培美曲塞二钠

介绍

抗肿瘤药；叶酸拮抗剂。 ^{1 3 4 5}

培美曲塞二钠的用途

恶性胸膜间皮瘤

与顺铂联用，用于治疗无法切除的疾病或无法进行潜在治愈性手术的成年人（恶性胸膜间皮瘤）（FDA将该药物指定为孤儿药物）。 ^{1 3 5 6}

非小细胞肺癌

接受过先前化疗的成人患者的单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 ^{1 4}疗效基于替代终点的肿瘤反应率；临床研究中未显示出疾病相关症状的改善或存活率的提高。 ^1个

培美曲塞二钠剂量和用法

一般

• 有关正确处理和处置抗肿瘤剂的程序，请咨询专业参考。

服药前

• 考虑使用皮质类固醇进行预处理，以减少皮肤反应的发生率和严重程度。 ¹口服地塞米松4 mg，每天两次，连续3天，从培美曲塞前1天开始，用于临床研究。 ¹ （请参阅“小心皮肤病”。）

补充维生素

• 为了降低毒性，所有患者应在首次服用培美曲塞之前的7天内服用低剂量口服叶酸（每天0.4 mg）或含叶酸的多种维生素制剂，每天至少5剂；在治疗期间和最后一次服用培美曲塞后持续21天服用叶酸。 ^1个

• 在首次服用培美曲塞之前的一周内，一次IM注射维生素B ₁₂ ，然后每3个周期一次；培美曲塞可在同一天进行后续注射。 ^{1 3} IM维生素B ₁₂ 1毫克用于临床研究。 ¹ （请注意“补充叶酸和维生素B _12” 。）

