青霉素胺胶囊

青霉素胺胶囊说明

青霉胺USP是用于治疗威尔逊氏病的螯合剂。它还可用于减少胱氨酸尿中的胱氨酸排泄，并用于治疗对常规疗法无反应的严重活动性类风湿关节炎患者（请参见适应症）。它是3-巯基-D-缬氨酸。它是白色或几乎白色的结晶性粉末，易溶于水，微溶于醇，不溶于氯仿和乙醚。尽管其配置为D，但通常测量时它是旋转的：

[α] 25°= -62.5°±2°（c = 1，1N NaOH），

d

以干基计算。

分子式为C 5 H 11 NO 2 S，分子量为149.21。结构式为：

它容易与甲醛或丙酮反应形成噻唑烷-羧酸。

口服青霉素胺胶囊USP含有250毫克青霉素胺。每个胶囊包含以下非活性成分：黑色氧化铁，明胶，微晶纤维素，硬脂酸镁，氢氧化钾，丙二醇，虫胶，强氨溶液和二氧化钛。

青霉素胺胶囊-临床药理学

青霉素胺是一种螯合剂，推荐用于去除威尔逊氏病患者体内过量的铜。从体外研究表明，一个铜原子与两个青霉胺分子结合后，似乎应在排泄一克青霉素胺后排泄约200毫克铜。但是，实际排泄的量约为其中的百分之一。

青霉素还可以减少胱氨酸尿中过量的胱氨酸排泄。这是至少部分地通过青霉素胺和胱氨酸之间的二硫键交换来完成的，从而导致了青霉素胺-半胱氨酸二硫键的形成，这种物质比胱氨酸的溶解度高得多，并且容易排泄。青霉胺会干扰原胶原蛋白分子之间交联的形成，并在新形成时将其裂解。

青霉素在类风湿性关节炎中的作用机理尚不清楚，尽管它似乎抑制了疾病的活动。与细胞毒性免疫抑制剂不同，青霉素可显着降低IgM类风湿因子，但绝对不会降低血清免疫球蛋白的绝对水平。也不同于同时作用于两者的细胞毒性免疫抑制剂，青霉胺在体外可抑制T细胞活性，但不抑制B细胞活性。

在体外，青霉素胺可解离大球蛋白（类风湿因子），尽管其活性与其在类风湿性关节炎中的作用之间的关系尚不清楚。

在类风湿关节炎中，对青霉素的治疗反应可能在两个或三个月内消失。但是，在那些有反应的患者中，通常在三个月内就可以明显看出抑制疼痛，压痛和肿胀等症状的最初证据。最佳治疗时间尚未确定。如果缓解，它们可能持续数月至数年，但通常需要持续治疗（请参阅剂量和管理）。

在所有接受青霉素胺的患者中，重要的是应在空腹时，饭前至少一小时或饭后两小时，以及与任何其他药物，食物，牛奶，抗酸剂，锌或铁相距至少一小时的空腹服用青霉素。含制剂。这允许最大程度的吸收，并减少由于胃肠道中的金属结合而失活的可能性。

药代动力学

青霉素胺从胃肠道吸收迅速但不完全（40％至70％），个体间差异很大。食物，抗酸剂和铁会减少药物的吸收。摄入后1至3小时，血浆青霉素浓度达到峰值。口服250毫克后约为1至2毫克/升。该药物在血浆中以游离青霉胺，二硫化青霉胺和半胱氨酸-青霉胺二硫化物形式出现。停止长时间治疗后，会有一个缓慢的消除阶段，持续4至6天。

血浆青霉胺的80％以上与蛋白质结合，尤其是白蛋白和铜蓝蛋白。该药物还与红细胞和巨噬细胞结合。一小部分剂量在肝脏中代谢为S-甲基-D-青霉胺。排泄物主要是肾脏，主要是二硫化物。

适应症

青霉素胺胶囊可用于治疗威尔逊氏病，胱氨酸尿症，以及对常规疗法无效的严重，活动性类风湿关节炎患者。现有证据表明，青霉素胺胶囊在强直性脊柱炎中没有价值。

威尔逊氏病（Wilson's Disease）-威尔逊氏病（肝糖皮质激素变性）发生在遗传了常染色体隐性缺陷的个体中，该缺陷导致铜的积累远远超过代谢需求。过量的铜沉积在几个器官和组织中，最终主要在肝脏（损害发展为坏死性肝硬化）和大脑（变性广泛）中产生病理作用。铜还作为特征性，无症状的金黄色Kayser-Fleischer环沉积在所有有脑症状的患者和一些无症状或仅表现为肝症状的患者的角膜中。

有两种类型的患者需要针对威尔逊氏病进行治疗：（1）有症状的患者，以及（2）无症状的患者，如果不治疗，可以认为该病将来会发展。

如果根据家族或个人病史或体格检查怀疑诊断，可以确认血浆铜蛋白铜蓝蛋白**是否<20 mg / dL，并且肝活检标本中的定量测定均显示异常高浓度存在铜（大于250 mcg / g干重）或Kayser-Fleischer环。

治疗有两个目标：

（1）减少饮食中铜的摄入；

（2）促进多余组织铜的排泄和复合物形成（即排毒）。

第一个目标是通过每天摄入不超过一或两毫克的铜来达到的。最重要的是，这种饮食应排除巧克力，坚果，贝类，蘑菇，肝脏，糖蜜，西兰花和谷类食品以及富含铜的膳食补充剂，并应尽可能地使含铜量低的食物组成。如果患者的饮用水每升含铜量超过0.1毫克，则应使用蒸馏水或软化水。

