Otrexup用于治疗白血病和某些类型的乳腺癌,皮肤癌,头颈癌或肺癌。
Otrexup还用于治疗成人严重的牛皮癣和类风湿关节炎,以及治疗儿童活动性多关节型青少年类风湿关节炎。
当其他药物无效时,经常使用Otrexup。
Otrexup也可用于本用药指南中未列出的目的。
孕期不宜使用Otrexup治疗关节炎或牛皮癣。这种药物有时在怀孕期间用于治疗癌症。告诉医生您是否怀孕或计划怀孕。
如果您的血细胞计数低,免疫系统较弱,酒精中毒或慢性肝病,或者您怀孕或哺乳,请勿使用Otrexup治疗牛皮癣或类风湿性关节炎。
Otrexup可能导致严重或致命的副作用。告诉医生您是否有腹泻,口疮,咳嗽,呼吸急促,上胃痛,尿色深,麻木或刺痛,肌肉无力,精神错乱,癫痫发作或皮疹扩散并引起起泡和脱皮。
如果您对Otrexup过敏,则不要使用它。如果您患有以下疾病,则该药物不应用于治疗牛皮癣或类风湿关节炎:
酗酒,肝硬化或慢性肝病;
血细胞计数低;
免疫系统较弱或骨髓异常;要么
如果您是孕妇或母乳喂养。
有时将Otrexup用于患有上述疾病的人的癌症治疗。您的医生将决定此疗法是否适合您。
告诉医生您是否曾经:
肾脏疾病;
呼吸困难
胃溃疡或溃疡性结肠炎;
任何类型的感染;要么
放射治疗。
Otrexup有时在怀孕期间用于治疗癌症。但是,这种药物可能会对未出生的婴儿造成伤害或死亡,因此在怀孕期间不应使用该药物治疗关节炎或牛皮癣。告诉医生您是否怀孕。
如果母亲或父亲使用Otrexup,Otrexup可能会伤害未出生的婴儿。
如果您是女性,则在开始此治疗之前可能需要进行妊娠试验。在使用Otrexup期间以及上次服药后至少6个月内,应使用有效的节育措施防止怀孕。
如果您是男人,如果性伴侣能够怀孕,请使用有效的节育措施。上次服药后,请继续使用节育至少3个月。
如果母亲或父亲在使用Otrexup时发生怀孕,请立即告诉您的医生。
这种药物可能会影响男性和女性的生育能力(生育能力)。但是,重要的是要使用节育措施来防止怀孕,因为如果发生怀孕,Otrexup可能会伤害婴儿。
使用这种药物时请勿母乳喂养。
没有医疗建议,请勿给孩子服用这种药。
遵循处方标签上的所有说明,并阅读所有用药指南或说明表。完全按照指示使用药物。
Otrexup通常每周一次。您必须使用正确的剂量。每天不正确使用这种药物后,有些人已经死亡。
Otrexup注射入肌肉,皮下或注入静脉。医护人员会给您注射,并可能会教您如何正确使用药物。
Otrexup也可以由医疗保健提供者直接注射到关节或脊髓周围的空间中。
阅读并认真遵循您的药物随附的所有使用说明。在使用之前,您可能需要将Otrexup与液体(稀释剂)混合。如果您不了解所有说明,请咨询您的医生或药剂师。
仅在准备好注射时才准备注射。如果药物看起来浑浊,变色或有颗粒,请勿使用。致电您的药剂师购买新药。
Otrexup可能对您的器官有毒,并可能降低您的血细胞计数。您将需要经常进行医学检查,并且可能需要偶尔进行肝活检或胸部X光检查。根据结果,您的癌症治疗可能会延迟。
如果您需要镇静剂进行牙科工作,请告诉您的牙医您当前正在使用Otrexup。
在室温下,将Otrexup存放在原始包装中,远离湿气,热量和光线。不要冻结。
一次性小瓶(瓶)或自动进样器仅用于一种用途。只能使用针头和注射器一次,然后将其放在防刺穿的“尖头”容器中。遵守州或当地有关如何处置此容器的法律。请将其放在儿童和宠物接触不到的地方。
如果您错过了Otrexup的预约服务,或者忘记在家中使用该药物,请致电医生。
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222,拨打毒药帮助热线。甲氨蝶呤注射过量可能是致命的。
避免暴露在阳光或人造紫外线(日光灯,晒黑床或PUVA处理)下,尤其是在患有牛皮癣的情况下。 Otrexup可使您的皮肤对日光更敏感,牛皮癣可能会恶化。
避免喝酒。它可能会增加肝脏受损的风险。
使用Otrexup时不要接种“活”疫苗,否则可能会导致严重感染。活疫苗包括麻疹,腮腺炎,风疹(MMR),轮状病毒,伤寒,黄热病,水痘(水痘),带状疱疹(带状疱疹)和鼻流感(流感)疫苗。
Otrexup可能会损害您的思维或反应。除非您知道Otrexup将如何影响您,否则请避免驾驶或操作机械。
如果您有过敏反应(荨麻疹,呼吸困难,脸部或喉咙肿胀)或严重皮肤反应(发烧,喉咙痛,眼睛灼热,皮肤疼痛,红色或紫色皮疹)的迹象,请寻求紧急医疗帮助扩散并引起起泡和剥离)。
Otrexup可能导致严重或致命的副作用。如果您有以下情况,请立即致电您的医生:
突然的胸痛,喘息,干咳,粘液性咳嗽,呼吸困难;
淋巴结肿大,盗汗,体重减轻;
口腔有水泡或溃疡,牙龈发红或肿胀,吞咽困难;
呕吐,腹泻,尿液或粪便中的血液;
皮肤变红,变暖,肿胀或渗出;
血细胞计数低-发烧,发冷,瘀伤或出血,皮肤苍白,手脚冰冷,头晕或呼吸短促;
肾脏问题-小便或无小便,脚或踝关节肿胀;
肝脏问题-上腹部周围肿胀,右侧上腹部疼痛,恶心,食欲不振,尿色深,黄疸(皮肤或眼睛发黄);
神经问题-精神错乱,无力,嗜睡,协调问题,烦躁不安,头痛,颈部僵硬,视力问题,身体任何部位的运动减退,癫痫发作;要么
肿瘤细胞衰竭的迹象-疲劳,肌肉痉挛,恶心,呕吐,腹泻,心律快或慢,手脚或嘴巴发麻。
常见的副作用可能包括:
发烧,发冷,疲倦,不适
血细胞计数低;
咳嗽,胸闷,呼吸困难;
口疮
头痛,头晕
恶心,呕吐,胃痛,消化不良,腹泻;
肝功能异常检查;
流鼻水或鼻塞,嗓子痛;
皮疹,脱发,灼烧的皮肤病变;要么
对光更敏感
这不是副作用的完整列表,并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生,征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
Otrexup可能会损害您的肝脏,尤其是如果您还使用某些药物来感染,结核病,节育,激素替代,高胆固醇,心脏问题,高血压,癫痫发作,疼痛或关节炎(包括泰诺尔,阿德维尔,Motrin或Aleve) )。
告诉您的医生您所有其他药物的信息,尤其是:
抗生素或磺胺药;
叶酸;
巯基嘌呤
茶碱要么
胃酸减少剂-艾索美拉唑,兰索拉唑,奥美拉唑,pan托拉唑,耐克森,普利洛赛克,Protonix等。
该清单不完整,许多其他药物可能会影响Otrexup。这包括处方药和非处方药,维生素和草药产品。此处未列出所有可能的药物相互作用。
版权所有1996-2018 Cerner Multum,Inc.版本:5.01。