行政

IV管理

有关解决方案兼容性的信息，请参阅稳定性下的兼容性。

通过静脉输注给药。 ^1个

谨慎准备和处理；使用防护手套。 ¹如果发生皮肤接触，请立即用肥皂和水彻底清洗受影响的部位。 ¹如果发生粘膜接触，请立即用水彻底冲洗。 ^1个

不是起泡剂。 ¹根据当地的实践标准管理外渗。 ^1个

重组

用20 mL的0.9％氯化钠注射液（不含防腐剂）重新配制含有500 mg培美曲塞的小瓶，以提供含25 mg / mL的溶液。 ^1个

轻轻旋转小瓶，直到粉末完全溶解。 ¹必须在静脉注射前进一步稀释。 ^1个

稀释

重新配制后，将适量的溶液加入100 mL的0.9％氯化钠注射液中（不含防腐剂）。 ^1个

管理率

在10分钟内通过静脉输注给药。 ^1个

剂量

可作为培美曲塞七水合二钠购得；用无水培美曲塞表示的剂量。 ^1个

大人

恶性胸膜间皮瘤

IV

21天周期的第一天500 mg / m ² 。 ¹在21天周期的第1天与顺铂75 mg / m ²联合使用；培美曲塞输注完成后30分钟开始顺铂输注。 ^1个

请查阅已发布的方案以获取有关顺铂给药的信息。 ^1个

根据最低血球计数（即ANC，血小板计数）和前一剂量的最大非血液学毒性，调整培美曲塞和顺铂的后续剂量。 ¹ （请参见剂量和用法下的毒性剂量调整。）

不要给予课程重复，直到ANCS≥1500^个/ mm3，血小板计数≥100,000/毫米^3，和Cl _CR≥45毫升/分钟。 ^1个

非小细胞肺癌

IV

21天周期的第一天500 mg / m ² 。 ^1个

根据最低血球计数（即ANC，血小板计数）和前一剂量的最大非血液学毒性调整后续剂量。 ¹ （请参见剂量和用法下的毒性剂量调整。）

不要给予课程重复，直到ANCS≥1500^个/ mm3，血小板计数≥100,000/毫米^3，和Cl _CR≥45毫升/分钟。 ^1个

毒性剂量调整

延迟治疗，以便有时间从毒性中恢复。 ^1个

血液毒性

根据天底ANC和血小板计数降低剂量。 ¹ （请参阅表1。）

如果患者在减少2剂剂量后出现3或4级血液学毒性，请停止治疗。 ^1个

非血液学毒性（神经毒性除外）

根据毒性类型和严重程度降低剂量。 （请参阅表2。） ¹

中断治疗3级（血清转氨酶值升高3级除外）或4级非血液学毒性，直至至少达到治疗前的水平。 ^1个

血清转氨酶值升高至3级时不需要剂量调整。 ^{1 7}

如果减少2剂后患者经历3级或4级非血液学毒性（血清转氨酶值升高3级除外），则停用。 ^1个

神经毒性

降低顺铂剂量以达到2级神经毒性；培美曲塞剂量无需改变。 ¹ （请参阅表3。）

立即中断3或4级神经毒性。 ^1个

特殊人群

肾功能不全

CL _CR≥45毫升/分钟：例行调整剂量不是必需的。 ^1个

Cl _cr <45 mL /分钟：信息不足，无法推荐剂量；不推荐使用。 ¹ （请参阅“注意肾功能不全”。）

老年患者

除为所有患者推荐的剂量调整外，无其他剂量调整。 ^1个

培美曲塞二钠注意事项

禁忌症

• 已知对培美曲塞或制剂中的任何成分过敏。 ^1个

警告/注意事项

警告事项

血液毒性

限制剂量的骨髓抑制（中性粒细胞减少，血小板减少和/或贫血）。在第8-10天达到¹ ANC最低点，然后在最低点4-8天回到基线。 ^1个

叶酸和维生素B12补充

需要叶酸和维生素B ₁₂来预防与治疗有关的血液学和胃肠道毒性。 ¹这些补充剂的使用与总体毒性降低以及3/4级血液学和非血液学毒性（即中性粒细胞减少，高热性中性粒细胞减少，3/4级中性粒细胞减少症感染）相关。 ^1个

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害；在动物中显示出致畸性和胚胎致死性。 ¹在治疗期间避免怀孕。 ¹如果在怀孕期间使用或患者怀孕，请告知有潜在的胎儿危害。 ^1个

敏感性反应

皮肤病影响

皮疹报道。 ¹对皮质类固醇激素患者进行药物治疗，以减少皮肤反应的发生率和严重程度。 ^1个

一般注意事项

足够的患者评估和监测

仅在具有细胞毒性疗法使用经验的合格临床医生的监督下进行管理。 ^1个

在治疗之前和期间，评估CBC和血小板计数。 ¹定期监测肾和肝功能。 ^1个

其他注意事项

不知道培美曲塞是否积聚在胸腔积液或腹水等液体中；这种积累会增加毒性。 ^{1 5}一些临床医生建议在治疗前先排出大量积液。 ⁵

特定人群

怀孕

D类^1类（请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

哺乳期

尚不知道甲氨蝶呤是否被分配到牛奶中。 ¹由于对哺乳婴儿的潜在风险，因此在治疗前应停止护理。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

肝功能不全

肝功能不全的患者除肝转移和转氨酶浓度为正常值上限（ULN）的3至5倍的患者外，均未纳入临床试验。 ^1个

根据需要的治疗期间发生的肝功能不全（即血清转氨酶值升高4级）调整剂量。 ¹ （请参阅剂量和给药方式下的非血液学毒性（神经毒性除外）。）

肾功能不全

间隙可能会减小；不需要患者有Cl _CR≥45毫升/分钟的剂量调整。 ^1个

Cl _cr <45 mL / min的患者不建议使用。 ^1个

扣压重复周期直到氯_CR≥45毫升/分钟。 ^1个

中度肾功能不全患者未评估使用培美曲塞联合顺铂治疗。 ^1个

谨慎建议在接受培美曲塞治疗的肾功能不全患者中使用NSAIAs。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物。）

