普拉克索ER片的适应症和用法

普拉克索二盐酸盐缓释片适用于治疗帕金森氏病。

普拉克索ER片的剂量和给药

一般剂量注意事项

普拉克索二盐酸盐缓释片每天口服一次，含或不含食物。

普拉克索二盐酸盐缓释片必须完全吞咽，不得咀嚼，压碎或分开。

如果发生了普拉克索二盐酸盐缓释片治疗的重大中断，则可能需要重新滴定治疗方案。

帕金森病的剂量

起始剂量为每天0.375 mg。根据疗效和耐受性，剂量可以逐渐增加，不超过每5至7天一次，首先增加到每天0.75 mg，然后以0.75 mg递增，直到最大推荐剂量为每天4.5 mg。

在临床试验中，剂量从0.375 mg /天开始，并根据个体的治疗反应和耐受性逐渐滴定。大于4.5毫克/天的剂量尚未在临床试验中进行研究。每次增加剂量后至少5天或更长时间评估患者的治疗反应和耐受性[见临床研究（14）]。

由于临床试验中使用了灵活的剂量设计，因此无法确定具体的剂量反应信息[参见临床研究（14）]。

普拉克索二盐酸盐缓释片剂可以每天0.75 mg的速率逐渐减少剂量，直到日剂量降低至0.75 mg。此后，剂量可以每天减少0.375毫克[请参阅警告和注意事项（5.10）]。

肾功能不全患者的剂量
对于中度肾功能不全（肌酐清除率介于30和50 mL / min之间）的患者，应每隔一天开始服用普拉克索二盐酸盐缓释片。应谨慎行事，并应谨慎评估治疗反应和耐受性，然后在一周后以及每天以0.375 mg的增量滴定至每天2.25 mg的剂量增加至每日剂量之前。剂量调整不应比每周间隔更频繁地进行。

尚未对患有严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者或接受血液透析的患者进行普拉克索二盐酸盐缓释片的研究，因此不建议使用。

从速释普拉克索片切换为速释普拉克索片

帕金森氏病患者可在相同的日剂量下，从速释普拉克索片改用缓释普拉克索片过夜。在立即释放普拉克索片和延长释放普拉克索片之间切换时，应监测患者以确定是否需要调整剂量。

剂型和优势

0.375毫克：白色至灰白色，圆形，双凸，未包衣的缓释片，一侧压印为“ 401”，另一侧压印为“ ER”。

0.75毫克：白色至灰白色，圆形，双凸，未包衣的缓释片，一侧压有“ 402”，另一侧压有“ ER”。

1.5 mg：白色至灰白色，椭圆形，双凸，未包衣的缓释片，一侧压印为“ 403”，另一侧压印为“ ER”。

2.25 mg：白色至类白色，椭圆形，双凸，未包衣的缓释片，一侧压有“ 413”，另一侧压有“ ER”。


3 mg：白色至灰白色，椭圆形，双凸，未包衣的缓释片，一侧压有“ 404”，另一侧压有“ ER”。

3.75 mg：白色至类白色，椭圆形，双凸，未包衣的缓释片，一侧压有“ 414”，另一侧压有“ ER”。


4.5 mg：白色至灰白色，椭圆形，双凸，未包衣的缓释片，一侧压印为“ 405”，另一侧压印为“ ER”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

日常生活和嗜睡中入睡

据报道，接受普拉克索治疗的患者在从事日常生活活动（包括机动车驾驶）时会入睡，这有时会导致事故。尽管这些患者中的许多人在服用普拉克索片时报告有嗜睡感，但有些人认为他们没有诸如过度睡意之类的警告信号（睡眠发作），并认为他们在事件发生前即已戒备。据报道，其中一些事件发生在开始治疗后的一年。在帕金森氏病的安慰剂对照临床试验中，据报道，接受普拉克索二盐酸盐缓释片治疗的387名患者中有8名（2％）突然入睡或睡眠发作，而使用安慰剂的281名患者中有2名（1％）报告了这种情况。

在帕金森氏病早期，有报道称223例接受普拉克索二盐酸盐缓释片治疗的患者中有36％嗜睡，中位剂量为3 mg /天，而安慰剂治疗的103例患者中有15％嗜睡。在晚期帕金森氏病中，报道了接受普拉克索二盐酸盐缓释片治疗的164例患者中有15％出现嗜睡感，中位剂量为3 mg /天，而安慰剂组178例患者中有16％出现嗜睡感。据报道，尽管患者可能没有这样的病史，但在进行日常生活活动时入睡通常发生在已有的嗜睡状态中。因此，开药者应重新评估患者的嗜睡或嗜睡情况，特别是因为某些事件在开始治疗后就发生了。处方者还应该意识到，在特定活动期间，除非直接询问嗜睡或嗜睡，否则患者可能不会承认嗜睡或嗜睡。