注意:本文档包含有关甲氨蝶呤的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Otrexup。
适用于甲氨蝶呤:口服溶液,口服片剂
其他剂型:
口服途径(解决方案)
严重的毒性反应,包括胚胎-胎儿毒性甲氨蝶呤可能引起严重或致命的毒性。密切监测并调整剂量或停止以下毒性反应:骨髓抑制,感染,肾,胃肠,肝,肺,超敏反应和皮肤病学。甲氨蝶呤可引起胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡。怀孕期间禁止在多关节性幼年特发性关节炎中使用。在给患有肿瘤疾病的孕妇开处方甲氨蝶呤时,请考虑甲氨蝶呤的益处和风险以及对胎儿的风险。劝告患者在甲氨蝶呤治疗期间和之后使用有效的避孕方法。
口服途径(平板电脑)
仅用于威胁生命的肿瘤疾病或对其他疗法无反应的严重类风湿关节炎和牛皮癣。死亡,胎儿死亡和/或先天性异常,肺部疾病,肿瘤溶解综合征,致命的皮肤反应和卡氏肺孢子虫肺炎已有报道。监测骨髓,肝,肺和肾脏的毒性。甲氨蝶呤(通常以高剂量)与一些非甾体类抗炎药(NSAIDs)并用的情况下,出乎意料的是严重的(有时是致命的)骨髓抑制,再生障碍性贫血和胃肠道毒性。长时间使用会发生肝毒性,纤维化和肝硬化。腹泻和溃疡性口腔炎需要中断治疗。肾功能受损,腹水或胸腔积液的患者甲氨蝶呤的消除减少。伴随放疗增加软组织坏死和骨坏死的风险。可能发生恶性淋巴瘤。
甲氨蝶呤(Otrexup中包含的活性成分)及其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生,但如果确实发生了,则可能需要医疗护理。
服用甲氨蝶呤时,如果有以下任何副作用,请立即咨询医生:
比较普遍;普遍上
不常见
可能会发生甲氨蝶呤的一些副作用,这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应,这些副作用可能会在治疗期间消失。另外,您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员,是否持续存在以下不良反应或令人讨厌,或者是否对这些副作用有任何疑问:
比较普遍;普遍上
不常见
适用于甲氨蝶呤:复方散剂,注射剂,注射液,注射液,肌内液,口服液,口服片剂,皮下溶液
罕见(0.1%至1%):血管炎
罕见(小于0.1%):心包炎,心包积液,心包填塞,低血压,血栓栓塞事件(例如,动脉血栓形成,脑血栓形成,血栓性静脉炎,深静脉血栓形成,视网膜静脉血栓形成,肺栓塞),心肌缺血
未报告频率:脑水肿[参考]
常见(1%至10%):皮疹,红斑,瘙痒
罕见(0.1%至1%):荨麻疹,光敏性,皮肤色素沉着或色素沉着过度,脱发,风湿性结节增多,银屑病斑块疼痛,皮肤疱疹样皮疹,史蒂文斯-约翰逊综合征,中毒性表皮坏死症(莱尔综合征) )
稀有(0.01%至0.1%):指甲,痤疮,瘀斑,瘀斑,多形红斑,皮肤红斑爆发的色素变化增加
非常罕见(少于0.01%):糠un病,毛细血管扩张
未报告频率:剥脱性皮炎,皮肤坏死,皮肤溃疡,毛囊炎,水肿性皮炎,过敏性血管炎[参考]
罕见(0.1%至1%):阴道发炎和溃疡
非常罕见(少于0.01%):性欲减退(男性和女性),阳ot,月经受损,白带,不育,流产,胎儿死亡,胎儿缺陷,妇科发育不良,卵生或生精障碍,短暂性少精症,阴道出血[参考]
非常常见(10%或更多):厌食症,恶心,呕吐,腹痛,炎症,口腔和咽喉粘膜溃疡(尤其是在给药后的最初24至48小时内),口腔炎,消化不良,脱水
常见(1%至10%):腹泻(尤其是在给药后的最初24至48小时内)
罕见(0.1%至1%):胃肠道出血和溃疡,胰腺炎
罕见(0.01%至0.1%):牙龈炎,肠炎,黑便,吸收不良
非常罕见(小于0.01%):呕血,有毒的巨结肠
未报告频率:舌炎[参考]
通常,急性副作用的发生率和严重程度与给药的剂量和频率有关。最常报告的不良反应包括溃疡性口腔炎,白细胞减少症,恶心,腹部不适,不适,过度疲劳,发冷和发烧,头晕和对感染的抵抗力下降。 [参考]
罕见(0.1%至1%):排尿困难
稀有(0.01%至0.1%):少尿,无尿,氮质血症
非常罕见(少于0.01%):蛋白尿
未报告频率:膀胱炎,血尿[参考]
常见(1%至10%):白细胞减少,血小板减少,贫血
罕见(0.1%至1%):全血细胞减少症,粒细胞缺乏症,造血系统疾病
罕见(0.01%至0.1%):巨幼细胞性贫血
非常罕见(少于0.01%):严重的骨髓抑制,再生障碍性贫血,淋巴结病,淋巴增生性疾病(部分可逆),嗜酸性粒细胞增多,中性粒细胞减少
未报告的频率:出血,血肿,骨髓抑制[参考]
非常常见(10%或更多):肝脏相关酶(ALAT,ASAT,碱性磷酸酶,胆红素和LDH水平)的升高通常被报告,但通常在停止治疗后的一个月内即可解决
罕见(0.1%至1%):肝脏增肥,纤维化和肝硬化的发展(尽管定期监测肝酶的正常值仍经常发生),血清白蛋白下降
罕见(0.01%至0.1%):急性肝炎,肝毒性
非常罕见(少于0.01%):慢性肝炎,急性肝变性,肝功能不全,肝衰竭,肝萎缩,坏死的再激活[参考]
罕见(0.1%至1%):过敏性血管炎,严重的过敏反应发展为过敏性休克[参考]
常见(1%至10%):传播性带状疱疹,卡氏肺孢子虫肺炎
非常罕见(少于0.01%):免疫抑制,低血球蛋白血症,败血症,机会性感染(在某些情况下可能是致命的),由巨细胞病毒引起的感染,急性甲沟炎
未报告频率:诺卡氏菌病,隐球菌真菌病,弥散性单纯疱疹,李斯特菌脑膜炎,鸟分枝杆菌,细胞内肺炎,全身性真菌感染(例如隐球菌病,诺卡迪克病,曲霉病,组织胞浆菌病),败血症,对感染的抵抗力降低,大肠杆状囊虫,肺炎常见感染),呼吸道感染,皮肤细菌感染,肺炎,乙肝感染的再激活,丙肝感染的恶化[参考]
罕见(0.1%至1%):骨质疏松症,关节痛,肌痛
稀有(0.01%至0.1%):应力性骨折,结节
非常罕见(少于0.01%):疼痛,四肢无力或感觉异常
未报告频率:骨质疏松症,骨坏死(股骨头无菌性坏死),软组织坏死,组织细胞异常改变,关节痛/肌痛,背痛[Ref]
常见(1%至10%):头痛,疲劳,嗜睡
罕见(0.1%至1%):眩晕,意识错乱,癫痫发作,抽搐,脑病
非常罕见(少于0.01%):轻瘫,对讲话的影响,包括构音障碍和失语,脊髓病,味觉(金属味)改变,脑膜炎,急性无菌性脑膜炎[参考]
罕见(0.01%至0.1%):视力严重受损,视力障碍,视力模糊
非常罕见(少于0.01%):结膜炎,视网膜病变,短暂性失明/视力丧失,眶周水肿,睑缘炎,泪溢,畏光,眼睛不适[参考]
未报告频率:淋巴瘤和白血病与这种药物有关[参考]
非常罕见(少于0.01%):发烧,伤口愈合不良
