Yervoy的适应症和用法

不可切除或转移性黑色素瘤

Yervoy适用于成人和12岁以上儿童患者的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

黑色素瘤的辅助治疗

Yervoy适用于皮肤黑色素瘤患者的辅助治疗，该病患者的病理学累及超过1 mm的区域淋巴结，这些患者已经进行了完全切除，包括全淋巴结清扫术。

晚期肾细胞癌

Yervoy与nivolumab联合使用，可用于治疗中度或低风险，先前未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）。

微卫星不稳定性高或错配修复缺陷转移性大肠癌

Yervoy与nivolumab联用于治疗12岁及12岁以上的微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）的成年和小儿患者。氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康。

该适应症是根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的[参见临床研究（14.4） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

肝细胞癌

Yervoy与nivolumab联合使用，可用于治疗以前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。该适应症是根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的[参见临床研究（14.5） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

转移性非小细胞肺癌

Yervoy与nivolumab联合用于一线治疗成年转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，该患者的肿瘤表达PD-L1（≥1％），这是通过FDA批准的测试确定的[请参见用法用量（2.1） ] ，无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。

Yervoy与nivolumab和2个周期的铂金双联化疗联合使用，可用于一线治疗患有转移性或复发性NSCLC，无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的成年患者。

恶性胸膜间皮瘤

Yervoy与nivolumab联合用于成人不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者的一线治疗。

Yervoy剂量和管理

患者选择

根据PD-L1表达，选择转移性NSCLC患者进行Yervoy联合nivolumab治疗[参见临床研究（14.6） ] 。

有关FDA批准的用于确定NSCLC中PD-L1表达的测试的信息，请访问：http：//www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

推荐剂量

表1列出了Yervoy作为单一药物的推荐剂量。

表2列出了Yervoy与其他治疗剂联合使用的推荐剂量。有关适当的推荐剂量信息，请参阅与Yervoy联合使用的每种治疗剂的相应处方信息。

不良反应的推荐剂量修改

建议不要减少Yervoy的剂量。通常，对于严重的（3级）免疫介导的不良反应，暂不使用Yervoy。永久终止Yervoy进行危及生命的（4级）免疫介导的不良反应，需要系统免疫抑制治疗的复发性严重（3级）免疫介导的反应，持续12周的持续中度（2级）或严重（3级）反应或上次Yervoy给药后（内分泌病除外）需要更长的时间，或者在开始类固醇治疗后12周内每天不能将皮质类固醇剂量降低至泼尼松或等效剂量的每天10 mg或更少。表3总结了Yervoy对不良反应的剂量修改，这些不良反应需要与这些一般指南不同的管理方法。

当Yervoy与nivolumab联合使用时，应暂停或永久停用Yervoy和nivolumab的毒性。

准备和管理

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请勿摇动产品。

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给药前目视检查颗粒物和变色。如果溶液浑浊，明显变色（溶液可能呈浅黄色）或有半透明至白色的无定形颗粒外，则应丢弃小瓶。

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准备输液前，让小瓶在室温下静置约5分钟。

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取出所需量的Yervoy，并转移到静脉注射袋中。

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用0.9％氯化钠注射液（USP）或5％葡萄糖注射液（USP）稀释至1 mg / mL至2 mg / mL的终浓度。轻轻颠倒混合稀释的溶液。

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制备后，将稀释后的溶液在2°C至8°C（36°F至46°F）或在20°C至25°C（68°F至77°F）的室温下冷藏保存。从准备时间到输液时间超过24小时。

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丢弃部分使用过的或倒空的Yervoy小瓶。

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请勿通过同一静脉内管线同时使用其他药物。

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每次剂量后，用0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP冲洗静脉管线。

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通过含有无菌，无热原，低蛋白结合的在线过滤器的静脉输液管来管理稀释液。

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当与nivolumab联合给药时，先注入nivolumab，然后在同一天注射Yervoy。当与nivolumab和铂双联化疗一起给药时，先注入nivolumab，然后再注射Yervoy，然后在同一天进行铂双联化疗。每次使用输液袋和过滤器。

剂型和优势

注射：在单剂量小瓶中为澄清至微乳白色，无色至浅黄色溶液，为50 mg / 10 mL（5 mg / mL）或200 mg / 40 mL（5 mg / mL）。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