在开始使用普拉克索二盐酸盐缓释片治疗之前，应告知患者潜在的嗜睡现象，并具体询问可能增加嗜睡风险的因素，例如使用同时的镇静药物或酒精，是否存在睡眠障碍以及会增加普拉克索血浆水平的药物（例如西咪替丁） [见临床药理学（12.3）] 。如果患者在需要积极参与的活动（例如，交谈，进食等）期间出现明显的白天嗜睡或入睡事件，则通常应停用普拉克索二盐酸盐缓释片。如果决定继续服用普拉克索二盐酸盐缓释片，建议患者不要驾驶，并避免其他潜在危险的活动，如果患者变得清醒，可能会造成伤害。虽然降低剂量可以降低睡眠状态，但没有足够的信息证明降低剂量可以消除在从事日常生活活动时入睡的情况。

有症状体位性低血压

在临床研究和临床经验中，多巴胺激动剂似乎会损害血压的全身调节，从而导致体位性低血压，尤其是在剂量增加期间。此外，帕金森氏病患者对体位性挑战的反应能力似乎受损。由于这些原因，正在接受多巴胺能激动剂（包括普拉克索二盐酸盐缓释片）治疗的帕金森氏病患者通常需要仔细监测体位性低血压的体征和症状，尤其是在剂量增加期间，并应告知这种风险。在帕金森氏病的安慰剂对照临床试验中，据报道，接受普拉克索二盐酸盐缓释片治疗的387名患者中有10名（3％）有症状的体位性低血压，而使用安慰剂的281名患者中有3名（1％）有症状。一名服用普拉克索二盐酸盐缓释片的387名患者因低血压而中断了治疗。

冲动控制/强迫行为

病例报告和横断面研究结果表明，患者会经历强烈的赌博欲望，性欲增加，强烈的花钱欲望，暴饮暴食和/或其他强烈的欲望，以及在服用一种药物时无法控制这些欲望。或更多的药物，包括普拉克索二盐酸盐缓释片，可增加中枢多巴胺能，并通常用于治疗帕金森氏病。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当减少剂量或停止用药时，这些冲动已停止。由于患者可能不会将这些行为视为异常，因此开处方者在接受普拉克索二盐酸盐缓释片治疗时，应特别询问患者或其护理人员新的或增加的赌博冲动，性冲动，无节制的支出或其他冲动的发生，这一点很重要。 。如果患者在服用普拉克索二盐酸盐缓释片时出现这种冲动，医生应考虑减少剂量或停止用药。

每次访视时专门询问总共1,056例帕金森氏病患者，他们参加了两次普拉卡索二盐酸盐缓释片安慰剂对照研究，研究时间长达33周。用盐酸普拉克索缓释片治疗的387例中有14例（4％），用普拉克索缓释片治疗的388例中有12例（3％），用安慰剂治疗的281例中有4例（1％）报告有强迫行为，包括病理性赌博，性欲亢进和/或强迫性购买。

幻觉和类似精神病的行为

在帕金森氏病的安慰剂对照临床试验中，据报道，接受普拉克索二盐酸盐缓释片治疗的387名患者中有25名（6％）出现幻觉（视觉或听觉或混合），而接受安慰剂的281名患者中有5名（2％）报告了幻觉。幻觉导致普拉克索二盐酸盐缓释片上的387名患者中有5名（1％）停止治疗。

年龄似乎增加了归因于普拉克索的幻觉风险。在帕金森氏病的安慰剂对照临床试验中，162岁（≥9岁）的162名患者中有15名（9％）服用普拉克索二盐酸盐缓释片时发生了幻觉，而225岁以下<65岁的患者中有10件（4％）出现了幻觉普拉克索二盐酸盐缓释片。

使用多巴胺激动剂（包括普拉克索二盐酸盐缓释片）的上市后报告表明，患者可能会经历新的或恶化的精神状态和行为改变，这可能很严重，包括在使用盐酸普拉克索二唑缓释片治疗期间或开始后出现类似精神病的行为。或增加普拉克索盐酸盐缓释片的剂量。规定改善帕金森氏症症状的其他药物也可以对思维和行为产生类似影响。这种异常的思维和行为可以包括多种表现中的一种或多种，​​包括偏执观念，妄想，幻觉，混乱，精神病样行为，迷失方向，攻击性行为，躁动和del妄。

患有严重精神病的患者通常不宜接受多巴胺激动剂（包括普拉克索二盐酸盐缓释片）治疗，因为这可能会加剧精神病。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森氏病的症状，并可能降低普拉克索二盐酸盐缓释片的疗效[见药物相互作用（7.1）] 。