未报告频率:胎儿死亡,胎儿损伤,流产,耳鸣,发冷,全身乏力,疲劳[参考]
罕见(0.1%至1%):膀胱发炎和溃疡(可能伴有血尿)
罕见(0.01%至0.1%):肾衰竭,血清肌酐和尿素水平升高
未报告频率:肾功能不全(通常为大剂量),严重肾病[参考]
常见(1%到10%):由间质性肺炎肺炎引起的肺部并发症(例如,一般疾病,干/非生产性咳嗽,呼吸急促发展为呼吸困难,胸痛,发烧)
罕见(0.1%至1%):肺纤维化
罕见(0.01%至0.1%):咽炎,呼吸暂停,支气管哮喘
非常罕见(少于0.01%):卡氏肺孢子虫肺炎,慢性阻塞性肺疾病,胸腔积液
未报告频率:急性肺水肿,胸膜炎,缺氧,呼吸衰竭[参考]
稀有(0.01%至0.1%):糖尿病,高尿酸血症
未报告频率:代谢紊乱,肿瘤溶解综合征[参考]
稀有(0.01%至0.1%):情绪变化
非常罕见(少于0.01%):失眠,认知功能障碍
未报告频率:精神病,抑郁,精神错乱,烦躁[参考]
1.“产品信息。甲氨蝶呤钠(甲氨蝶呤)。” Teva Pharmaceuticals(以前的IVAX),佛罗里达州迈阿密。
2. Cerner Multum,Inc.“澳大利亚产品信息”。 00
3. Cerner Multum,Inc.“英国产品特性摘要”。 00
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
甲氨蝶呤的推荐起始剂量:
牛皮癣:每周一次口服,肌肉内,皮下或静脉内剂量10-25 mg。
对于从口服甲氨蝶呤转换为Otrexup的患者,请考虑口服和皮下注射甲氨蝶呤之间生物利用度的任何差异[请参见临床药理学(12.3)] 。
剂量可逐渐调整以达到最佳临床反应;通常不应超过30毫克/周。一旦达到最佳的临床反应,就应将剂量减少到尽可能少的药物剂量和尽可能长的休息时间。 Otrexup的使用可能允许恢复到传统的局部治疗,应予以鼓励。
Otrexup是一种自动注射器,旨在在医师的指导和监督下用于皮下使用。
如果医生认为适当,患者可能会自行注射Otrexup,如果他们接受了有关如何准备和服用正确剂量的适当培训,并且在必要时接受了医学随访。培训设备可用于培训目的。
给药前目视检查Otrexup是否存在颗粒物和变色。如果密封圈破裂,请勿使用Otrexup。
按照与处理和处置细胞毒性药物的建议一致的方式处理和处置Otrexup 1 。
在开始使用Otrexup治疗之前,请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用( 8.1,8.3 )] 。
Otrexup仅应由知识和经验包括使用抗代谢药物的医生使用。由于可能发生严重的毒性反应(可能是致命的),因此Otrexup仅应用于患有严重,难治性和致残性疾病且对其他形式的治疗无效的牛皮癣或类风湿性关节炎患者。使用甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤,牛皮癣和类风湿性关节炎已导致死亡。应密切监测患者的骨髓,肝,肺,皮肤和肾脏毒性。医师应告知患者所涉及的风险,并在整个治疗过程中均应在医师的护理下[请参阅警告和注意事项( 5.1 )]。
1.甲氨蝶呤可引起胚胎-胎儿毒性,包括胎儿死亡。
怀孕期间禁止使用。在开始治疗之前,请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。提醒女性和繁殖潜力的男性中,并用Otrexup处理后使用有效的避孕[见禁忌( 4 ),警告和注意事项( 5.2 ),和使用特殊人群中( 8.1 , 8.3 )]。
2.肾功能受损,腹水或胸腔积液的患者甲氨蝶呤的消除减少。此类患者需要特别仔细地监测毒性,并需要降低剂量,或者在某些情况下需要停止Otrexup的给药[见警告和注意事项( 5.6 )] 。
3.据报道,与甲氨蝶呤(通常为高剂量)同时服用一些非甾体类抗炎药(NSAIDs)并用时,出乎意料的是严重的(有时是致命的)骨髓抑制,再生障碍性贫血和胃肠道毒性[请参阅警告和注意事项( 5.1 )和药物相互作用( 7.1 )]。
4.甲氨蝶呤可引起肝毒性,纤维化和肝硬化,但通常只有长期使用才可。急性肝酶升高常见。这些通常是短暂的和无症状的,也不能预示随后的肝病。持续使用后的肝活检常常显示出组织学改变,并且已经报道了纤维化和肝硬化。在这些牛皮癣人群中,可能没有症状或肝功能异常检查的出现。因此,通常建议长期治疗的银屑病患者进行定期肝活检。在类风湿性关节炎人群中,肝功能检查的持续异常可能先于出现纤维化或肝硬化[参见警告和注意事项( 5.1 )]。
5.甲氨蝶呤诱发的肺部疾病,包括急性或慢性间质性肺炎,是一种潜在的危险病灶,在治疗过程中的任何时候都可能急性发作,并已报道了低剂量。它并不总是完全可逆的,并且有死亡报告。肺部症状(特别是干性非生产性咳嗽)可能需要中断治疗并进行仔细的检查[请参阅警告和注意事项( 5.1 )]。
6.腹泻和溃疡性口腔炎需要中断治疗:否则,可能发生出血性肠炎和因肠穿孔而死亡[见警告和注意事项( 5.1 )]。
7.甲氨蝶呤停用后可能会消退的恶性淋巴瘤可能发生在接受小剂量甲氨蝶呤的患者中,因此可能不需要细胞毒性治疗。首先终止Otrexup ,如果淋巴瘤没有消退,应采取适当的治疗[见警告和注意事项( 5.8 )] 。
8.像其他细胞毒性药物一样,甲氨蝶呤可能在患有快速增长的肿瘤的患者中诱发“肿瘤溶解综合征” [见警告和注意事项( 5.9 )] 。
9.已报告单次或多次服用甲氨蝶呤后出现严重的,偶发性的皮肤反应。在口服,肌肉内,静脉内或鞘内注射甲氨蝶呤的几天内已发生反应。据报停药可恢复健康[见警告和注意事项( 5.1 )] 。
10.甲氨蝶呤治疗可能会导致潜在的致命机会性感染,尤其是肺炎支原体肺炎[见警告和注意事项( 5.1 )] 。
11.甲氨蝶呤与放疗同时给予可能增加软组织坏死和骨坏死的风险[见警告和注意事项( 5.10 )] 。
Otrexup适用于患有严重,活动性类风湿关节炎(RA)(ACR标准)的部分成人或对活动性多发性关节炎或特发性多发性幼年特发性关节炎(pJIA)的儿童,这些儿童对治疗的反应不足或不耐受一线治疗的充分试验,包括全剂量非甾体抗炎药(NSAID)。
Otrexup适用于成年人,用于对严重,顽固,致残的牛皮癣的症状控制,这种症状对其他形式的治疗没有足够的反应,但仅在通过活检和/或经皮肤科咨询确定诊断后才可使用。重要的是要确保银屑病“耀斑”不是由于未诊断的伴随疾病影响免疫反应而引起的。
Otrexup不适用于治疗肿瘤疾病。