严重和致命的免疫介导不良反应

Yervoy是一种完全人类单克隆抗体，可阻断CTLA-4途径诱导的T细胞抑制信号，从而消除对免疫反应的抑制作用，并具有诱导免疫介导的不良反应的潜力。本文列出的免疫介导的不良反应可能不包括所有可能的严重和致命的免疫介导的反应。

免疫介导的不良反应可能是严重的或致命的，可发生在任何器官系统或组织中。开始Yervoy后随时都可能发生免疫介导的不良反应。虽然免疫介导的不良反应通常在治疗过程中表现出来，但免疫介导的不良反应也可以在Yervoy停用后出现。

早期识别和管理对于确保安全使用Yervoy至关重要。监视可能是潜在的免疫介导的不良反应的临床表现的体征和症状。在基线和每次给药前评估临床化学，包括肝酶，肌酐，促肾上腺皮质激素（ACTH）水平和甲状腺功能。及时进行医疗管理，包括适当的专科咨询。

根据严重程度而保留或永久终止Yervoy [请参阅剂量和用法（2.3） ] 。通常，如果Yervoy需要中断或停药，则应进行全身性皮质类固醇激素疗法（泼尼松1到2 mg / kg /天，或同等剂量），直至达到1级或以下。改善至1级或更低后，开始逐渐降低皮质类固醇激素水平，并持续至少1个月的时间逐渐减少。对于免疫介导的不良反应不受皮质类固醇激素治疗控制的患者，可以考虑服用其他全身性免疫抑制剂。必须进行激素替代疗法治疗内分泌病变。

免疫介导的腹泻或结肠炎

机腹可能引起免疫介导的腹泻/结肠炎，可能致命。皮质类固醇难治性免疫介导的腹泻/结肠炎患者中已有巨细胞病毒（CMV）感染/再激活的报道。在皮质类固醇难治性腹泻/结肠炎的情况下，考虑重复进行传染检查以排除其他病因。如果排除了其他原因，请考虑在皮质类固醇难治性免疫介导的结肠炎中，在皮质类固醇治疗中添加替代的免疫抑制剂或替代皮质类固醇治疗。

Yervoy 3 mg / kg作为单一药剂

接受Yervoy 3 mg / kg单药治疗的患者中，有12％（62/511）发生了免疫介导的腹泻/结肠炎，包括3-5级（7％）和2级（5％）。腹泻/结肠炎导致4.3％的患者永久停用Yervoy，0.2％的患者停用至少一剂Yervoy。

免疫介导的腹泻/结肠炎患者中有74％（46/62）需要全身性皮质类固醇激素。五名患者需要将另一种免疫抑制剂与皮质类固醇合用。腹泻/结肠炎在62例患者中占76％。一名患者因腹泻/结肠炎而停药一剂或多剂Yervoy，症状改善后没有患者接受其他治疗。

Yervoy 10 mg / kg作为单一药物

接受Yervoy单剂10 mg / kg的患者中，有31％（144/471）发生了免疫介导的腹泻/结肠炎，包括致命（0.2％），4级（1.5％），3级（14％），和2年级（14％）。腹泻/结肠炎导致61％的患者永久停用Yervoy，而由于腹泻/结肠炎导致3.8％的患者错过了至少一剂Yervoy。

免疫介导的腹泻/结肠炎患者中有85％（123/144）需要全身性皮质类固醇。 144名患者中约有26％需要将另一种免疫抑制剂与皮质类固醇合用。 144例患者中有90％的腹泻/结肠炎得到了缓解。在因腹泻/结肠炎而错过一剂或多剂Yervoy的18例患者中，有17例在症状改善后接受了额外的治疗。其中14例腹泻/结肠炎复发。

尼伏鲁单抗的Yervoy 1 mg / kg

9％（60/666）的患者接受了Yervoy 1 mg / kg的nivolumab来治疗RCC或mCRC，其中3级（4.4％）和2级（3.7％）发生了免疫介导的腹泻/结肠炎。腹泻/结肠炎导致3.2％的患者永久停用Yervoy和nivolumab，而2.7％的患者停用Yervoy和nivolumab。