为了第二个目的，使用铜螯合剂。

在有症状的患者中，这种治疗通常会产生明显的神经功能改善，Kayser-Fleischer环褪色，并逐渐改善肝功能障碍和精神障碍。

迄今为止的临床经验表明，以上方案可以延长生命。

在一到三个月内可能不会出现明显的改善。有时，在开始使用青霉素胺胶囊治疗期间，神经系统症状会恶化。尽管如此，不应该撤药。暂时中断会增加恢复治疗后产生敏感性反应的风险，尽管这可能会导致神经系统症状的临床改善（请参阅警告）。如果在开始使用青霉素胺胶囊治疗后一个月内神经症状和体征继续恶化，则可以考虑在继续使用青霉素胺胶囊的情况下，短期服用2,3-二巯基丙醇（BAL）进行几个疗程。

无症状患者的治疗已经进行了三十多年。如果继续每天使用青霉素胺胶囊治疗，可以无限期预防疾病的症状和体征。

胱氨酸-胱氨酸尿症的特征在于所述二元氨基酸的过度尿排泄，精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，和胱氨酸和半胱氨酸和高半胱氨酸的混合二硫化物。导致胱氨酸尿症的代谢缺陷被遗传为常染色体隐性遗传。受影响的氨基酸的代谢受至少两个异常因素的影响：（1）胃肠道吸收不良和（2）肾小管功能障碍。

精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸和半胱氨酸是可溶的物质，容易排泄。没有明显的病理与其排泄过多有关。

但是，胱氨酸在通常的尿液pH值范围内溶解度很小，因此不易排泄，因此在尿道中结晶并形成结石。结石形成是胱氨酸尿症中唯一已知的病理。

正常的胱氨酸每日产量为40至80毫克。在胱氨酸尿症中，产量大大增加，可能超过1 g /天。在每天500到600毫克之间，几乎可以确定结石的形成。当它超过300毫克/天时，表明需要治疗。

常规治疗的目的是保持尿中胱氨酸的稀释度足以防止结石形成，尿液保持碱性足以溶解尽可能多的胱氨酸，并通过低蛋氨酸（胱氨酸的主要饮食前体）饮食来减少胱氨酸的产生。患者必须喝足够的液体以使尿的比重保持在1.010以下，并摄取足够的碱以使尿液的pH值保持在7.5至8，并保持低蛋氨酸饮食。不建议在成年儿童中使用这种饮食，并且由于其蛋白质含量低，可能在怀孕期间禁用（请参阅注意事项） 。

当这些措施不足以控制复发性结石形成时，可以使用青霉素胺胶囊作为附加疗法，而当患者拒绝坚持常规治疗时，青霉素胺胶囊可能是有用的替代品。它能够使胱氨酸排泄保持在正常值附近，从而阻止结石的形成以及某些患者发展为的肾盂肾炎和肾功能损害的严重后果。

Bartter及其同事描述了青霉胺与胱氨酸相互作用形成青霉胺半胱氨酸混合二硫化物的过程，如下所示：

CSSC =胱氨酸

CS ' =去质子化的半胱氨酸

PSSP =青霉胺二硫化物

PS ' =去质子化的青霉胺巯基

CSSP =青霉素-半胱氨酸混合二硫化物

在此过程中，假定青霉胺的去质子化形式PS'是实现二硫键交换的活性因子。

类风湿关节炎-由于青霉素胶囊可能引起严重的不良反应，因此在类风湿性关节炎中的使用应仅限于患有严重活动性疾病且对常规疗法没有足够反应的患者。即使这样，也应该仔细考虑利益风险比。如有指示，应与青霉素胺胶囊一起使用其他措施，例如休息，理疗，水杨酸盐和皮质类固醇（请参阅预防措施）。

禁忌症

除了用于治疗威尔逊氏病或某些胱氨酸尿症的患者外，禁止在怀孕期间使用青霉素胺（请参阅警告）。

尽管尚未有关于动物或人类母乳研究的报道，但接受青霉素胺治疗的母亲不应哺育婴儿。

有青霉素胺相关性再生障碍性贫血或粒细胞缺乏症病史的患者，不应重新开始使用青霉素胺（请参阅“警告和不良反应” ）。

由于青霉素可能引起肾脏损害，因此不应将其用于有历史或其他肾功能不全迹象的类风湿关节炎患者。

警告事项

由于某些疾病，例如再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，血小板减少症，Goodpasture综合征和重症肌无力，青霉素的使用已导致死亡。

由于随时都有可能发生严重的血液和肾脏不良反应，因此必须每周两次进行常规尿液分析，白细胞和差异血细胞计数，血红蛋白测定和直接血小板计数，同时还要监测患者的皮肤，淋巴结和温度，在治疗的第一个月内，接下来的五个月中，每两周一次，此后每月一次。应指导患者迅速报告粒细胞减少和/或血小板减少的体征和症状，例如发烧，咽喉痛，发冷，瘀伤或出血。然后应迅速重复上述实验室研究。

据报道，在青霉素治疗期间，白细胞减少和血小板减少症的发生率高达百分之五。白细胞减少症属于粒细胞系列，可能与嗜酸性粒细胞增加有关，也可能不与之有关。如果WBC降低到3500 / mm3以下，则必须停止青霉素治疗。血小板减少症可能是特发性贫血的一部分，是特发性的，骨髓中巨核细胞减少或缺失。在其他情况下，血小板减少症可能是基于免疫的，因为据报道骨髓中的巨核细胞数量正常或有时会增加。即使在没有临床出血的情况下，血小板计数低于100,000 / mm 3的发展也至少需要暂时停止青霉素治疗。即使值仍在正常范围内，在三个连续的测定中血小板计数或WBC逐渐下降，同样至少需要暂时停止。