Otrexup是仅每周一次皮下使用的单剂量自动注射器[请参阅警告和注意事项( 5.5 )] 。在腹部或大腿处管理Otrexup。 Otrexup具有以下剂量强度:10、12.5、15、17.5、20、22.5和25 mg。在需要口服,肌内,静脉内,动脉内或鞘内给药的患者中,使用另一种甲氨蝶呤制剂进行替代给药,每周剂量应少于10 mg,每周剂量应超过25 mg,采用大剂量方案或调整剂量在可用剂量之间。
甲氨蝶呤的推荐起始剂量:
成人RA:每周一次7.5 mg。
pJIA :每周一次10 mg / m 2 。
对于从口服甲氨蝶呤转换为Otrexup的患者,应考虑口服和皮下注射甲氨蝶呤之间生物利用度的任何差异[见临床药理学( 12.3 )] 。
剂量可以逐渐调整以获得最佳响应。有限的经验表明,成人剂量大于20 mg / wk时,严重毒性反应(尤其是骨髓抑制)的发生率和严重性显着增加。尽管有经验表明儿童剂量最高为30 mg / m 2 / wk,但很少有公开的数据来评估剂量超过20 mg / m 2 / wk可能对儿童产生严重毒性的风险。但是,经验确实表明,如果通过肌肉内或皮下注射甲氨蝶呤,则接受20至30 mg / m 2 / wk(0.65至1.0 mg / kg / wk)的儿童可能具有更好的吸收作用,并且胃肠道副作用较小。
治疗反应通常在3至6周内开始,患者可能会继续改善12周或更长时间。
最佳治疗时间未知。成人长期研究的有限数据表明,持续治疗至少可维持最初的临床改善两年。停用甲氨蝶呤后,关节炎通常在3至6周内恶化。
应充分告知患者所涉及的风险,并应在医师的不断监督下。在开始,定期期间和重新开始Otrexup治疗之前,应通过病史,体格检查和实验室检查来评估血液,肝,肾和肺功能[见警告和注意事项( 5.4 )] 。具有潜在生育能力的女性在排除妊娠后才应开始接受Otrexup的治疗[参见禁忌症( 4 )和警告和注意事项( 5.2 )]。
所有的时间表都应针对每个患者不断进行调整。可以在常规给药方案之前给予初始测试剂量,以检测对不良反应的任何极端敏感性。
最大的骨髓抑制通常发生在七至十天。
甲氨蝶呤的推荐起始剂量:
牛皮癣:每周一次口服,肌肉内,皮下或静脉内剂量10-25 mg。
对于从口服甲氨蝶呤转换为Otrexup的患者,应考虑口服和皮下注射甲氨蝶呤之间生物利用度的任何差异[见临床药理学( 12.3 )] 。
剂量可逐渐调整以达到最佳临床反应;通常不应超过30毫克/周。一旦达到最佳的临床反应,就应将剂量减少到尽可能少的药物剂量和尽可能长的休息时间。 Otrexup的使用可能允许恢复到传统的局部治疗,应予以鼓励。
Otrexup是一种自动注射器,旨在在医师的指导和监督下用于皮下使用。
如果医生认为适当,患者可能会自行注射Otrexup,如果他们接受了有关如何准备和服用正确剂量的适当培训,并且在必要时接受了医学随访。培训设备可用于培训目的。
给药前目视检查Otrexup是否存在颗粒物和变色。如果密封圈破裂,请勿使用Otrexup。
按照与处理和处置细胞毒性药物的建议一致的方式处理和处置Otrexup 1 。
验证繁殖潜力的女性的妊娠状态发起与Otrexup治疗之前[见特殊人群中使用( 8.1 , 8.3 )]。
Otrexup是一种可作为自动注射器使用的注射剂,它以以下剂量强度单次注射0.4 mL甲氨蝶呤溶液:
Otrexup禁忌症如下:
•怀孕
在怀孕期间服用Otrexup可能会导致胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡[请参阅警告和注意事项( 5.2 )和在特定人群中使用( 8.1 )]。
•酒精中毒或肝病
患有酒精中毒,酒精性肝病或其他慢性肝病的患者[请参阅警告和注意事项( 5.1 ) ]。
•免疫缺陷综合症
有免疫缺陷综合症的明显或实验室证据的患者[请参阅警告和注意事项( 5.1 ) ]。
•先前存在的血液异常
曾患有血液功能异常的患者,例如骨髓发育不全,白细胞减少症,血小板减少症或严重的贫血[请参阅警告和注意事项( 5.1 )]。
•过敏症
对甲氨蝶呤过敏的患者。甲氨蝶呤的使用已引起严重的超敏反应[见警告和注意事项( 5.1 )和不良反应( 6.1和6.2 )]。
Otrexup仅应由知识和经验包括使用抗代谢药物的医生使用。由于可能发生严重的毒性反应(可能是致命的),因此Otrexup仅应用于患有严重,难治性和致残性疾病且对其他形式的治疗无效的牛皮癣或类风湿性关节炎患者。
使用甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤,牛皮癣和类风湿性关节炎已导致死亡。应密切监测患者的骨髓,肝,肺和肾毒性。
Otrexup具有潜在的严重毒性。毒性作用的频率和严重性可能与剂量或给药频率有关,但在所有剂量下均已观察到。由于它们可能在治疗期间的任何时间发生,因此有必要密切关注Otrexup上的患者。如果及早发现,大多数不良反应是可逆的。当确实发生此类反应时,应减少药物剂量或停药,并应采取适当的纠正措施。如有必要,这可能包括使用亚叶酸钙和/或高通量透析器进行急性,间歇性血液透析[见剂量过量( 10 )] 。如果重新开始Otrexup治疗,应谨慎进行,并充分考虑对药物的进一步需求,并提高对可能再次发生毒性反应的警惕性。甲氨蝶呤的临床药理学尚未在老年个体中得到很好的研究。由于该人群的肝,肾功能下降以及叶酸储备减少,因此应考虑使用相对较低的剂量,并应密切监测这些患者的毒性早期征兆[见在特定人群中使用( 8.5 )]。
胃肠道:
腹泻和溃疡性口腔炎需要中断治疗:否则,出血性肠炎和肠道穿孔可能会导致死亡。
如果发生呕吐,腹泻或口腔炎,可能导致脱水,应停止Otrexup直至恢复。在存在消化性溃疡疾病或溃疡性结肠炎的情况下,应格外小心使用Otrexup。
与甲氨蝶呤(通常为高剂量)同时服用某些非甾体类抗炎药(NSAID)同时给药,据报道出现了意外的严重(有时是致命的)胃肠道毒性反应[见药物相互作用( 7.1 )]。
血液学:
Otrexup可抑制造血功能并引起贫血,再生障碍性贫血,全血细胞减少,白细胞减少,中性粒细胞减少和/或血小板减少。在已有造血功能障碍的患者中,应谨慎使用Otrexup(如果有的话)。在使用甲氨蝶呤另一种制剂治疗风湿性关节炎(n = 128)的对照临床试验中,2例患者出现白细胞减少症(WBC <3000 / mm 3 ),6例患者出现血小板减少症(血小板<100,000 / mm 3 ),而2例患者出现全血细胞减少2例。
如果血球计数明显下降,应立即停止Otrexup。严重粒细胞减少和发烧的患者应立即进行评估,通常需要肠胃外广谱抗生素治疗。