常见不良反应

血液学影响，发烧和感染，口腔炎/咽炎，皮疹/脱屑，恶心，疲劳，呼吸困难，呕吐，便秘，胸痛，厌食。 ^{1 7}

培美曲塞二钠的相互作用

肝微粒体酶代谢的药物

CYP1A2、2C9、2D6或3A代谢的药物不太可能发生药代动力学相互作用。 ^1个

肾毒性药物

培美曲塞可能延迟清除。 ^1个

特殊药物

培美曲塞二钠药代动力学

吸收性

特殊人群

肾功能不全（Cl _cr约45–80 mL /分钟）的患者，AUC升高。 ^1个

分配

血浆蛋白结合

81％。 ^1个

特殊人群

肾脏损害程度不影响蛋白质结合。 ^1个

消除

代谢

没有明显的代谢。 ^1个

淘汰路线

主要消除尿液中未改变的药物。 ^1个

半衰期

3.5小时。 ^1个

特殊人群

培美曲塞的清除率随肾功能下降而降低。 ^1个

在26-80岁的成年人中未观察到年龄相关的药代动力学差异。 ^1个

稳定性

存储

肠胃外

注射粉

25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

重新配制的溶液和输注溶液应储存在25°C（可能暴露于15–30°C）或在2–8°C冷藏；复原后24小时内使用溶液；丢弃未使用的溶液。 ^1个

兼容性

有关伴随使用引起的系统性相互作用的信息，请参见相互作用。

肠胃外

使用0.9％的氯化钠注射液（不含防腐剂）来重构和稀释培美曲塞。 ^1个

培美曲塞与含钙的稀释剂不兼容（例如，林格氏注射液；乳酸林格氏注射液）。 ^1个

厂商建议培美曲塞不能与0.9％氯化钠注射剂以外的其他药物或稀释剂一起使用。 ^1个

动作

• 破坏叶酸依赖的代谢过程，这对细胞复制至关重要。 ^{1 3}

• 抑制间皮瘤细胞系（MSTO-211H，NCI-H2052）的体外生长。 ¹与顺铂在MSTO-211H间皮瘤细胞系中的协同抑制作用。 ^1个

给病人的建议

• 服用叶酸和维生素B _12的重要性，以减少不良反应的风险。 ^{1 2}在每个治疗周期内服用3天皮质类固醇的重要性，以减少皮肤反应的风险。 ^{1 2}

• 识别和报告培美曲塞不良反应的重要性，包括骨髓抑制作用，感染性并发症和胃肠道症状（例如腹泻，粘膜炎）。 ^{1 2}监测血细胞计数和血清肌酐的必要性。 ^{1 2}如果发生毒性，需要调整剂量或延迟治疗。 ^{1 2}

• 告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ¹如果怀孕期间使用过，请告知患者对胎儿有潜在危害；有生育能力的妇女应避免怀孕。 ^{1 2}

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药（例如NSAIAs）以及伴随疾病的重要性。 ^{1 2}

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关其中一种或多种制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

培美曲塞的常见副作用包括：贫血，胸痛，便秘，抑郁，脱屑，腹泻，呼吸困难，疲劳，发烧，血清肌酐升高，无中性粒细胞减少症的感染，白细胞减少症，恶心，神经病，中性粒细胞减少症，咽炎，皮疹，口腔炎，血小板减少，呕吐，厌食和情绪变化。其他副作用包括：栓塞，血栓形成，脱水，吞咽困难，食管炎和吞咽困难。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于培美曲塞：溶液用静脉粉

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，培美曲塞可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用培美曲塞时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生或护士：

比较普遍;普遍上

• 黑色柏油凳
• 牙龈出血
• 胸痛
• 发冷
• 咳嗽
• 发热
• 失去协调
• 下背部或侧面疼痛
• 排尿困难或困难
• 胸部，腹股沟或腿部疼痛，尤其是腿部小腿疼痛
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 突然发作的严重头痛
• 咽喉痛
• 突然出现口齿不清
• 突然的视力改变
• 腺体肿胀
• 呼吸困难
• 口腔溃疡，疮或白斑
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 尿血或便血
• 尿频或尿量减少
• 昏厥或意识丧失
• 快速或不规则的呼吸
• 血压升高
• 口渴
• 瘙痒，皮疹
• 食欲不振
• 恶心
• 眼睛，眼睑，面部，手指或小腿肿胀
• 胸闷
• 呕吐
• 体重增加

发病率未知

• 皮肤起泡，脱皮或松弛
• 关节或肌肉疼痛
• 早期放射治疗区域的皮肤疼痛和发红
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色
• 眼睛发红
• 胃痉挛，压痛或疼痛
• 水样腹泻