蛋白尿和/或血尿可能会在治疗过程中发展，可能是膜性肾小球病的预警信号，可能发展为肾病综合征。密切观察这些患者至关重要。在某些患者中，蛋白尿随着继续治疗而消失。在其他情况下，必须停用青霉素。当患者发展为蛋白尿或血尿时，医生必须确定这是药物引起的肾小球病的征兆还是与青霉素无关。

发生中度蛋白尿的类风湿关节炎患者可以继续接受青霉素胺治疗，前提是每隔1至2周可定量测定24小时尿蛋白。在这种情况下，不应增加青霉素的剂量。超过1 g / 24小时的蛋白尿或逐渐增加的蛋白尿需要停药或降低剂量。在某些患者中，据报道蛋白尿症在剂量减少后会清除。

在类风湿关节炎患者中，如果出现无法解释的肉眼血尿或持续性微观血尿，应停用青霉素。

对于患有威尔逊氏病或半胱氨酸尿症的患者，必须权衡预期持续治疗中表现出潜在严重尿异常的患者接受青霉素胺治疗的风险。

当青霉素在胱氨酸尿症中使用时，建议每年进行X线检查以检查肾结石。胱氨酸结石迅速形成，有时在六个月内形成。

青霉素胺停用后，任何尿液异常消失可能需要长达一年或更长时间。

由于很少有关于肝内胆汁淤积和中毒性肝炎的报道，建议在治疗期间每六个月进行肝功能检查。对于威尔逊氏病，建议每三个月至少在治疗的第一年进行一次。

Goodpasture综合征很少发生。与咯血和X线片上的肺浸润有关的异常尿液发现的发展要求立即停止青霉素。

很少有闭塞性细支气管炎的报道。应提醒患者立即报告肺部症状，例如劳累性呼吸困难，无法解释的咳嗽或喘息。那时应考虑进行肺功能研究。

据报道，青霉素胺可导致新的神经系统症状发作（见不良反应）。有时，在开始使用青霉素治疗期间，神经系统症状会变得更糟（请参见适应症）。据报道有时肌无力综合征发展为重症肌无力。眼球外肌无力的眼睑下垂和复视通常是肌无力的早期征兆。在大多数情况下，停用青霉素后肌无力症状已减轻。

天疱疮的大多数形式都发生在青霉素治疗期间。寻常天疱疮和叶天疱疮报道最频繁，通常是治疗的后期并发症。天疱疮的皮脂溢样特征可能掩盖了早期诊断。当怀疑天疱疮时，应停用青霉素。治疗包括高剂量的皮质类固醇单独使用，或在某些情况下与免疫抑制剂同时使用。可能仅需要数周或数月的治疗，但可能需要继续治疗一年以上。

一旦确定患有威尔逊氏病或半胱氨酸尿症，通常应每天继续使用青霉素治疗。重新治疗后，即使中断几天也出现敏感性反应。

怀孕类别D

给孕妇服用青霉素会导致胎儿伤害。已证明青霉素胺对大鼠具有致畸作用，其剂量比建议的人类最高使用剂量高6倍。骨骼缺损，left裂和胎儿毒性（吸收）已有报道。

目前尚无关于孕妇使用青霉素的对照研究。尽管已经报道了正常的结局，但是已经报道了在怀孕期间接受青霉素治疗的母亲所生婴儿的特征性先天性角质松弛和相关的先天缺陷。仅当预期收益超过可能的危害时，才应将青霉素胺用于有生育能力的妇女。应告知正在接受青霉素胺治疗的有生育能力的妇女这种风险，建议他们及时报告任何月经遗漏或可能怀孕的其他迹象，并密切注意以尽早发现怀孕。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

威尔逊氏病（ Wilson's Disease） -报道的经验***表明，在整个怀孕期间继续使用青霉素胺可以保护母亲免于威尔逊氏病的复发，并且青霉素胺的停用会对母亲产生有害影响，这可能是致命的。

如果威尔逊氏病患者在怀孕期间服用青霉素，建议每日剂量限制为750 mg。如果计划进行剖宫产，则在怀孕的最后六周和术后应将每日剂量减少至250 mg，但不能降低，直到伤口完全愈合。

半胱氨酸尿症—如果可能，患有半胱氨酸尿症的女性在怀孕期间不应给予青霉素（请参见禁忌症）。有报道称，在接受青霉素胺治疗的半胱氨酸尿症妇女中，生出了具有广泛结缔组织缺陷的婴儿，这些婴儿在腹部手术后死亡。如果这些患者中继续形成结石，则必须对照胎儿的风险评估对母亲的治疗益处。

类风湿关节炎—怀孕的类风湿关节炎患者不宜使用青霉素（见禁忌症），怀疑或确诊怀孕的患者应立即停药。有报道称，一名患有类风湿关节炎的妇女在怀孕期间每天接受少于1克的青霉素治疗，分娩（剖宫产）一名婴儿，该婴儿生长发育迟缓，面部扁平，鼻梁宽大，耳朵偏低，颈部短而松弛皮肤褶皱，并且身体皮肤异常松弛。

预防措施

一些患者通常在开始治疗后的第二到第三周可能会出现药物热，对青霉素有明显的发热反应。药物发烧有时可能伴有黄斑皮肤疹。

如果威尔逊氏病或半胱氨酸尿症患者出现药物热，应暂时停用青霉素，直至反应消退。然后应以小剂量重新配制青霉素，然后逐渐增加剂量直至达到所需剂量。对于这类药物热和皮疹发作数次的患者，全身性类固醇疗法可能是必要的，通常是有帮助的。

对于类风湿性关节炎患者，如果出现药物热，则因为可以使用其他治疗方法，因此应停止使用青霉素胺，并尝试另一种治疗方法，因为经验表明，重新施用青霉素胺后，高比例的患者会再次出现发热反应。