甲氨蝶呤(通常为高剂量)与一些非甾体类抗炎药(NSAIDs )同时给药的报道,出乎意料的是严重的(有时是致命的)骨髓抑制和再生障碍性贫血[见药物相互作用( 7.1 )]。
肝:
Otrexup具有急性(转氨酶升高)和慢性(纤维化和肝硬化)肝毒性的潜力。慢性毒性可能致命。它通常是在长时间使用(通常为两年或更长时间)后以及总剂量至少为1.5克之后发生的。在银屑病患者的研究中,肝毒性似乎是总累积剂量的函数,并且似乎因酗酒,肥胖,糖尿病和高龄而增强。尚未确定准确的发病率;病变的进展率和可逆性尚不清楚。如果存在先前存在的肝损害或肝功能受损,则应特别注意。
在牛皮癣中,应在给药前定期进行肝功能检查,包括血清白蛋白检查,但面对纤维化或肝硬化时通常是正常的。这些病变仅可通过活检来检测。通常的建议是在1)治疗前或治疗开始后不久(2至4个月),2)1.5克总累积剂量和3)每增加1.0至1.5克进行肝活检。中度纤维化或任何肝硬化通常会导致药物停用;轻度纤维化通常建议在6个月内再次进行活检。
较温和的组织学发现(例如脂肪变化和低度门脉炎症)是相对常见的预治疗。尽管这些轻微变化通常不是避免或终止Otrexup治疗的原因,但应谨慎使用该药物。
在类风湿性关节炎中,首次使用甲氨蝶呤的年龄和治疗时间已被报告为肝毒性的危险因素。类风湿性关节炎中可能存在与牛皮癣中观察到的危险因素相似的其他危险因素,但迄今为止尚未得到证实。在该人群中,肝功能检查的持续异常可能先于出现纤维化或肝硬化。据报道,在治疗前和治疗期间(累计剂量至少1.5 g后),有217名类风湿性关节炎患者接受肝活检,仅在治疗过程中有714例活检。有64例(7%)纤维化病例和1例(0.1%)肝硬化病例。在64例纤维化病例中,有60例被认为是轻度的。网状蛋白染色对早期纤维化更敏感,其使用可能会增加这些数字。甚至更长的使用是否会增加这些风险还不得而知。
对于因类风湿性关节炎接受Otrexup治疗的患者,应在基线时每隔4至8周进行肝功能检查。有过量饮酒史,基线肝功能测试值持续异常或慢性乙型或丙型肝炎感染的患者应进行预处理肝活检。在治疗期间,如果持续存在肝功能检查异常或血清白蛋白下降至正常范围以下(在类风湿性关节炎得到良好控制的情况下),则应进行肝活检。
如果肝活检结果显示轻度变化(Roenigk,I,II,IIIa级),则可以继续进行Otrexup并按照上述建议对患者进行监测。任何表现出持续异常肝功能检查且拒绝进行肝活检的患者或肝活检显示中度至重度变化(Roenigk IIIb或IV级)的患者均应停用Otrexup。
感染或免疫学状态:
在存在活动性感染的情况下,应非常谨慎地使用Otrexup,在有明显或实验室证据表明存在免疫缺陷综合症的患者中禁用Otrexup。
在Otrexup治疗期间给予免疫可能无效。通常不建议使用活病毒疫苗进行免疫。有报道说,接受甲氨蝶呤治疗的患者天花免疫接种后传播了牛痘感染。很少有球蛋白球蛋白血症的报道。
潜在的致命性机会性感染,特别是肺囊虫肺炎,可能与Otrexup治疗发生。当肺部症状的患者出现,肺囊虫肺炎的可能性,应予以考虑。
神经病学:
有报道称,向接受颅脑脊髓照射的患者静脉注射甲氨蝶呤后,会出现白质脑病。据报道,接受中等剂量静脉甲氨蝶呤(1 gm / m 2 )治疗的急性淋巴细胞白血病的儿科患者,严重的神经毒性常表现为全身性或局灶性癫痫发作,其发生频率出乎意料地增加。有症状的患者在诊断成像研究中通常被发现患有白质脑病和/或微血管钙化。甚至在没有颅骨照射的情况下,接受重复剂量的大剂量甲氨蝶呤并伴有亚叶酸钙拯救的患者也有慢性白细胞性脑病的报道。
停用甲氨蝶呤并不总是能够完全恢复。在高剂量方案治疗的患者中已观察到一过性急性神经系统综合症。中风样脑病的表现可能包括精神错乱,偏瘫,短暂性失明,癫痫发作和昏迷。确切原因未知。鞘内注射甲氨蝶呤后,可能发生的中枢神经系统毒性可分类为:急性化学性蛛网膜炎,表现为头痛,背痛,颈项强直和发烧等症状。亚急性脊髓病,特征为轻瘫/截瘫,累及一个或多个脊髓神经根;慢性白质脑病表现为精神错乱,易怒,嗜睡,共济失调,痴呆,癫痫发作和昏迷。这种情况可能是进行性的,甚至是致命的。
肺:
甲氨蝶呤诱发的肺部疾病,包括急性或慢性间质性肺炎,是一种潜在的危险病灶,在治疗期间的任何时间都可能急性发生,并已报道了低剂量。它并不总是完全可逆的,并且有死亡报告。
在Otrexup治疗期间发生的肺部症状(特别是干性非生产性咳嗽)或非特异性肺炎可能预示着潜在的危险病变,需要中断治疗并仔细检查。尽管临床上存在差异,但典型的甲氨蝶呤诱发的肺部疾病患者会出现发烧,咳嗽,呼吸困难,低氧血症和胸部X线片浸润。需要排除感染(包括肺炎)。该损伤可以在所有剂量下发生。
肾脏:
Otrexup可能会导致肾脏损害,从而可能导致急性肾功能衰竭。用于治疗骨肉瘤的高剂量甲氨蝶呤可能会导致肾脏损害,导致急性肾衰竭。肾毒性主要是由于甲氨蝶呤和7-羟基甲氨蝶呤在肾小管中沉淀所致。密切注意肾脏功能,包括充分的水合作用,尿液碱化以及血清甲氨蝶呤和肌酐水平的测定对于安全给药至关重要。
皮肤:
在儿童和成人中,口服,肌肉内,静脉内或鞘内施用甲氨蝶呤的几天之内,就出现了严重的,偶发性的皮肤病学反应,包括毒性表皮坏死溶解,史蒂文斯-约翰逊综合征,剥脱性皮炎,皮肤坏死和多形性红斑。在患有肿瘤和非肿瘤疾病的患者中,单次或多次低,中或高剂量甲氨蝶呤治疗后会注意到反应。
牛皮癣的病变可能会因同时暴露于紫外线辐射而加剧。
甲氨蝶呤可能会“召回”放射性皮炎和晒伤。
其他注意事项:
出现残疾时,应格外小心使用Otrexup。
甲氨蝶呤从第三空间舱室缓慢流出(例如,胸腔积液或腹水)。这导致延长的终末血浆半衰期和意外的毒性。对于存在大量第三空间积聚的患者,建议在治疗前排空液体并监测血浆甲氨蝶呤的水平。
根据已发表的报道和甲氨蝶呤的作用机理,甲氨蝶呤对孕妇给药可引起胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡。在孕妇中禁用Otrexup。在开始使用Otrexup之前,请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况。
建议有生育潜力的女性在用Otrexup治疗期间以及最终剂量后6个月内使用有效的避孕方法。繁殖潜力Otrexup治疗期间使用有效避孕的指教男性和最终剂量后至少3个月[见禁忌( 4 ),使用在特殊人群中( 8.1 , 8.3 ),临床药理学( 12.1 )]。
根据已发表的报道,氨甲蝶呤可导致生育力,少精子症和月经功能障碍。尚不清楚在受影响的患者中不育是否可逆。与男性和女性生殖能力讨论影响生殖的风险。 [请参阅在特定人群中使用( 8.3 )]。