不需要立即就医的副作用

培美曲塞的某些副作用可能会发生，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 手，手臂，脚或腿灼痛，刺痛，麻木或疼痛
• 混乱
• 咳嗽
• 腹泻
• 排便困难
• 移动困难
• 吞咽困难
• 灰心
• 头晕
• 口干
• 感到悲伤或空虚
• 脱发
• 头痛
• 胃灼热
• 嘶哑
• 心率增加
• 易怒
• 头昏眼花
• 失去兴趣或愉悦
• 情绪变化
• 肌肉疼痛，抽筋或僵硬
• 喉咙疼痛或灼痛
• 吞咽引起的疼痛
• 快速呼吸
• 针脚的感觉
• 刺痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 凹陷的眼睛
• 口腔肿胀或发炎
• 关节肿胀
• 头发稀疏
• 口渴
• 疲倦
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 减肥
• 皱纹的皮肤

对于医疗保健专业人员

适用于培美曲塞：静脉注射粉剂

心血管的

罕见（0.1％至1％）：心肌梗塞，心绞痛，脑血管意外，短暂性脑缺血发作，周围缺血（有时导致肢体坏死），室上性心律不齐，室性心动过速，晕厥，心律不齐^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：皮疹/脱屑（最高16％），脱发（最高11％）

常见（1％至10％）：瘙痒，荨麻疹

稀有（小于0.1％）：放射回想，大疱状况（包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解）在某些情况下是致命的^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（最高82％），呕吐（最高57％），口腔炎/咽炎（最高23％），厌食症（最高20％），腹泻（最高17％） ，便秘（高达12％）

常见（1％至10％）：消化不良/胃灼热

罕见（0.1％至1％）：结肠炎（包括肠道和直肠出血，有时致命，肠道穿孔，肠道坏死，中性粒细胞减少性小肠结肠炎），食道炎/放射性食管炎，胃肠道梗阻^[Ref]

血液学

非常常见（10％或更多）：中性粒细胞减少症（最高56％），粒细胞减少症（最高56％），白细胞减少症（最高53％），血红蛋白血症（最高26％），血小板减少（最高23％），血小板减少症（高达10％）

普通（1％至10％）：

罕见（0.1％至1％）：全血细胞减少症

稀有（0.01％至0.1％）：免疫介导的溶血性贫血^[参考]

过敏症

罕见（0.1％至1％）：过敏反应/超敏反应

稀有（0.01％至0.1％）：过敏性休克^[参考]

肝的

常见（1％到10％）：SGPT（ALT）升高，SGOT（AST）升高^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：败血症（有时是致命的），感染^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：脱水

罕见（0.1％至1％）：水肿，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）增加^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：感觉神经病（高达10％）

常见（1％至10％）：口味干扰

罕见（0.1％至1％）：运动神经病^[Ref]

其他

非常常见（10％或更多）：疲劳（最高48％），疼痛

常见（1％至10％）：发烧，胸痛^[Ref]

精神科

罕见（0.1％至1％）：抑郁^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：结膜炎^[参考]

肾的

常见（1％到10％）：肾脏疾病（包括血清/血肌酐升高，肾小球滤过率降低，肾衰竭，肾/泌尿生殖道-其他）

罕见（0.1％至1％）：急性肾衰竭^[参考]

呼吸道

罕见（0.1％至1％）：间质性肺炎伴呼吸功能不全（有时致命），放射性肺炎，肺栓塞^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

恶性胸膜间皮瘤的常规成人剂量

CrCl为45 mL / min或更高的患者与西斯拉汀组合使用：在每个21天周期的第1天的10分钟内，静脉输注500 mg / m2静脉输注10分钟，直至疾病进展或出现不可接受的毒性

预防方案和同步用药：
-维生素补充剂：患者应在首次化疗前7天开始每天口服一次400至1000 mcg叶酸。叶酸应在整个治疗过程中以及最后一次给药后的21天内继续服用。
-维生素B12 1毫克应在第一次化疗前1周内IM服用，此后每3个周期服用一次。
-后续维生素B12注射可在治疗当天进行。
-皮质类固醇：地塞米松4 mg口服，每天在化疗前一天，一天和之后第二次口服。