应观察皮肤和粘膜的过敏反应。发生了早起和晚起的皮疹。早期皮疹发生在治疗的头几个月，并且更常见。它通常是全身性瘙痒，红斑，斑丘疹或丝状皮疹，类似于其他药物引起的过敏性皮疹。早期皮疹通常会在停止青霉素胺后的几天内消失，并且当以较低剂量重新开始使用时很少复发。并发抗组胺药通常可以控制瘙痒和皮疹。较不常见的情况是，通常在治疗六个月或更长时间后，才可能出现皮疹晚期，并且需要停用青霉素。它通常在躯干上，伴有剧烈瘙痒，通常对局部皮质类固醇激素疗法无反应。停止使用青霉素胺后，皮疹晚期可能需要数周才能消失，并且如果重新使用该药物，则通常会复发。

伴有发烧，关节痛，淋巴结肿大或其他变态反应表现的药疹通常需要停用青霉素。

某些患者会产生抗核抗体（ANA）阳性测试，其中一些患者可能表现出类似于红斑狼疮的综合征，类似于与其他药物相关的药物性狼疮。狼疮样红斑综合症与低补体血症无关，可能没有肾病。 ANA试验阳性的开发并不意味着必须停药。但是，应该提醒医生将来可能会出现红斑狼疮样综合征。

一些患者可能会发生口腔溃疡，在某些情况下会出现口疮性口炎。口腔炎通常在再次攻击时复发，但通常以较低剂量清除。尽管很少见，但也已报道了唇疱疹，舌炎和牙龈口炎。这些口腔损伤通常与剂量有关，可能会阻止青霉素胺剂量的进一步增加或需要停药。

某些患者出现了房颤症（味觉减弱或减弱）。这可能持续两到三个月或更长时间，并可能发展为完全失去味觉；然而，尽管持续进行了青霉素胺治疗，但通常是自我限制的。这种味觉障碍在威尔逊氏病患者中很少见。

同时接受金疗，抗疟疾或细胞毒性药物，羟苯乙zone或苯丁a的患者不宜使用青霉素，因为这些药物也与类似的严重血液学和肾脏不良反应有关。因重大毒性反应而中止金盐疗法的患者可能会面临与青霉素胺发生严重不良反应的更大风险，但不一定是同一类型。

从理论上说，对青霉素过敏的患者可能对青霉素有交叉敏感性。由于青霉素是人工合成而不是作为青霉素的降解产物生产的，因此消除了微量青霉素污染青霉素引起的反应可能性。

威尔逊氏病或半胱氨酸尿症患者在治疗期间应每天服用25 mg吡ido醇，因为青霉胺会增加对这种维生素的需求。尽管没有证据表明除吡ido醇以外的任何维生素缺乏都与青霉素胺有关，但患者也可以从多种维生素制剂中获益。在威尔逊氏病中，多种维生素制剂必须不含铜。

营养不良的类风湿关节炎患者也应每天补充吡ido醇。不应使用矿物质补充剂，因为它们可能会阻止对青霉素的反应。

可能会出现铁缺乏症，尤其是在儿科患者和经期妇女中。在威尔逊氏病中，这可能是由于低铜饮食（可能也含铁量低）和青霉素增加了失血或生长的影响所致。在胱氨酸尿症中，低蛋氨酸饮食可能会导致铁缺乏，因为它的蛋白质含量必然很低。如有必要，可以短期服用铁剂，但青霉素胺和铁之间应间隔两个小时，因为口服铁已显示出降低青霉素的作用。

青霉素胺导致可溶性胶原蛋白的量增加。在大鼠中，这导致正常愈合的抑制以及完整皮肤的抗张强度降低。在人类中，这可能是导致皮肤脆弱性增加的原因，尤其是在承受压力或创伤的部位，例如肩膀，肘部，膝盖，脚趾和臀部。可能会发生血液外渗，并可能是紫癜区域，皮肤破裂则有外部出血或含有深色血液的囊泡。两种类型都不是渐进式的。与身体其他部位的出血没有明显的关联，也没有发现相关的凝血缺陷。在这些病灶存在的情况下，可以继续用青霉素治疗。如果减少剂量，它们可能不会复发。

其他报道的可能归因于青霉素胺对胶原蛋白的作用是皮肤过度皱纹以及在静脉穿刺和手术部位出现白色小丘疹。

青霉素对胶原蛋白和弹性蛋白的影响，建议在考虑进行手术时考虑将剂量降低至250 mg / day。应该推迟完全治疗的恢复，直到伤口愈合完成。

致癌，诱变，生育力受损

青霉素胺尚未进行长期的动物致癌性研究。有报告称，十只易患自身免疫性疾病的NZB杂种小鼠中有五只在每周5天以400 mg / kg青霉素的剂量腹腔内治疗6个月后出现淋巴细胞性白血病。

在Ames试验中，青霉素胺对鼠伤寒沙门氏菌TA92菌株具有直接诱变作用。肾脏线粒体亚细胞部分9增强了诱变性。青霉素不会在中国仓鼠V79细胞中诱导基因突变。

青霉胺在培养的哺乳动物细胞中诱导姐妹染色单体交换和染色体畸变。目前尚无关于青霉素对生育力影响的研究。

怀孕

怀孕类别D

（请参阅警告，怀孕）

护理母亲

见禁忌症。

儿科用

青霉素在青少年类风湿性关节炎中的疗效尚未确定。

老人用

青霉素胺的临床研究仅限于65岁及以上的受试者，他们没有包括足够数量的65岁及65岁以上的老年受试者，无法充分确定他们与年轻受试者的反应是否不同。报道的老年人青霉素胺临床试验的回顾表明，与年轻患者相比，其总体皮疹和味觉异常的风险更高。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物的发生频率较高。