应密切监测接受Otrexup治疗的患者,以便迅速发现毒性作用。基线评估应包括全血细胞计数,包括差异和血小板计数,肝酶,肾功能检查和胸部X光检查。
在治疗期间,建议对这些参数进行监测:至少每月一次血液学检查,每1至2个月检查一次肾功能和肝功能[参见警告和注意事项( 5.1 )]。
在初始剂量或更改剂量期间,或在甲氨蝶呤血液水平升高(例如脱水)的风险增加期间,也可能需要进行更频繁的监测。
肝功能检查
甲氨蝶呤给药后经常观察到短暂性肝功能检查异常,通常不会引起甲氨蝶呤疗法的改变。持续的肝功能检查异常和/或血清白蛋白降低可能是严重肝毒性的指标,需要评估[见警告和注意事项( 5.1 )]。
对于牛皮癣患者,尚未建立肝功能异常检查与肝纤维化或肝硬化之间的关系。在类风湿关节炎人群中,肝功能检查的持续异常可能先于出现纤维化或肝硬化。
肺功能检查
如果怀疑是甲氨蝶呤引起的肺部疾病,特别是如果可以进行基线测量,则肺功能检查可能会有用[请参阅警告和注意事项( 5.1 )]。
医师和药剂师都应向患者强调Otrexup每周给药一次,而错误的每日使用会导致致命的毒性[参见剂量和用法( 2 )]。
肾功能受损,腹水或胸腔积液的患者甲氨蝶呤的消除减少。此类患者需要特别仔细地监测毒性,并需要降低剂量,或者在某些情况下需要中断Otrexup的给药。
头晕和疲劳等不良反应可能会影响驱动或操作机械的能力。
口服小剂量甲氨蝶呤的患者中有非霍奇金淋巴瘤和其他肿瘤的报道。然而,在使用小剂量口服甲氨蝶呤治疗期间,有恶性淋巴瘤发生的情况,这些症状在停用甲氨蝶呤后已完全消退,而无需积极的抗淋巴瘤治疗。首先终止Otrexup,如果淋巴瘤未消退,应采取适当的治疗措施。
像其他细胞毒性药物一样,甲氨蝶呤可能会在肿瘤迅速增长的患者中诱发“肿瘤溶解综合征”。
甲氨蝶呤与放疗同时给予可能增加软组织坏死和骨坏死的风险。
标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。
最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎,白细胞减少症,恶心和腹部不适。其他经常报告的不良反应包括全身乏力,过度疲劳,发冷和发烧,头晕和对感染的抵抗力下降。
本节概述了使用Otrexup以及甲氨蝶呤注射液和口服甲氨蝶呤进行临床研究的受试者中报告的不良反应。
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
类风湿关节炎
在小剂量口服甲氨蝶呤口服治疗(7.5至15毫克/周)风湿性关节炎患者(n = 128)的12至18周双盲研究中,甲氨蝶呤引起的不良反应(即减去安慰剂率)的近似发生率,在下面列出。实际上,所有这些患者都在服用非甾体类抗炎药,有些还服用低剂量的皮质类固醇。在这些短期研究中未检查肝组织学。
发生率大于10%:肝功能检查升高15%,恶心/呕吐10%。
发生率3%至10%:口腔炎,血小板减少症(血小板计数少于100,000 / mm 3 )。
发病率1%至3%:皮疹/瘙痒/皮炎,腹泻,脱发,白细胞减少症(WBC低于3000 / mm 3 ),全血细胞减少症,头晕。
另两项风湿性关节炎患者(n = 680)口服剂量为7.5 mg至15 mg / wk的对照研究表明,间质性肺炎的发生率为1%。
其他较不常见的反应包括血细胞比容降低,头痛,上呼吸道感染,厌食,关节痛,胸痛,咳嗽,排尿困难,眼睛不适,鼻epi,发烧,感染,出汗,耳鸣和白带。
多关节青少年特发性关节炎
每周口服甲氨蝶呤(5至20 mg / m 2 / wk或0.1至0.65 mg / kg / wk)的小剂量pJIA患儿的不良反应的大致发生率如下(几乎所有患者均同时接受非甾体类抗炎药,有的还服用低剂量的皮质类固醇):肝功能检查升高14%;胃肠道反应(例如恶心,呕吐,腹泻),占11%;口腔炎2%;白细胞减少症,2%;头痛1.2%;脱发0.5%;头晕0.2%;和皮疹,为0.2%。尽管在pJIA中有高达30 mg / m 2 / wk剂量的经验,但已公布的剂量高于20 mg / m 2 / wk的数据太有限,无法提供可靠的不良反应率估算。
银屑病
有两篇文献报道(Roenigk,1969; Nyfors,1978)描述了甲氨蝶呤治疗的大范围(n = 204、248)牛皮癣患者。剂量高达每周25毫克,治疗长达四年。除了脱发,光敏性和“皮肤损伤烧伤”(分别为3%至10%)之外,这些报告中的不良反应率与类风湿关节炎研究中的不良反应率非常相似。很少会出现痛苦的斑块侵蚀(Pearce,HP和Wilson,BB:Am Acad Dermatol 35:835-838,1996)。
以下按器官系统列出了甲氨蝶呤在肿瘤,RA,pJIA和牛皮癣患者中报告的其他不良反应。
消化系统:牙龈炎,咽炎,口腔炎,厌食,恶心,呕吐,腹泻,呕血,黑便,胃肠道溃疡和出血,肠炎,胰腺炎。
血液和淋巴系统疾病:造血抑制,贫血,再生障碍性贫血,全血细胞减少,白细胞减少,中性粒细胞减少,血小板减少,粒细胞缺乏症,嗜酸性粒细胞增多,淋巴结病和淋巴增生性疾病(包括可逆性疾病)。很少有球蛋白球蛋白血症的报道。
心血管疾病:心包炎,心包积液,低血压和血栓栓塞事件(包括动脉血栓形成,脑血栓形成,深静脉血栓形成,视网膜静脉血栓形成,血栓性静脉炎和肺栓塞)。
中枢神经系统:服用甲氨蝶呤后,还会出现头痛,嗜睡,视力模糊,暂时性失明,言语障碍(包括构音障碍和失语症),偏瘫,轻瘫和抽搐。低剂量后,偶尔有短暂的认知功能障碍,情绪改变或异常的颅骨感觉,白脑病或脑病的报道。
肝胆疾病:肝毒性,急性肝炎,慢性纤维化和肝硬化,肝功能衰竭,血清白蛋白降低,肝酶升高。
感染:有病例报告说,接受甲氨蝶呤治疗肿瘤和非肿瘤疾病的患者有时会发生致命的机会性感染。肺炎支原体肺炎是最常见的机会性感染。也有感染,肺炎,巨细胞病毒感染的报告,包括巨细胞病毒性肺炎,败血症,致命性败血症,诺卡氏菌;组织胞浆菌病,隐球菌病,带状疱疹,单纯疱疹性肝炎和弥散性单纯疱疹。
肌肉骨骼系统:应力性骨折。
眼科:结膜炎,病因不明的严重视觉改变。
Pulmonary System: respiratory fibrosis, respiratory failure, alveolitis, interstitial pneumonitis deaths have been reported, and chronic interstitial obstructive pulmonary disease has occasionally occurred.