评论：
-有关更多信息，请参见顺铂制造商的包装说明书。

用途：与顺铂联合用于治疗无法切除或无法治愈的恶性胸膜间皮瘤患者

非小细胞肺癌的常规成人剂量

在每21天周期的第1天，在顺铂治疗之前CrCl为45 mL / min或更高的患者中，与CISPLATIN联合使用可初步治疗CrCl为45 mL / min或更高的非鳞状非小细胞肺癌：500 mg / m2在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下最多6个周期

对于CrCl为45 mL / min或更高的患者进行NSCLC的维持治疗：在每个21天周期的第1天的10分钟内，静脉输注500 mg / m2静脉输注10分钟，直至首先进行4个铂基周期的疾病进展或出现不可接受的毒性在线化疗

在CrCl为45 mL / min或更高的患者中用于复发性NSCLC的治疗：在每个21天周期的第1天，在10分钟内进行500 mg / m2的静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性

CrCl为45 mL / min或更高的患者中联合使用卡铂和PEMBROLIZUMAB进行NSCLC的初始治疗：每个21天周期的第1天在10分钟内静脉滴注500 mg / m2 IV，直到4个周期后疾病进展或不可接受的毒性。在完成基于铂的治疗后，该药物可以单独或与派姆单抗一起作为维持治疗给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。当在同一天给予时，应在该药物之前给予派姆单抗。请参阅pembrolizumab和carboplatin的完整处方信息。

预防方案和同步用药：
-维生素补充剂：患者应在首次化疗前7天开始每天口服一次400至1000 mcg叶酸。叶酸应在整个治疗过程中以及最后一次给药后的21天内继续服用。
-维生素B12 1毫克应在第一次化疗前1周内IM服用，此后每3个周期服用一次。
-后续维生素B12注射可在治疗当天进行。
-皮质类固醇：地塞米松4 mg口服，每天在化疗前一天，一天和之后第二次口服。

评论：
-有关更多信息，请参见顺铂制造商的包装说明书。

用途：
-与顺铂联合用于局部晚期或转移性，非鳞状，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的初始治疗
-与卡铂和派姆单抗联合用于转移性，非鳞状非小细胞肺癌患者的初始治疗。
-作为单一药物用于维持治疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的患者，这些患者在进行了4次铂类一线化疗后仍未进展
-作为单一药物治疗先前化疗后复发，转移性非鳞状非小细胞肺癌的患者

肾脏剂量调整

CrCl 45 mL / min或更高：不建议调整。
CrCl低于45 mL / min：不建议使用。

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

骨髓抑制毒性：
-ANC小于500 / mm3，血小板大于或等于50,000 / mm3，或血小板计数小于50,000 / mm3，且无出血：使用先前剂量的75％。
-出血时血小板计数少于50,000 / mm3：使用先前剂量的50％。
-减少2剂后复发的3或4级骨髓抑制：停止治疗。

非血液毒性（不包括粘膜炎或神经毒性）3或4级或需要住院的腹泻：使用先前剂量的75％。

第3或第4级粘液炎：使用先前剂量的50％。

3或4级神经毒性：永久停止治疗。

减少2剂剂量后复发3或4种非血液学毒性：永久停止治疗。

严重和危及生命的皮肤毒性：永久停止治疗。

间质性肺炎：永久停止治疗。

预防措施

禁忌症：
-对活性成分或任何成分过敏

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物应在具有抗肿瘤药使用经验的合格医师的监督下进行管理。只有在有足够的诊断和治疗设备时，才可以适当地管理并发症。

储存要求：
-请参阅制造商的产品信息。

重构/准备技术：
-请参阅制造商的产品信息。

IV兼容性：
-该药物与含钙溶液（如乳酸林格注射液和林格注射液）不相容。

一般：
-该药物未用于治疗鳞状细胞非小细胞肺癌患者。

监控：
-应对所有接受该药物的患者进行完整的血细胞计数，包括血小板计数。
-应监测患者的最低点和恢复情况，并在每次给药前以及每个周期的第8天和第15天在临床研究中对其进行测试。除非ANC为1500个细胞/ mm3或更大，血小板计数为100,000个细胞/ mm3或更大以及CrCl为45 mL / min或更大，否则患者不应开始新的治疗周期。
-应进行定期的化学测试以评估肾和肝功能。