已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，并建议仔细监测肾功能。

不良反应

青霉素是一种不良反应发生率很高的药物，其中一些可能致命。因此，在整个药物管理期间，必须强制接受青霉素胺治疗的患者接受密切的医学监督（请参阅警告和注意事项）。

根据文献中报道的17项代表性临床试验（1270例患者），记录了类风湿关节炎患者中最常见的不良反应的报告发生率（％）。

过敏-出现全身性瘙痒，早期和晚期皮疹（5％），天疱疮（参见警告）和可能伴随发烧，关节痛或淋巴结肿大的药物爆发（参见警告和注意事项） 。

荨麻疹和剥脱性皮炎已经发生。

甲状腺炎已有报道。与抗胰岛素抗体相关的低血糖症已有报道。这些反应极为罕见。

一些患者可能会发展为迁徙性多关节痛，并常伴有客观滑膜炎（参见剂量和用法） 。

胃肠道-可能发生厌食，上腹痛，恶心，呕吐或偶尔腹泻（17％）。 。

发生了单独的消化道溃疡再激活病例，也出现了肝功能障碍，包括肝衰竭和胰腺炎。很少有肝内胆汁淤积和中毒性肝炎的报道。已有几项有关血清碱性磷酸酶，乳酸脱氢酶增加以及脑积水和百里酚浊度试验阳性的报道。

一些患者可能会报告钝感减弱或完全丧失味觉（12％）。或可能发生口腔溃疡。尽管很少见，但已报道了唇疱疹，舌炎和牙龈口炎（请参阅注意事项）。

停止治疗后，胃肠道副作用通常是可逆的。

血液学-青霉素可导致骨髓抑制（请参阅警告）。发生了白细胞减少症（2％）和血小板减少症（4％）。血小板减少症，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血和铁粒幼细胞性贫血已导致死亡。

也有血栓性血小板减少性紫癜，溶血性贫血，红细胞发育不全，单核细胞增多症，白细胞增多，嗜酸性粒细胞增多和血小板增多症的报道。

肾—青霉素治疗的患者可能会出现蛋白尿（6％）和/或血尿，在某些情况下，由于免疫复合物性膜性肾小球病，可能会发展为肾病综合症（请参阅警告）。有肾功能衰竭的报道。

中枢神经系统-耳鸣，视神经炎以及周围感觉和运动神经病（包括多发性神经根神经病，即格林-巴利综合征）已有报道。周围神经病变可能会或可能不会出现肌肉无力。视觉和心理障碍；精神错乱;并有躁动和焦虑的报道。

神经肌肉-重症肌无力（请参阅警告）；肌张力障碍。

Other — Adverse reactions that have been reported rarely include thrombophlebitis; hyperpyrexia (see PRECAUTIONS ); falling hair or alopecia; lichen planus; polymyositis; dermatomyositis; mammary hyperplasia; elastosis perforans serpiginosa; toxic epidermal necrolysis; anetoderma (cutaneous macular atrophy); and Goodpasture's syndrome, a severe and ultimately fatal glomerulonephritis associated with intra-alveolar hemorrhage (see WARNINGS ). Vasculitis, including fatal renal vasculitis, has also been reported. Allergic alveolitis, obliterative bronchiolitis, interstitial pneumonitis and pulmonary fibrosis have been reported in patients with severe rheumatoid arthritis, some of whom were receiving penicillamine. Bronchial asthma also has been reported.

Increased skin friability, excessive wrinkling of skin, and development of small white papules at venipuncture and surgical sites have been reported (see PRECAUTIONS ); yellow nail syndrome.

The chelating action of the drug may cause increased excretion of other heavy metals such as zinc, mercury and lead.

There have been reports associating penicillamine with leukemia. However, circumstances involved in these reports are such that a cause and effect relationship to the drug has not been established.

Penicillamine Capsules Dosage and Administration

In all patients receiving penicillamine, it is important that Penicillamine Capsules be given on an empty stomach, at least one hour before meals or two hours after meals, and at least one hour apart from any other drug, food, or milk. Because penicillamine increases the requirement for pyridoxine, patients may require a daily supplement of pyridoxine (see PRECAUTIONS ).

Wilson's Disease — Optimal dosage can be determined by measurement of urinary copper excretion and the determination of free copper in the serum. The urine must be collected in copper-free glassware, and should be quantitatively analyzed for copper before and soon after initiation of therapy with Penicillamine Capsules.

Determination of 24 hour urinary copper excretion is of greatest value in the first week of therapy with penicillamine. In the absence of any drug reaction, a dose between 0.75 and 1.5 g that results in an initial 24 hour cupriuresis of over 2 mg should be continued for about three months, by which time the most reliable method of monitoring maintenance treatment is the determination of free copper in the serum. This equals the difference between quantitatively determined total copper and ceruloplasmin-copper. Adequately treated patients will usually have less than 10 mcg free copper/dL of serum. It is seldom necessary to exceed a dosage of 2 g/day. If the patient is intolerant to therapy with Penicillamine Capsules, alternative treatment is trientine hydrochloride.

In patients who cannot tolerate as much as 1 g/day initially, initiating dosage with 250 mg/day, and increasing gradually to the requisite amount, gives closer control of the effects of the drug and may help to reduce the incidence of adverse reactions.

Cystinuria — It is recommended that Penicillamine Capsules be used along with conventional therapy. By reducing urinary cystine, it decreases crystalluria and stone formation. In some instances, it has been reported to decrease the size of, and even to dissolve, stones already formed.

The usual dosage of Penicillamine Capsules in the treatment of cystinuria is 2 g/day for adults, with a range of 1 to 4 g/day. For pediatric patients, dosage can be based on 30 mg/kg/day. The total daily amount should be divided into four doses. If four equal doses are not feasible, give the larger portion at bedtime. If adverse reactions necessitate a reduction in dosage, it is important to retain the bedtime dose.