Skin: erythematous rashes, pruritus, urticaria, photosensitivity, pigmentary changes, alopecia, ecchymosis, telangiectasia, acne, furunculosis, erythema multiforme, toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, skin necrosis, skin ulceration and exfoliative dermatitis.
Urogenital System: severe nephropathy or renal failure, azotemia, cystitis, hematuria, proteinuria; defective oogenesis or spermatogenesis, transient oligospermia, menstrual dysfunction, vaginal discharge, and gynecomastia; infertility, abortion, fetal death, fetal defects.
Other rarer reactions related to or attributed to the use of methotrexate such as nodulosis, vasculitis, arthralgia/myalgia, loss of libido/ impotence, diabetes, osteoporosis, sudden death, lymphoma, including reversible lymphomas, tumor lysis syndrome, soft tissue necrosis and osteonecrosis. Anaphylactoid reactions have been reported.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) should not be administered prior to or concomitantly with the high doses of methotrexate, such as used in the treatment of osteosarcoma. Concomitant administration of some NSAIDs with high dose methotrexate therapy has been reported to elevate and prolong serum methotrexate levels, resulting in deaths from severe hematologic and gastrointestinal toxicity [see Warnings and Precautions ( 5.1 )].
Caution should be used when NSAIDs and salicylates are administered concomitantly with lower doses of methotrexate, including Otrexup. These drugs have been reported to reduce the tubular secretion of methotrexate in an animal model and may enhance its toxicity.
Despite the potential interactions, studies of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis have usually included concurrent use of constant dosage regimens of NSAIDs, without apparent problems. It should be appreciated, however, that the doses used in rheumatoid arthritis (7.5 to 15 mg/week) are somewhat lower than those used in psoriasis and that larger doses could lead to unexpected toxicity. Aspirin, NSAIDs, and/or low dose steroids may be continued, although the possibility of increased toxicity with concomitant use of NSAIDs including salicylates has not been fully explored. Steroids may be reduced gradually in patients who respond to methotrexate.
Use caution if high-dose methotrexate is administered to patients receiving proton pump inhibitor (PPI) therapy. Case reports and published population pharmacokinetic studies suggest that concomitant use of some PPIs, such as omeprazole, esomeprazole, and pantoprazole, with methotrexate (primarily at high dose), may elevate and prolong serum levels of methotrexate and/or its metabolite hydroxymethotrexate, possibly leading to methotrexate toxicities. In two of these cases, delayed methotrexate elimination was observed when high-dose methotrexate was co-administered with PPIs, but was not observed when methotrexate was co-administered with ranitidine. However, no formal drug interaction studies of methotrexate with ranitidine have been conducted.
Oral antibiotics such as tetracycline, chloramphenicol, and nonabsorbable broad spectrum antibiotics, may decrease intestinal absorption of methotrexate or interfere with the enterohepatic circulation by inhibiting bowel flora and suppressing metabolism of the drug by bacteria.
Penicillins may reduce the renal clearance of methotrexate; increased serum concentrations of methotrexate with concomitant hematologic and gastrointestinal toxicity have been observed with high and low dose methotrexate. Use of Otrexup with penicillins should be carefully monitored.
Trimethoprim/sulfamethoxazole has been reported rarely to increase bone marrow suppression in patients receiving methotrexate, probably by decreased tubular secretion and/or an additive antifolate effect.
The potential for increased hepatotoxicity when methotrexate is administered with other hepatotoxic agents has not been evaluated. However, hepatotoxicity has been reported in such cases. Therefore, patients receiving concomitant therapy with Otrexup and other potential hepatotoxins (eg, azathioprine, retinoids, and sulfasalazine) should be closely monitored for possible increased risk of hepatotoxicity.
Methotrexate may decrease the clearance of theophylline; theophylline levels should be monitored when used concurrently with Otrexup.
Vitamin preparations containing folic acid or its derivatives may decrease responses to systemically administered methotrexate. Preliminary animal and human studies have shown that small quantities of intravenously administered leucovorin enter the CSF primarily as 5-methyltetrahydrofolate and, in humans, remain 1 to 3 orders of magnitude lower than the usual methotrexate concentrations following intrathecal administration. However, high doses of leucovorin may reduce the efficacy of intrathecally administered methotrexate. Folate deficiency states may increase methotrexate toxicity.
Trimethoprim/sulfamethoxazole has been reported rarely to increase bone marrow suppression in patients receiving methotrexate, probably by decreased tubular secretion and/or an additive antifolate effect.
Methotrexate increases the plasma levels of mercaptopurine. The combination of Otrexup and mercaptopurine may therefore require dose adjustment.
The use of nitrous oxide anesthesia potentiates the effect of methotrexate on folate dependent metabolic pathways, resulting in the potential for increased toxicity. Avoid concomitant nitrous oxide anesthesia in patients receiving methotrexate.
Methotrexate is partially bound to serum albumin, and toxicity may be increased because of displacement by certain drugs, such as salicylates, phenylbutazone, phenytoin, and sulfonamides.
Renal tubular transport is also diminished by probenecid; use of Otrexup with this drug should be carefully monitored.
Combined use of methotrexate with gold, penicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, or cytotoxic agents, has not been studied and may increase the incidence of adverse effects.
风险摘要
Based on published reports and methotrexate's mechanism of action, methotrexate can cause embryo-fetal toxicity and fetal death when administered to a pregnant woman [see Data and Clinical Pharmacology ( 12.1 )] . In pregnant women with non-malignant disease, Otrexup is contraindicated. Consider the benefits and risks of Otrexup and risks to the fetus when prescribing Otrexup to a pregnant patient. There are no animal data that meet current standards for nonclinical developmental toxicity studies.
The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations are unknown.所有怀孕都有出生缺陷,流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中,临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
人数据
Published data from cases, literature reviews, and observational studies report that methotrexate exposure during pregnancy is associated with an increased risk of embryo-fetal toxicity and fetal death. Methotrexate exposure during the first trimester of pregnancy is associated with an increased incidence of spontaneous abortions and multiple adverse developmental outcomes, including skull anomalies, facial dysmorphism, central nervous system abnormalities, limb abnormalities, and sometimes cardiac anomalies and intellectual impairment. Adverse outcomes associated with exposure during second and third trimesters of pregnancy include intrauterine growth restriction and functional abnormalities. Because methotrexate is widely distributed and persists in the body for a prolonged period, there is a potential risk to the fetus from preconception methotrexate exposure.