在接受Yervoy 1 mg / kg纳武单抗的患者中，全身性糖皮质激素的使用是鉴定免疫介导的腹泻/结肠炎所需的诊断标准之一。因此，免疫介导的腹泻/结肠炎患者中100％（60/60）需要全身性皮质类固醇激素。大约23％的患者需要与另一种免疫抑制剂与皮质类固醇合用。腹泻/结肠炎在60例患者中有95％缓解。在因腹泻/结肠炎而被禁食Yervoy或nivolumab的18例患者中，有16例在症状改善后接受了额外的治疗；其中有10例腹泻/结肠炎复发。

尼伏鲁单抗的Yervoy 3 mg / kg

接受Yervoy 3 mg / kg nivolumab治疗HCC的患者中，有10％（5/49）发生了免疫介导的结肠炎。发作的中位时间为2个月（范围：1.1至19个月）。免疫介导的结肠炎分别导致4.1％和4.1％的患者永久停药或停药。结肠炎患者中有60％（60％）接受了大剂量皮质类固醇激素（每天至少40 mg泼尼松当量），中位时间为15天（范围：9天至1.1个月）。 80％的患者发生了完全缓解。在因结肠炎而被拒绝使用Yervoy或nivolumab的2例患者中，有2例症状改善后接受了额外的治疗，另外2例复发了结肠炎。

免疫介导的肝炎

Yervoy 3 mg / kg作为单一药剂

接受Yervoy 3 mg / kg单药治疗的患者中，免疫介导的肝炎发生率为4.1％（21/511），包括3-5级（1.6％）和2级（2.5％）。肝炎导致0.4％的患者永久停用Yervoy，并且没有一个患者停用至少一剂Yervoy。

免疫介导的肝炎患者中有29％（6/21）需要全身性皮质类固醇。没有患者需要将另一种免疫抑制剂与皮质类固醇合用。肝炎在21例患者中有86％消退。

Yervoy单剂10 mg / kg

接受Yervoy单剂10 mg / kg的患者中，有15％（73/471）发生了免疫介导的肝炎，包括4级（2.8％），3级（8％）和2级（5％）。肝炎导致56％的患者永久终止Yervoy，1.1％的患者由于肝炎而错过了至少一剂Yervoy。

免疫介导的肝炎患者中有85％（62/73）需要全身性糖皮质激素。 73名患者中约有15％需要将另一种免疫抑制剂与皮质类固醇合用。 73例患者中有93％消退了肝炎。在5名因肝炎而错过一次或多次Yervoy剂量治疗的患者中，有5名在症状改善后接受了额外的治疗；其中，1例肝炎复发。

Vemurafenib致Yervoy 3 mg / kg

尚未确定Yervoy与vemurafenib联合使用的安全性和有效性[请参阅适应症和用法（1） ] 。在一项剂量寻找试验中，接受同时Yervoy（3 mg / kg）和vemurafenib（960 mg或720 mg每天两次）的10名患者中有6名发生转氨酶升高3级，总胆红素升高或不升高。

尼伏鲁单抗的Yervoy 1 mg / kg

接受Yervoy 1 mg / kg尼伏鲁单抗治疗RCC或mCRC的患者中，有7％（48/666）发生了免疫介导的肝炎，包括4级（1.2％），3级（4.9％）和2级（0.4％）。肝炎导致3.6％的患者永久停用Yervoy和nivolumab，2.6％的患者停用Yervoy和nivolumab。

在接受Yervoy 1 mg / kg的纳武单抗的患者中，全身性糖皮质激素的使用是鉴定免疫介导的肝炎所需的诊断标准之一。因此，免疫介导的肝炎患者中有100％（48/48）需要全身性皮质类固醇。大约19％的患者需要与另一种免疫抑制剂与皮质类固醇合用。肝炎在48例患者中有88％消退。在因Yervoy或nivolumab而被拒绝接受肝炎的17名患者中，有14名在症状改善后接受了额外的治疗；其中，有10例肝炎复发。

尼伏鲁单抗的Yervoy 3 mg / kg

接受Yervoy 3 mg / kg的Nivolumab治疗HCC的患者中，有20％（10/49）发生了免疫介导的肝炎。发作的中位时间为1.3个月（范围：22天至4.1个月）。免疫介导的肝炎分别导致6.1％和12％的患者永久停药或中止治疗。百分之七十（70％）的肝炎患者接受了大剂量皮质类固醇（每天至少40 mg泼尼松当量），中位持续时间为14天（范围：3天至34个月）。 70％的患者发生了完全消退。在因Yervoy或nivolumab而被拒绝接受肝炎的6例患者中，有4例症状改善后接受了额外的治疗，其中3例复发了肝炎。