Initiating dosage with 250 mg/day, and increasing gradually to the requisite amount, gives closer control of the effects of the drug and may help to reduce the incidence of adverse reactions.

In addition to taking Penicillamine Capsules, patients should drink copiously. It is especially important to drink about a pint of fluid at bedtime and another pint once during the night when urine is more concentrated and more acid than during the day. The greater the fluid intake, the lower the required dosage of Penicillamine Capsules.

Dosage must be individualized to an amount that limits cystine excretion to 100-200 mg/day in those with no history of stones, and below 100 mg/day in those who have had stone formation and/or pain. Thus, in determining dosage, the inherent tubular defect, the patient's size, age, and rate of growth, and his diet and water intake all must be taken into consideration.

The standard nitroprusside cyanide test has been reported useful as a qualitative measure of the effective dose:† Add 2 mL of freshly prepared 5 percent sodium cyanide to 5 mL of a 24 hour aliquot of protein-free urine and let stand ten minutes. Add 5 drops of freshly prepared 5 percent sodium nitroprusside and mix. Cystine will turn the mixture magenta. If the result is negative, it can be assumed that cystine excretion is less than 100 mg/g creatinine.

Although penicillamine is rarely excreted unchanged, it also will turn the mixture magenta. If there is any question as to which substance is causing the reaction, a ferric chloride test can be done to eliminate doubt: Add 3 percent ferric chloride dropwise to the urine. Penicillamine will turn the urine an immediate and quickly fading blue. Cystine will not produce any change in appearance.

Rheumatoid Arthritis — The principal rule of treatment with Penicillamine Capsules in rheumatoid arthritis is patience.

The onset of therapeutic response is typically delayed. Two or three months may be required before the first evidence of a clinical response is noted (see CLINICAL PHARMACOLOGY ).

When treatment with Penicillamine Capsules has been interrupted because of adverse reactions or other reasons, the drug should be reintroduced cautiously by starting with a lower dosage and increasing slowly.

Initial Therapy — The currently recommended dosage regimen in rheumatoid arthritis begins with a single daily dose of 125 mg or 250 mg, which is thereafter increased at one to three month intervals, by 125 mg or 250 mg/day, as patient response and tolerance indicate. If a satisfactory remission of symptoms is achieved, the dose associated with the remission should be continued (see Maintenance Therapy ). If there is no improvement and there are no signs of potentially serious toxicity after two to three months of treatment with doses of 500 to 750 mg/day, increases of 250 mg/day at two to three month intervals may be continued until a satisfactory remission occurs (see Maintenance Therapy) or signs of toxicity develop (see WARNINGS and PRECAUTIONS ). If there is no discernible improvement after three to four months of treatment with 1000 to 1500 mg of penicillamine/day, it may be assumed the patient will not respond and Penicillamine Capsules should be discontinued.

Maintenance Therapy — The maintenance dosage of Penicillamine Capsules must be individualized, and may require adjustment during the course of treatment. Many patients respond satisfactorily to a dosage within the 500 to 750 mg/day range. Some need less.

Changes in maintenance dosage levels may not be reflected clinically or in the erythrocyte sedimentation rate for two to three months after each dosage adjustment.

Some patients will subsequently require an increase in the maintenance dosage to achieve maximal disease suppression. In those patients who do respond, but who evidence incomplete suppression of their disease after the first six to nine months of treatment, the daily dosage of Penicillamine Capsules may be increased by 125 mg or 250 mg/day at three-month intervals. It is unusual in current practice to employ a dosage in excess of 1 g/day, but up to 1.5 g/day has sometimes been required.

Management of Exacerbations — During the course of treatment some patients may experience an exacerbation of disease activity following an initial good response. These may be self-limited and can subside within twelve weeks. They are usually controlled by the addition of non-steroidal anti-inflammatory drugs, and only if the patient has demonstrated a true "escape" phenomenon (as evidenced by failure of the flare to subside within this time period) should an increase in the maintenance dose ordinarily be considered.

In the rheumatoid patient, migratory polyarthralgia due to penicillamine is extremely difficult to differentiate from an exacerbation of the rheumatoid arthritis. Discontinuance or a substantial reduction in dosage of Penicillamine Capsules for up to several weeks will usually determine which of these processes is responsible for the arthralgia.

Duration of Therapy — The optimum duration of therapy with Penicillamine Capsules in rheumatoid arthritis has not been determined. If the patient has been in remission for six months or more, a gradual, stepwise dosage reduction in decrements of 125 mg or 250 mg/day at approximately three month intervals may be attempted.

Concomitant Drug Therapy — Penicillamine Capsules should not be used in patients who are receiving gold therapy, antimalarial or cytotoxic drugs, oxyphenbutazone, or phenylbutazone (see PRECAUTIONS ). Other measures, such as salicylates, other non-steroidal anti-inflammatory drugs, or systemic corticosteroids, may be continued when penicillamine is initiated. After improvement commences, analgesic and anti-inflammatory drugs may be slowly discontinued as symptoms permit. Steroid withdrawal must be done gradually, and many months of treatment with Penicillamine Capsules may be required before steroids can be completely eliminated.

Dosage Frequency — Based on clinical experience, dosages up to 500 mg/day can be given as a single daily dose. Dosages in excess of 500 mg/day should be administered in divided doses.

How is Penicillamine Capsules Supplied

Penicillamine Capsules USP, 250 mg are white to off white colored granular powder filled in size-1 hard gelatin capsules with opaque white colored cap imprinted with 'RDY' with black ink and opaque white color body imprinted with '634' with black ink.

它们的提供方式如下：

Bottles of 100 NDC 43598-634-01

存储

存放在20°至25°C（68°至77°F）;允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内进行偏移[请参阅USP控制的室温]。

Keep container tightly closed.