A prospective multicenter study evaluated pregnancy outcomes in women taking methotrexate less than or equal to 30 mg/week after conception. The rate of miscarriage in pregnant women exposed to methotrexate was 42.5% (95% confidence interval [95% CI] 29.2-58.7), which was higher than in unexposed patients with autoimmune disease (22.5%, 95% CI 16.8-29.7) and unexposed patients with non-autoimmune disease (17.3%, 95% CI 13-22.8). Of the live births, the rate of major birth defects in pregnant women exposed to methotrexate after conception was higher than in unexposed patients with autoimmune disease (adjusted odds ratio (OR) 1.8 [95% CI 0.6-5.7]) and unexposed patients with non-autoimmune disease (adjusted OR 3.1 [95% CI 1.03-9.5]). Major birth defects associated with pregnancies exposed to methotrexate after conception were not always consistent with methotrexate-associated adverse developmental outcomes.
风险摘要
Limited published literature report the presence of methotrexate in human milk in low amounts following oral methotrexate administration, with the highest breast milk to plasma concentration ratio reported to be 0.08:1. No information is available on the effects of methotrexate on a breastfed infant or on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions including myelosuppression, from methotrexate in breastfed infants, advise women not to breastfeed during treatment with Otrexup and for one week after the final dose.
Pregnancy Testing
Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating Otrexup.
Contraception
女性
Otrexup can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] .
Advise females of reproductive potential to use effective contraception during and for 6 months after the final dose of Otrexup.
雄性
Methotrexate can cause chromosomal damage to sperm cells. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during and for at least 3 months after the final dose of Otrexup.
不孕症
女性
Based on published reports of female infertility after treatment with methotrexate, advise females of reproductive potential that Otrexup can cause impairment of fertility and menstrual dysfunction during and after cessation of therapy. It is not known if the infertility may be reversed in all affected females.
雄性
Based on published reports of male infertility after treatment with methotrexate, advise males of reproductive potential that Otrexup can cause oligospermia or infertility during and after cessation of therapy. It is not known if the infertility may be reversed in all affected males.
The safety and effectiveness of methotrexate, including Otrexup, have not been established in pediatric patients with psoriasis.
The safety and effectiveness of Otrexup have not been established in pediatric patients with neoplastic diseases.
The safety and effectiveness of methotrexate have been established in pediatric patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis [see Clinical Studies ( 14.2 )] .
Published clinical studies evaluating the use of methotrexate in children and adolescents (ie, patients 2 to 16 years of age) with pJIA demonstrated safety comparable to that observed in adults with rheumatoid arthritis [ see Adverse Reactions ( 6.1 ) ].
Otrexup does not contain a preservative. However, methotrexate injectable formulations containing the preservative benzyl alcohol are not recommended for use in neonates. There have been reports of fatal 'gasping syndrome' in neonates (children less than one month of age) following the administrations of intravenous solutions containing the preservative benzyl alcohol. Symptoms include a striking onset of gasping respiration, hypotension, bradycardia, and cardiovascular collapse.
Serious neurotoxicity, frequently manifested as generalized or focal seizures, has been reported with unexpectedly increased frequency among pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia who were treated with intermediate-dose intravenous methotrexate (1 gm/m 2 ) [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .
Clinical studies of methotrexate did not include sufficient numbers of subjects age 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious reflecting the greater frequency of decreased hepatic and renal function, decreased folate stores, concomitant disease or other drug therapy (ie, that interfere with renal function, methotrexate or folate metabolism) in this population [see Warnings and Precautions ( 5.1 ), Drug Interactions ( 7.7 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Since decline in renal function may be associated with increases in adverse reactions and serum creatinine measurements may over estimate renal function in the elderly, more accurate methods (ie, creatinine clearance) should be considered. Serum methotrexate levels may also be helpful. Elderly patients should be closely monitored for early signs of hepatic, bone marrow and renal toxicity. In chronic use situations, certain toxicities may be reduced by folate supplementation. Post-marketing experience suggests that the occurrence of bone marrow suppression, thrombocytopenia, and pneumonitis may increase with age [see Warnings and Precautions ( 5.1 )].
Methotrexate elimination is reduced in patients with impaired renal function. Such patients require especially careful monitoring for toxicity and require dose reduction or, in some cases, discontinuation of Otrexup administration.
The effect of hepatic impairment on methotrexate pharmacokinetics has not been studied. Otrexup is contraindicated in patients with alcoholic liver disease or other chronic liver disease. Patients with obesity, diabetes, hepatic fibrosis or steatohepatitis are at increased risk for hepatic injury and fibrosis secondary to methotrexate, and should be monitored closely [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .
Leucovorin is indicated to diminish the toxicity and counteract the effect of inadvertently administered overdosages of methotrexate. Leucovorin administration should begin as promptly as possible. As the time interval between methotrexate administration and leucovorin initiation increases, the effectiveness of leucovorin in counteracting toxicity decreases. Monitoring of the serum methotrexate concentration is essential in determining the optimal dose and duration of treatment with leucovorin.
In cases of massive overdosage, hydration and urinary alkalinization may be necessary to prevent the precipitation of methotrexate and/or its metabolites in the renal tubules. Generally speaking, neither hemodialysis nor peritoneal dialysis has been shown to improve methotrexate elimination. However, effective clearance of methotrexate has been reported with acute, intermittent hemodialysis using a high-flux dialyzer (Wall, SM et al: Am J Kidney Dis 28 (6): 846-854, 1996).
Accidental intrathecal overdosage may require intensive systemic support, high-dose systemic leucovorin, alkaline diuresis and rapid CSF drainage and ventriculolumbar perfusion.
In postmarketing experience, overdose with methotrexate has generally occurred with oral and intrathecal administration, although intravenous and intramuscular overdose have also been reported.
Reports of oral overdose often indicate accidental daily administration instead of weekly (single or divided doses). Symptoms commonly reported following oral overdose include those symptoms and signs reported at pharmacologic doses, particularly hematologic and gastrointestinal reaction. For example, leukopenia, thrombocytopenia, anemia, pancytopenia, bone marrow suppression, mucositis, stomatitis, oral ulceration, nausea, vomiting, gastrointestinal ulceration, gastrointestinal bleeding. In some cases, no symptoms were reported.
There have been reports of death following overdose. In these cases, events such as sepsis or septic shock, renal failure, and aplastic anemia were also reported.
Symptoms of intrathecal overdose are generally central nervous system (CNS) symptoms, including headache, nausea and vomiting, seizure or convulsion, and acute toxic encephalopathy. In some cases, no symptoms were reported. There have been reports of death following intrathecal overdose. In these cases, cerebellar herniation associated with increased intracranial pressure, and acute toxic encephalopathy have also been reported.
There are published case reports of intravenous and intrathecal carboxypeptidase G2 treatment to hasten clearance of methotrexate in cases of overdose.
Otrexup contains methotrexate, a folate analog metabolic inhibitor.
Chemically, methotrexate is [N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-Lglutamic acid. The structural formula is:
C 20 H 22 N 8 O 5 MW= 454.45
Otrexup contains methotrexate in a sterile, preservative-free, unbuffered solution with a 27 gauge ½ inch needle for a single subcutaneous injection. Otrexup solution is yellow in color.
Inactive ingredients include sodium chloride and water for injection, USP. The amounts of sodium chloride vary with the amount of methotrexate.
Amount of methotrexate (mg) per 0.4 mL | 10 | 12.5 | 15 | 17.5 | 20 | 22.5 | 25 | |||||
Amount of sodium chloride (mg) per 0.4 mL | 1.96 | 2.04 | 1.60 | 1.48 |
具有高度临床意义。避免组合;互动的风险大于收益。 | |
具有中等临床意义。通常避免组合;仅在特殊情况下使用。 | |
临床意义不大。降低风险;评估风险并考虑使用替代药物,采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
没有可用的互动信息。 |