免疫介导的皮肤不良反应

Yervoy可以引起免疫介导的皮疹或皮炎，包括大疱性和剥脱性皮炎，Stevens Johnson综合征和毒性表皮坏死症（TEN）。外用润肤剂和/或外用皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度的非肿胀/剥脱性皮疹。根据严重程度而保留或永久终止Yervoy [请参阅剂量和用法（2.3） ] 。

Yervoy 3 mg / kg作为单一药剂

接受Yervoy 3 mg / kg单药治疗的患者中，有15％（76/511）发生了免疫介导的皮疹，包括3-5级（2.5％）和2级（12％）。皮疹导致0.2％的患者永久停用Yervoy，1.4％的患者停用至少一剂Yervoy。

免疫介导的皮疹患者中有43％（33/76）需要全身性皮质类固醇。在76例患者中，有71％的皮疹得到解决。 Yervoy因皮疹而被拒的7例患者中，有3例在症状改善后得到了额外的治疗。其中1例出现皮疹复发。

Yervoy单剂10 mg / kg

接受Yervoy单剂10 mg / kg的患者中有25％（118/471）发生了免疫介导的皮疹，包括3级（4％）和2级（21％）。皮疹导致8％的患者永久停药，而1.5％的患者由于皮疹而错过了至少一剂Yervoy。

免疫介导的皮疹患者中有70％（83/118）需要全身性皮质类固醇。 118位患者中有81％的皮疹得到解决。在7例因皮疹而错过一次或多次Yervoy剂量的患者中，有5例在症状改善后接受了额外的治疗。其中3例复发皮疹。

尼伏鲁单抗的Yervoy 1 mg / kg

在接受Yervoy 1 mg / kg的nivolumab治疗RCC或mCRC的患者中，有16％（108/666）发生了免疫介导的皮疹，包括3级（3.5％）和2级（4.2％）。皮疹导致0.5％的患者永久停用Yervoy和nivolumab，2.0％的患者停用Yervoy和nivolumab。

在接受Yervoy 1 mg / kg尼古拉单抗的患者中，全身性糖皮质激素的使用是鉴定免疫介导的皮疹所需的诊断标准之一。因此，100％（108/108）的患者需要全身性激素治疗。 108位患者中有75％的皮疹得到解决。在13例因皮疹而被禁食Yervoy或nivolumab的患者中，有11例在症状改善后得到了额外的治疗。其中5例复发了皮疹。

尼伏鲁单抗的Yervoy 3 mg / kg

接受Yervoy 3 mg / kg尼古鲁单抗治疗HCC的患者中有35％（17/49）发生了免疫介导的皮疹。发作的中位时间为15天（范围：6天至3.1个月）。免疫介导的皮疹导致6％的患者停药。皮疹患者中有百分之十二（12％）接受大剂量皮质类固醇激素（每天至少40 mg泼尼松当量），中位时间为8天（范围：1至15天）。 65％的患者发生了完全缓解。在3例因皮疹而被禁闭的Yervoy或nivolumab的患者中，有2例症状改善后接受了额外的治疗，并且没有皮疹复发的情况。

免疫介导的内分泌病变

Yervoy 3 mg / kg作为单一药剂

接受Yervoy 3 mg / kg单药治疗的患者中，有4％（21/511）发生2-5级免疫介导的内分泌病。

9例患者（1.8％）发生严重危及生命的疾病（3-4级）。这些患者中的全部9位患有垂体机能减退，有些患者还伴有其他内分泌病变，例如肾上腺功能不全，性腺功能低下和甲状腺功能减退。 9例患者中有6例因严重内分泌病住院。