** For quantitative test for serum ceruloplasmin see: Morell, AG; Windsor, J.; Sternlieb, I.; Scheinberg, IH: Measurement of the concentration of ceruloplasmin in serum by determination of its oxidase activity, in “Laboratory Diagnosis of Liver Disease”, FW Sunderman; FW Sunderman, Jr. (eds.), St. Louis, Warren H. Green, Inc., 1968, pp. 193-195.

*** Scheinberg, IH; Sternlieb, I.: N. Engl. J. Med. 293: 1300-1302, Dec. 18, 1975.

† Lotz, M.; Potts, JT and Bartter, FC: Brit.中J. 2: 521, Aug. 28, 1965 (in Medical Memoranda).

仅Rx

Distributor:

Dr. Reddy's Laboratories Inc.,

新泽西州普林斯顿08540

Made in India

Issued: 0818

Penicillamine Capsules USP, 250 mg - Container Label

综上所述

常见的青霉素胺副作用包括：口唇炎，上腹痛，舌炎，口腔粘膜溃疡，早衰和消化不良。其他副作用包括：血小板减少症。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于青霉素：口服胶囊，口服片剂

需要立即就医的副作用

青霉胺及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用青霉素胺时，请尽快与您的医生联系，检查是否有下列任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 发热
• 关节痛
• 面部，颈部，头皮和/或躯干处的病变
• 皮疹，荨麻疹或瘙痒
• 腺体肿胀和/或疼痛
• 嘴唇或嘴中的溃疡，疮或白斑

不常见

• 尿液流血或浑浊
• 呼吸急促，呼吸困难，胸闷或喘息
• 喉咙痛和发烧，有或没有发冷
• 脸，脚或小腿肿胀
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 体重增加

罕见

• 腹部或腹部疼痛（严重）
• 皮肤上起水泡
• 血腥或黑色的柏油样便
• 胸痛
• 咳嗽或声音嘶哑
• 黑尿
• 呼吸，咀嚼，说话或吞咽困难
• 眼痛，视力模糊或复视，或视力有任何变化
• 总体感觉不适，疾病或虚弱
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉无力
• 排尿困难或困难
• 凳子苍白
• 找出皮肤上的红色斑点
• 皮肤发红，压痛，瘙痒，灼热或脱皮
• 眼睛发红或发炎
• 红色，厚实或鳞屑状的皮肤
• 耳鸣或嗡嗡作响
• 吐血
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

青霉素的某些副作用可能会发生，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 味觉减弱或丧失
• 食欲不振
• 恶心或呕吐
• 胃痛（轻度）

对于医疗保健专业人员

适用于青霉素：口服胶囊，口服片剂

神经系统

很常见（10％或更多）：钝头，缩小或完全失去味觉（12％）

未报告的频率：头痛，头晕，威尔逊氏病的神经系统症状恶化（肌张力障碍，僵硬，震颤，构音障碍）（在这种情况下接受治疗的患者）（这可能是铜从肝脏动员和重新分布到肝脏的结果）大脑），关节痛，耳鸣，周围感觉和运动神经病（包括多发性神经根神经病，即格林-巴利综合症） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：上腹痛（17％），恶心（17％），呕吐（17％），腹泻（17％）

稀有（0.01％至0.1％）：口腔溃疡，口腔炎，舌炎

未报告频率：胰腺炎，消化性溃疡重新发作^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：血小板减少症，白细胞减少症

未报告频率：中性粒细胞减少（通常可逆），粒细胞缺乏症（有时致命），再生障碍性贫血（有时致命），溶血性贫血，淋巴结病，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞发育不良，单核细胞增多症，白细胞增多，嗜酸性粒细胞增多，血小板增多症^[Ref]

肾的

常见（1％至10％）：蛋白尿

罕见（小于0.1％）：血尿，肾血管炎

未报告的频率：肾病综合征，肾小球肾炎，Goodpasture综合征^[参考]

肌肉骨骼

稀有（小于0.1％）：多发性肌炎，皮肌炎

未报告频率：红斑狼疮，重症肌无力，类风湿关节炎，化脓性关节炎（类风湿关节炎患者），肌肉无力^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮疹（治疗初期和/或后期），瘙痒

稀有（小于0.1％）：脱发，假性假黄瘤，穿孔弹力，皮肤松弛，扁平苔藓

未报告频率：荨麻疹，大疱性表皮松解，剥脱性皮炎，皮肤病，皮肌炎，天疱疮，史蒂文斯-约翰逊综合征^[参考]

呼吸道

罕见（少于0.1％）：支气管哮喘

未报告的频率：肺出血，呼吸困难，胸腔积液，肺泡炎，肺纤维化，细支气管炎，肺炎^[参考]

其他

未报告频率：耳聋，发烧，药物的螯合作用可能导致其他重金属（除铜外）如锌，汞和铅的排泄增加^[参考]

泌尿生殖

罕见（小于0.1％）：乳房增大^[Ref]

肝的

稀有（小于0.1％）：肝内胆汁淤积，中毒性肝炎

未报告频率：胆汁淤积性黄疸，肝功能障碍，胰腺炎，血清碱性磷酸酶升高，乳酸脱氢酶升高，脑磷脂絮凝试验阳性，百里酚浊度试验阳性^[参考]

眼科

未报告频率：视力异常，视神经炎^[参考]

心血管的

罕见（小于0.1％）：血栓性静脉炎^[参考]

内分泌

非常罕见（小于0.01％）：甲状腺炎^[参考]

一般

许多副作用的发生频率和严重程度均与剂量有关，并根据所治疗的疾病而有所不同。以较低的剂量开始治疗并逐步增加剂量有助于减轻某些副作用。 ^[参考]

