防流感的常规成人剂量

每天一次口服75毫克

治疗时间：
-与感染者密切接触后：至少10天
-在社区爆发期间：长达6周
-在免疫功能低下的患者中：长达12周

评论：
-暴露后预防应在与感染个体密切接触后48小时内开始；应在社区暴发期间开始季节性预防。
-保护的持续时间只要持续加药即可。

用途：用于预防甲型和乙型流感

通常的小儿流感剂量

2周至不到1年：每天两次口服3 mg / kg

1至12年：
-体重不超过15公斤：每天两次口服30毫克
-体重15.1到23公斤：每天两次口服45毫克
-体重23.1至40公斤：每天两次口服60毫克
-体重至少40.1千克：每天两次，口服75毫克

13岁以上：每天两次75毫克口服

治疗时间：5天

评论：
-治疗应在流感症状发作后48小时内开始。
-对于1岁以下的患者：应提供可以准确测量和管理小剂量的适当剂量装置。

用途：用于治疗有症状的患者（2周或以上）因甲型和乙型流感引起的急性，简单疾病，治疗时间不超过48小时

美国疾病预防控制中心和美国儿科学会（AAP）建议：
早产儿：
-月经后年龄少于38周：每天两次口服1 mg / kg
-月经后38至40周：每天两次口服1.5 mg / kg
-月经后大于40周：每天两次口服3 mg / kg

8个月以下的足月婴儿：每天两次，口服3 mg / kg
婴儿9至11个月：每天两次口服3至3.5 mg / kg

1岁或以上的儿童：
-体重不超过15公斤：每天两次口服30毫克
-体重大于15到23公斤：每天两次口服45毫克
-体重超过23至40公斤：每天两次口服60毫克
-体重大于40公斤：每天两次，口服75毫克

治疗时间：5天

评论：
-对于极早的婴儿（月经后少于28周），应咨询儿科传染病专家。
-重病患者可能需要更长的治疗时间。
-有关更多信息，请参考当前指南。

预防流感的常用儿科剂量

1至12年：
-体重不超过15公斤：每天一次口服30毫克
-体重15.1到23公斤：每天一次口服45毫克
-体重23.1至40公斤：每天一次口服60毫克
-体重至少40.1千克：每天口服75毫克

13岁以上：每天一次口服75毫克

治疗时间：
-与感染者密切接触后：10天
-预防社区暴发（季节性/暴露前）：长达6周
---免疫受损的患者：长达12周

评论：
-暴露后预防应在与感染个体密切接触后48小时内开始；应在社区暴发期间开始季节性预防。
-对于13岁或13岁以上的患者：与受感染的个体密切接触后，应至少使用10天。保护的持续时间只要持续加药即可。

用途：用于预防甲型和乙型流感

美国CDC和AAP建议：
3个月以下的足月婴儿：除非情况紧急，否则不建议使用。
3至8个月的足月婴儿：每天一次口服3 mg / kg
婴儿9至11个月：每天口服3至3.5 mg / kg

1岁或以上的儿童：
-体重不超过15公斤：每天一次口服30毫克
-体重大于15到23公斤：每天一次口服45毫克
-体重超过23至40公斤：每天口服60毫克
-体重超过40公斤：每天口服75毫克

治疗时间：7至10天（最后一次接触后）
-作为社区暴发期间的暴露前预防（根据AAP）：长达6周
-对于机构和医院的暴发（根据美国疾病预防控制中心）：至少2周，在确定最后一个已知病例后持续长达1周

评论：
-有关更多信息，请参考当前指南。

肾脏剂量调整

成人：
流感治疗：
-轻度肾功能不全（CrCl大于60至90 mL / min）：每天两次口服75 mg
-中度肾功能不全（CrCl大于30至60 mL / min：每天两次口服30 mg
-严重肾功能不全（CrCl大于10至30 mL / min）：每天一次口服30 mg
-ESRD且不进行透析（CrCl高达10 mL / min）：不推荐。

治疗时间：5天

预防流感：
-轻度肾功能不全（CrCl大于60至90 mL / min）：每天一次口服75 mg
-中度肾功能不全（CrCl大于30至60 mL / min：每天一次口服30 mg
-严重肾功能不全（CrCl大于10至30 mL / min）：每隔一天口服30 mg
-ESRD且不进行透析（CrCl高达10 mL / min）：不推荐。

治疗时间：
-暴露后预防：至少10天
-预防社区暴发（季节性/暴露前）：长达6周
---免疫受损的患者：长达12周

评论：
-根据一些专家的说法：这些肾脏剂量调整可能对体重超过40公斤的小儿患者有用。

肝剂量调整

轻至中度肝功能不全：不建议调整。
严重肝功能障碍：无可用数据

预防措施

禁忌症：
已知对活性成分或任何成分的严重超敏反应

流感的治疗：2周以下的患者尚未确定安全性和有效性。
预防流感：1岁以下的患者尚未确定安全性和有效性。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

成人：
流感治疗：
-ESRD血液透析（CrCl高达10 mL / min）：立即口服30 mg，然后在每个血液透析周期后口服30 mg
治疗时间：不超过5天
-CAPD上的ESRD（CrCl高达10 mL / min）：单次口服立即口服30 mg

预防流感：
-ESRD进行血液透析（CrCl高达10 mL / min）：立即口服30 mg，然后在交替进行血液透析后口服30 mg
-CAPD上的ESRD（CrCl 10 mL / min或更低）：立即口服30 mg，然后每周口服30 mg