中度（2级）内分泌病发生在12例患者中（2.3％），包括甲状腺功能低下，肾上腺功能不全，垂体功能低下，甲状腺功能亢进和库欣综合征。

在21例中度至危及生命的内分泌病患者中，有17例需要长期激素替代治疗，包括肾上腺激素（n = 10）和甲状腺激素（n = 13）。

Yervoy 10 mg / kg作为单一药物

免疫介导的内分泌病变发生在28％的患者中（132/471），包括4级（0.6％），3级（8％）和2级（20％）。

在39例3至4级内分泌病变患者中，有35例患有垂体机能减退（伴有一种或多种继发性内分泌病变，例如肾上腺功能不全，性腺功能减退和甲状腺功能减退），其中3例患有甲状腺功能亢进，1例患有原发性甲状腺功能减退。 39例患者中有27例（69％）因内分泌病变而住院。在这39例患者中，据报道有10％可以解决。

在93例2级内分泌病患者中，有74例伴有一种或多种继发性内分泌病的原发性垂体机能减退，例如肾上腺功能不全，性腺功能低下和甲状腺功能减退，其中9例患有原发性甲状腺功能低下，3例甲状腺功能亢进，3例甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进，2患有性腺机能减退，1例同时患有甲状腺功能亢进和垂体功能低下，1例患有Graves眼病。在这93名患者中，据报道有20％可以解决。

124例患者接受了全身性皮质类固醇激素的免疫抑制和/或肾上腺激素替代，以治疗2至4级内分泌病。其中42（34％）人能够停用皮质类固醇。 73名患者接受了2至4级甲状腺功能减退症的甲状腺激素治疗。其中，有14名患者（19％）可以停止甲状腺替代治疗。

尼伏鲁单抗的Yervoy 1 mg / kg

垂体炎：

Yervoy可以引起免疫介导的垂体炎。垂体可出现与集体效应相关的急性症状，例如头痛，畏光或视野割伤。垂体可导致垂体功能低下。按照临床指示开始激素替代。根据严重程度而保留或永久终止Yervoy [请参阅剂量和用法（2.3） ] 。

在接受Yervoy 1 mg / kg的nivolumab治疗RCC或mCRC的患者中，有4.4％（29/666）发生垂体炎，包括4级（0.3％），3级（2.4％）和2级（0.9％） ）。垂体炎导致1.2％的患者永久停用Yervoy和nivolumab，而2.1％的患者停用Yervoy和nivolumab。大约72％的垂体炎患者接受了激素替代治疗。免疫介导的垂体炎患者中有72％（21/29）需要全身性糖皮质激素。垂体炎在29例患者中有59％消退。在14例因垂体炎而被拒绝使用Yervoy或nivolumab的患者中，有11例在症状改善后接受了额外的治疗。其中2例患有垂体炎复发。

肾上腺功能不全：

接受Yervoy 1 mg / kg尼伏鲁单抗治疗RCC或mCRC的患者中，有7％（48/666）发生肾上腺功能不全，包括4级（0.3％），3级（2.5％）和2级（4.1） ％）。肾上腺机能不全导致尼沃单抗的Yervoy永久停用1.2％，尼沃鲁单抗的Yervoy永久停用2.1％。大约94％的肾上腺功能不全患者接受了激素替代治疗。 94％（45/48）的肾上腺功能不全患者需要全身性激素治疗。肾上腺功能不全在48例患者中有29％得到解决。在因肾上腺功能不全而被拒绝接受Yervoy或nivolumab治疗的14名患者中，有11名在症状改善后接受了额外的治疗；其中有2例肾上腺功能不全复发。

甲状腺功能亢进症：

接受Yervoy 1 mg / kg尼伏鲁单抗治疗RCC或mCRC的患者中，有12％（80/666）发生甲状腺功能亢进，包括3级（0.6％）和2级（4.5％）。没有患者因甲亢而终止Yervoy。甲状腺功能亢进症导致2.3％的患者禁食了尼伏单抗的Yervoy。大约19％的患者接受了甲状腺合成抑制剂。甲状腺功能亢进患者中有20％（16/80）需要全身性糖皮质激素。甲状腺功能亢进症在80例患者中占85％。在15例因甲状腺功能亢进而被拒绝使用Yervoy或nivolumab的患者中，有11例在症状改善后接受了额外的治疗；其中3例复发性甲状腺功能亢进。