过敏症

稀有（小于0.1％）：过敏反应，包括超敏反应^[参考]

精神科

未报告频率：混淆^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

威尔逊氏病的成人剂量

-初始剂量：每天0.75至1.5 g，分4次，等分剂量，导致最初的24小时内排尿超过2 mg，应持续约3个月
-维持剂量：通过尿铜排泄的测定和血清中游离铜的测定来确定；很少需要超过每天2克的剂量

评论：
-该药物应在饭前1小时或饭后2小时空腹服用。
-每日总剂量应分为4个相等剂量；如果4个相等的剂量不可行，则应在睡前服用更大的剂量。
-患者可能需要每天补充吡ido醇，因为这种药物会增加对吡ido醇的需求。
-可以通过测量尿铜排泄量和测定血清中的游离铜来确定最佳剂量。尿液应收集在无铜的玻璃器皿中，并在开始治疗之前和之后立即对铜进行定量分析。

使用：威尔逊氏病

成人半胱氨酸尿常规剂量

常规剂量：每天口服2克，每天1到4克，分为4等分剂量

评论：
-该药物应在饭前1小时或饭后2小时空腹服用。
-每日总剂量应分为4个相等剂量；如果4个相等的剂量不可行，则应在睡前服用更大的剂量。
-就寝时间，患者应喝约一品脱的液体，夜间则要比白天多喝一品脱；液体摄入量越大，该药物的所需剂量越低。
-剂量应个体化，以限制没有结石病史的人每天胱氨酸排泄量为100至200毫克，对于那些有结石和/或疼痛的人，胱氨酸排泄量应限制在每天100毫克以下；在确定剂量时，应考虑固有的肾小管缺陷，患者的大小，年龄，生长速度，饮食和饮水量。
-标准的硝普钠氰化物测试可用作有效剂量的定性测量。

用途：半胱氨酸尿症

类风湿关节炎的成人剂量

-初始剂量：每天口服125或250毫克
-滴定：根据反应和耐受性，以1到3个月的间隔每天增加125或250毫克
-维持剂量：应个体化，在治疗过程中可能需要调整；许多患者对每天500至750 mg范围内的剂量反应良好；每次调整剂量后2到3个月，维持剂量水平的变化可能在临床上或红细胞沉降率中均未反映
-最大剂量：如果每天1到1.5 g的药物治疗3到4个月后没有明显改善，则应停止治疗

评论：
-该药物应在饭前1小时或饭后2小时空腹服用。
-每日总剂量应分为4个相等剂量；如果4个相等的剂量不可行，则应在睡前服用更大的剂量。
-类风湿关节炎患者对该药有临床反应的第一个证据可能需要2到3个月。
-当由于不良反应或其他原因而中断治疗时，应从低剂量开始并缓慢增加剂量，谨慎地重新引入药物。
-在治疗过程中，一些患者在最初的良好反应后可能会加剧疾病的活动；这些可能是自我限制的，可以在12周内消退。它们通常是通过添加非甾体类抗炎药来控制的，并且只有当患者表现出真正的“逃逸”现象（如在此期间内耀斑消退失败所证明）时，才应正常增加维持剂量被考虑。
-在类风湿患者中，由于这种药物而导致的迁徙性多关节痛与类风湿关节炎的加重极为困难。剂量的大幅减少或长达几周的中断治疗通常将确定哪些过程与关节痛有关。

用途：类风湿关节炎

威尔逊氏病的常用儿科剂量

小于18岁：
-初始剂量：每天0.75至1.5 g，分4次，等分剂量，导致最初的24小时内排尿超过2 mg，应持续约3个月
-维持剂量：通过尿铜排泄的测定和血清中游离铜的测定来确定；很少需要超过每天2克的剂量

评论：
-该药物应在饭前1小时或饭后2小时空腹服用。
-每日总剂量应分为4个相等剂量；如果4个相等的剂量不可行，则应在睡前服用更大的剂量。
-患者可能需要每天补充吡ido醇，因为这种药物会增加对吡ido醇的需求。
-可以通过测量尿铜排泄量和测定血清中的游离铜来确定最佳剂量。尿液应收集在无铜的玻璃器皿中，并在开始治疗之前和之后立即对铜进行定量分析。

使用：威尔逊氏病

半胱氨酸尿症的常规儿科剂量

小于18岁：
常规剂量：口服30 mg / kg /天

评论：
-该药物应在饭前1小时或饭后2小时空腹服用。
-每日总剂量应分为4个相等剂量；如果4个相等的剂量不可行，则应在睡前服用更大的剂量。
-患者应喝大量的液体。

用途：半胱氨酸尿症

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

威尔逊氏病：
-对于最初不能耐受每天1 g的患者，以250 mg / day的剂量开始剂量，并逐渐增加至所需量，可以更严格地控​​制药物的作用，并可能有助于减少不良反应的发生。

半胱氨酸尿症：
-以每天250 mg的剂量开始服用，并逐渐增加至所需量，可以更严格地控​​制药物的作用，并可能有助于减少不良反应的发生率。
-如果不良反应需要减少剂量，保持就寝时间的剂量很重要。

预防措施

美国盒装警告：
-计划使用这种药物的医师应彻底熟悉其毒性，特殊的剂量注意事项和治疗益处。
-切勿随意使用这种药物。患者应在医师的密切监督下。
-应警告患者及时报告任何暗示毒性的症状。

在未满18岁的青少年类风湿关节炎患者中，尚未建立安全性和有效性。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

青霉素过敏：
-对青霉素过敏的患者理论上可能对该药物有交叉敏感性。由于该药物是合成生产的，而不是作为青霉素的降解产物生产的，因此消除了因微量青霉素污染该药物而引起反应的可能性。

行政建议：
-该药物应空腹服用，饭前1小时或饭后2小时。