治疗时间：
-暴露后预防：至少10天
-预防社区暴发（季节性/暴露前）：长达6周
---免疫受损的患者：长达12周

评论：
-对于CAPD的ESRD患者：来自CAPD患者研究的数据。

其他的建议

行政建议：
-在流感症状发作后48小时内开始治疗；与感染者密切接触后48小时内开始接触后预防；在社区爆发期间开始季节性预防。
-可与食物或不与食物一起服用；与食物一起服用可能会提高耐受性。
-对于无法吞服胶囊的患者，首选口服混悬液；使用可计量合适体积的口服剂量装置。
-如果没有市售的口服混悬剂，则可使用胶囊制备临时混悬剂或混合物。
-每次使用前，请先摇晃口服混悬液（商业或紧急情况准备）；完成治疗后，丢弃未使用的部分。
-咨询制造商有关遗漏剂量的产品信息。

储存要求：
-口服混悬剂的胶囊和粉剂：储存于25C（77F）；允许在15C到30C（59F到86F）之间进行游览。
-制成的口服混悬液：在2C至8 C（36F至46F）的冷藏条件下最多可保存17天；不要冻结。或者，在25C（77F）下最多保存10天；允许在15C到30C（59F到86F）之间进行游览。
-75 mg胶囊的口服混悬液的紧急制备：冷藏保存（2C至8 C [36F至46F]）稳定35天，或在室温（25C [77F]）储存5天。

重构/准备技术：
-口服悬浮液的制备应咨询制造商的产品信息；它应由药剂师在分配给患者之前组成。
-当批发商/制造商无法提供口服混悬液时：可以将胶囊打开并与甜味液体混合，例如巧克力糖浆（常规或无糖），玉米糖浆，焦糖馅料或淡红糖（溶于水）。
-在紧急情况下以及无法使用适合年龄的胶囊强度（与甜味剂混合）和口服混悬液时：药剂师可以从75 mg胶囊中紧急准备口服混悬液。

从75毫克胶囊中紧急制备口服混悬液
-以下说明仅在紧急情况下以及批发商/制造商无法获得美国FDA批准的商业化口服混悬液时使用。
-以下紧急准备步骤将为1名患者提供足够的药物治疗5天或预防10天：
步骤1：确定患者的奥司他韦剂量，然后确定需要制备的口服混悬液的总体积；如果剂量在所列剂量之间，则使用较大的所列剂量来确定制备的口服混悬液的总体积。
-15毫克或更少的剂量：总体积37.5毫升
-30毫克剂量：75毫升总体积
-45 mg剂量：总体积100 mL
-60毫克剂量：125毫升总体积
-75毫克剂量：总体积150毫升

第2步：确定75毫克胶囊的数量（包括确保所有剂量均可服用的过量药物），水量和赋形剂的量（仅下列一种：樱桃糖浆[Humco（R）]，Ora-Sweet [ R] SF [无糖] [Paddock Laboratories]或简单糖浆，用于准备完整的口服混悬液的总体积（6 mg / mL），以进行完整的治疗或预防。
-总体积为37.5 mL：3粒胶囊（225 mg奥司他韦）加2.5 mL水加34.5 mL溶媒
-总体积为75 mL：6粒胶囊（450 mg奥司他韦）加5 mL水加69 mL溶媒
-总体积为100 mL：8胶囊（600 mg奥司他韦）加7 mL水加91 mL溶媒
-总体积为125 mL：10胶囊（750 mg奥司他韦）加8 mL水加115 mL溶媒
-总体积为150 mL：12胶囊（900毫克oseltamivir）加10 mL水加137 mL溶媒

步骤3：按照以下步骤制备75 mg胶囊，制成口服混悬液（6 mg / mL）。
（a）将规定量的水倒入聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）或玻璃瓶中；不建议使用其他类型的瓶子（没有稳定性数据）。
（b）小心地将胶囊主体和瓶盖分开，并将所需数量的75毫克胶囊的内容物放入PET或玻璃瓶中。
（c）轻轻旋转悬浮液，以确保奥司他韦粉末充分润湿至少2分钟。
（d）慢慢地将指定量的车辆加入瓶中。
（e）用防止儿童进入的瓶盖关闭瓶子，并充分摇动30秒，以完全溶解活性药物，并确保溶解的药物在所得悬浮液中均匀分布；活性药物（磷酸奥司他韦）可溶于指定的溶媒，但某些惰性成分不溶，导致悬浮。

一般：
-按照美国疾病预防控制中心免疫实践咨询委员会的建议，该药物不能替代年度早期流感疫苗。
-随着流感病毒随时间变化，可能会出现耐药性或更强的突变，并降低抗病毒药物的功效；在决定是否使用这种药物时，应考虑可用的流感药物敏感性模式和治疗效果。
-一剂75毫克口服混悬液中的山梨糖醇含量为2克，超过了遗传性果糖耐受不良患者的每日最大限量。

监控：
-精神病学：用于奥司他韦治疗的流感患者的异常行为迹象

患者建议：
-阅读美国FDA批准的患者标签（患者信息和使用说明）。
-如果发生/怀疑出现类似过敏的反应，请停止使用该药物并立即就医。
-如果在使用该药物时出现异常行为的迹象，请联系医生。

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