甲状腺功能减退：

在接受Yervoy 1 mg / kg的nivolumab治疗RCC或mCRC的患者中，有18％（122/666）发生甲状腺功能减退，包括3级（0.6％）和2级（11％）。甲状腺功能减退症导致永久性停用Yervoy和nivolumab的比例为0.2％，而停用Yervoy的nivolumab的比例为1.4％。大约82％的患者接受了甲状腺激素替代治疗。甲状腺功能减退的患者中有7％（9/122）需要全身性激素治疗。甲状腺功能减退症在122例患者中有27％缓解。在因甲状腺功能减退而被拒绝接受Yervoy或nivolumab治疗的9例患者中，有5例在症状改善后接受了额外的治疗；其中，一名患者甲状腺功能减退症复发。

甲状腺炎：

接受Yervoy 1 mg / kg尼伏鲁单抗治疗RCC或mCRC的患者中，有2.7％（22/666）发生甲状腺炎，包括3级（4.5％）和2级（2.2％）。甲状腺炎导致0.2％的尼古拉单抗永久停用Yervoy和0.8％的患者尼古拉单抗停用Yervoy。甲状腺炎患者中有18％（4/22）需要全身性糖皮质激素。甲状腺炎在22例患者中有64％消退。在5例因甲状腺炎而被禁食Yervoy或nivolumab的患者中，有5例在症状改善后接受了额外的治疗。其中，没有患者复发甲状腺炎。

1型糖尿病：

接受Yervoy 1 mg / kg尼伏鲁单抗治疗RCC或mCRC的患者中，发生糖尿病的比例为2.7％（15/666），包括4级（0.6％），3级（0.3％）和2级（0.9％） ）。糖尿病导致0.5％的患者永久停用Yervoy和nivolumab，而0.5％的患者停用Yervoy与nivolumab。 7％（1/15）的糖尿病患者需要全身性糖皮质激素。 15名患者中有27％患了糖尿病。在因糖尿病而被拒绝使用Yervoy或nivolumab的3例患者中，有2例症状改善后接受了额外的治疗。其中，没有人患有糖尿病。

尼伏鲁单抗的Yervoy 3 mg / kg

垂体炎：

在接受Yervoy 3 mg / kg的nivolumab治疗HCC的患者中，有4％（2/49）发生垂体炎。发作的中位时间为3.7个月（范围：3到4.3个月）。垂体炎导致2％的患者停药。一名患有垂体炎的患者接受了大剂量皮质类固醇激素（每天至少40 mg泼尼松当量）治疗6天。

肾上腺功能不全：

接受Yervoy 3 mg / kg的Nivolumab治疗HCC的患者中，有18％（9/49）发生肾上腺功能不全。发作的中位时间为2.8个月（范围：1.4到8个月）。肾上腺功能不全导致4.1％的患者停药。一名肾上腺功能不全的患者接受大剂量皮质类固醇激素（每天至少40 mg泼尼松当量）1.2个月。完全解决的患者占22％。

甲状腺功能减退：

甲状腺功能减退或甲状腺炎导致甲状腺功能减退的患者中，有22％（11/49）的患者接受了3 mg / kg Yervoy联合nivolumab治疗HCC的患者。发作的中位时间为3.3个月（范围：1.4至16.2个月）。 46％的患者发生了完全消退。

甲状腺功能亢进症：

接受Yervoy 3 mg / kg尼伏鲁单抗治疗HCC的患者中，有10％（5/49）发生甲亢。发作的中位时间为1.4个月（范围：1.4到2.8个月）。 80％的患者发生了完全缓解。

免疫介导的肺炎

尼伏鲁单抗的Yervoy 1 mg / kg

接受Yervoy 1 mg / kg尼伏鲁单抗治疗RCC或mCRC的患者中，有3.9％（26/666）发生了免疫介导的肺炎，包括3级（1.4％）和2级（2.6％）。肺炎导致1.8％的患者永久停用Yervoy和nivolumab，1.5％的患者停用Yervoy和nivolumab。

在接受Yervoy 1 mg / kg纳武单抗的患者中，全身性糖皮质激素的使用是鉴定免疫介导的肺炎所需的诊断标准之一。因此，免疫介导的肺炎患者中100％（26/26）需要全身性皮质类固醇。大约8％需要将另一种免疫抑制剂与皮质类固醇并用。肺炎在26例患者中有92％缓解。在10例因肺炎而被禁食Yervoy或nivolumab的患者中，有10例在症状改善后接受了额外的治疗；其中有4例发生了肺炎复发。

在NSCLC中，每6周接受Yervoy 1 mg / kg，每2周接受nivolumab 3 mg / kg的患者中，有9％（50/576）发生免疫介导的肺炎，包括4级（0.5％），3级（3.5％） ）和2级（4.0％）免疫介导的肺炎。四名患者（0.7％）死于肺炎。中位持续时间为1.5个月（范围：5天至25个月以上）。免疫介导的肺炎导致5％的患者永久性停用Yervoy和nivolumab，而停用Yervoy的具有3.6％患者。

100％的肺炎患者需要全身性皮质类固醇激素治疗，然后再进行皮质类固醇激素减量治疗。肺炎在72％的患者中得到解决。在用nivolumab重新启动Yervoy后，约有13％（2/16）的患者复发了肺炎。

在每6周用Yervoy 1 mg / kg联合nivolumab治疗的NSCLC患者中，免疫介导的肺炎的发生率和严重性每3周360 mg以及2疗程的铂类双联化疗与在用Yervoy联合nivolumab治疗的NSCLC患者中相当只要。

恶性胸膜间皮瘤患者每6周用Yervoy 1 mg / kg和每2周用nivolumab 3 mg / kg治疗的免疫介导性肺炎的发生率和严重程度与NSCLC中相似。

尼伏鲁单抗的Yervoy 3 mg / kg

接受Yervoy 3 mg / kg尼古鲁单抗治疗HCC的患者中，有10％（5/49）发生了免疫介导的肺炎。发作的中位时间为8.3个月（范围：1.2至17.5个月）。免疫介导的肺炎分别导致6.1％和4.1％的患者永久停药或停药。 All patients with pneumonitis received high-dose corticosteroids (at least 40 mg prednisone equivalents per day) for a median duration of 23 days (range: 12 days to 1.4 months). Complete resolution occurred in 60% of patients. Of the 2 patients in whom Yervoy or nivolumab was withheld for pneumonitis, 2 received additional treatment after symptom improvement, and 1 had recurrence of pneumonitis.

Immune-Mediated Nephritis with Renal Dysfunction

Yervoy 1 mg/kg with Nivolumab

Immune-mediated nephritis with renal dysfunction occurred in 4.1% (27/666) of patients who received Yervoy 1 mg/kg with nivolumab for the treatment of RCC or mCRC, including Grade 4 (0.6%), Grade 3 (1.1%), and Grade 2 (2.2%). Nephritis with renal dysfunction led to permanent discontinuation of Yervoy and nivolumab in 1.2% and withholding of nivolumab and Yervoy in 1.8% of patients.

In patients who received Yervoy 1 mg/kg with nivolumab, use of systemic corticosteroids was one of the diagnostic criteria required to identify immune-mediated nephritis with renal dysfunction. Systemic corticosteroids were therefore required in 100% (27/27) of patients with immune-mediated nephritis with renal dysfunction. Nephritis with renal dysfunction resolved in 67% of the 27 patients. Of the 12 patients in whom Yervoy or nivolumab was withheld for nephritis, 10 received additional treatment after symptom improvement; of these, 4 had recurrence of nephritis.

Other Immune-Mediated Adverse Reactions

Across clinical trials of Yervoy administered as a single agent or in combination with nivolumab, the following clinically significant immune-mediated adverse reactions, some with fatal outcome, occurred in <1% of patients unless otherwise specified, as shown below:

Nervous System: Autoimmune neuropathy (2%), meningitis, encephalitis, myelitis and demyelination, myasthenic syndrome/myasthenia gravis, Guillain-Barré syndrome, nerve paresis, motor dysfunction

Cardiovascular: Angiopathy, myocarditis, pericarditis, temporal arteritis, vasculitis

Ocular: Blepharitis, episcleritis, iritis, orbital myositis, scleritis, uveitis. Some cases can be associated with retinal detachment. If uveitis occurs in combination with other immune-mediated adverse reactions, consider a Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrome, which has been observed in patients receiving Yervoy and may require treatment with systemic corticosteroids to reduce the risk of permanent vision loss.

Gastrointestinal: Duodenitis, gastritis, pancreatitis (1.3%)

Musculoskeletal and Connective Tissue: Arthritis, myositis, polymyalgia rheumatica, polymyositis, rhabdomyolysis

Other (hematologic/immune): Aplastic anemia, conjunctivitis, cytopenias (2.5%), eosinophilia (2.1%), erythema multiforme, histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi lymphadenitis), hypersensitivity vasculitis, meningitis, neurosensory hypoacusis, psoriasis, sarcoidosis, systemic inflammatory response syndrome, and solid organ transplant rejection.

输注相关反应

Severe infusion-related reactions can occur with Yervoy. Discontinue Yervoy in patients with severe or life-threatening infusion reactions. Interrupt or slow the rate of infusion in patients with mild or moderate infusion reactions [see Dosage and Administration (2.3) ] . Infusion-related reactions occurred in 2.9% (28/982) of patients who received single-agent Yervoy 3 mg/kg or 10 mg/kg for the treatment of melanoma. Infusion-related reactions occurred in 5% (33/666) of patients who received Yervoy 1 mg/kg with nivolumab for the treatment of RCC or CRC. Infusion-related reactions occurred in 8% (4/49) of patients who received Yervoy 3 mg/kg with nivolumab for the treatment of HCC. Infusion-related reactions occurred in 12% (37/300) of patients with malignant pleural mesothelioma who received Yervoy 1 mg/kg every 6 weeks with nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks.

Complications of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant after Yervoy

Fatal or serious graft-versus-host disease (GVHD) can occur in patients who receive Yervoy either before or after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). These complications may occur despite intervening therapy between CTLA-4 receptor blocking antibody and allogeneic HSCT.

Follow patients closely for evidence of GVHD and intervene promptly [see Adverse Reactions (6.3) ] . Consider the benefit versus risks of treatment with Yervoy after allogeneic HSCT.

胚胎-胎儿毒性

Based on its mechanism of action and findings from animal studies, Yervoy can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In animal reproduction studies, administration of ipilimumab to cynomolgus monkeys from the onset of organogenesis through delivery resulted in higher incidences of abortion, stillbirth, premature delivery (with corresponding lower birth weight) and higher incidences of infant mortality in a dose-related manner. The effects of ipilimumab are likely to be greater during the second and third trimesters of pregnancy.建议孕妇注意胎儿的潜在危险。 Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Yervoy and for 3 months after the last dose [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3)] .

Risks Associated When Administered in Combination with Nivolumab

Yervoy is indicated for use in combination with nivolumab for patients with advanced RCC, MSI-H or dMMR mCRC, HCC, and NSCLC. Refer to the nivolumab Full Prescribing Information for additional risk information that applies to the combination use treatment.

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

•

Severe and fatal immune-mediated adverse reactions [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

•

Infusion-related reactions [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

临床试验经验

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

The data described in the Warnings and Precautions section reflect exposure to Yervoy 3 mg/kg as a single agent (or in combination with an investigational gp100 peptide vaccine) in 511 patients in Study MDX010-20; Yervoy 10 mg/kg as a single agent in 471 patients in Study CA184-029; Yervoy 1 mg/kg administered with nivolumab 3 mg/kg in 1,362 patients in CHECKMATE-214, CHECKMATE-142, CHECKMATE-227, and CHECKMATE-743; Yervoy 3 mg/kg administered with nivolumab 1 mg/kg in 49 patients in CHECKMATE-040; and to Yervoy 1 mg/kg, administered in combination with nivolumab and platinum-doublet chemotherapy in CHECKMATE-9LA, an open-label, multicenter, randomized trial in adult patients with previously untreated metastatic or recurrent non-small cell lung cancer with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations.

The safety of Yervoy was evaluated in 643 previously treated patients with unresectable or metastatic melanoma in Study MDX010-20 [see Clinical Studies (14.1) ] . Study MDX010-20 excluded patients with active autoimmune disease or those receiving systemic immunosuppression for organ transplantation. Patients received Yervoy 3 mg/kg by intravenous infusion for 4 doses as a single agent (n=131), Yervoy with an investigational gp100 peptide vaccine (n=380), or gp100 peptide vaccine as a single agent (n=132). Patients in the trial received a median of 4 doses (range: 1 to 4 doses).

The trial population characteristics were: median age 57 years (range: 19 to 90), 59% male, 94% White, and baseline ECOG performance status 0 (56%).

Yervoy was discontinued for adverse reactions in 10% of patients. Table 4 presents adverse reactions from Study MDX010-20.