运动障碍

普拉克索二盐酸盐缓释片可能会导致或加剧先前存在的运动障碍。

姿势变形

在开始或增加普拉克索二盐酸盐缓释片的剂量后，已报道患者的姿势畸变，包括前泡，弯曲杆菌（弯曲脊柱综合症）和胸膜胸膜炎（比萨综合症）。开始治疗或增加剂量后的几个月，可能会发生姿势畸形。据报道，减少剂量或停用普拉克索二盐酸盐缓释片可改善某些患者的体位畸形，如果发生体位畸形，应考虑使用。

肾功能不全

普拉克索的消除取决于肾功能[参见临床药理学（12.3）] 。轻度肾功能不全（肌酐清除率高于50 mL / min）的患者无需减少每日剂量。尚未对患有中度至重度肾功能不全（肌酐清除率<50 mL / min）或接受血液透析的患者进行普拉克索二盐酸盐缓释片的研究[参见剂量和给药方法（2.2），特定人群的使用（8.6）和临床药理学（12.3）] 。

横纹肌溶解

在速释普拉克索片的临床开发计划中，一名横纹肌溶解症病例发生在一名49岁的患有晚期帕金森氏病的男性中。该患者的CPK升高（10,631 IU / L）。停药后症状消失。

如果患者遇到无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，建议他们联系医生，因为这些可能是横纹肌溶解的症状。

视网膜病理

人数据

一项为期两年的开放性，随机，平行分组的视网膜变性和视力安全性研究比较了速释普拉克索片和速释罗匹尼罗。使用一组临床眼科评估方法评估了234名帕金森氏病患者（普拉克索115例，平均剂量3 mg /天，罗匹尼罗119例，平均剂量9.5 mg /天）。在234位可评估的患者中，有196位已经接受了两年的治疗，并且有29位被判定患有临床异常，这些异常被认为是有意义的（每个治疗组中的19位患者接受了不到两年的治疗）。治疗组之间的视网膜退化没有统计学差异。然而，该研究仅能够发现治疗之间的很大差异。此外，由于该研究未包括未治疗的对照组（安慰剂治疗），因此尚不清楚在老龄人群中，使用这两种药物治疗的患者所报告的发现是否大于本底率。

动物资料

在一项为期2年的致癌性研究中，在白化病大鼠的视网膜中观察到了病理变化（感光细胞的变性和丧失）。虽然在治疗2年的色素沉着大鼠中未诊断出视网膜变性，但与对照组相比，接受药物治疗的大鼠视网膜外核层的变薄略大。对白化病小鼠，猴子和小型猪的视网膜的评估未发现相似的变化。这种作用对人类的潜在意义尚未确定，但不能忽略，因为可能涉及破坏脊椎动物普遍存在的机制（即磁盘脱落） [见非临床毒理学（13.2）] 。

多巴胺能疗法报道的事件

尽管在其开发程序中使用普拉克索可能未报告以下列举的事件，但它们与使用其他多巴胺能药物有关。然而，这些事件的预期发生率如此之低，以致即使普拉克索以与其他多巴胺能疗法可归因的事件相似的速率发生这些事件，也不会在暴露于此类疾病的人群中发生单个病例。迄今为止，普拉克索在研究中。

高热和混乱

尽管在临床开发计划中未报告过普拉克索的症状，但类似症状的复合物类似于神经安定性恶性综合症（以体温升高，肌肉僵硬，意识改变和自主神经不稳定为特征），但尚无其他明显的病因与快速剂量相关。减少，停用或改变多巴胺能疗法。如有可能，避免服用普拉克索二盐酸盐缓释片的患者突然停药或迅速减少剂量。如果决定终止普拉克索二盐酸盐缓释片，则应逐渐减少剂量，以减少高热和混乱的风险[见剂量和用法（2.2）] 。

纤维化并发症

麦角来源的多巴胺能药物治疗的患者有腹膜后纤维化，肺浸润，胸腔积液，胸膜增厚，心包炎和心脏瓣膜病的病例。尽管停药后这些并发症可能会解决，但并不总是能够完全解决。

尽管这些不良事件被认为与这些化合物的麦角灵结构有关，但尚不清楚其他非麦角衍生的多巴胺激动剂是否会引起它们。

立即上市的普拉克索片的上市后经验表明，可能发生的纤维化并发症包括腹膜纤维化，胸膜纤维化和肺纤维化。虽然证据不足以建立普拉克索与这些纤维化并发症之间的因果关系，但不能完全排除普拉克索的作用。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 在日常生活和嗜睡中入睡[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 有症状的体位性低血压[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 冲动控制/强迫行为[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 幻觉和类似精神病的行为[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 运动障碍[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 姿势变形[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 视网膜病理学[见警告和注意事项（5.9）]
• 多巴胺能疗法报道的事件[请参阅警告和注意事项（5.10）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物（或同一药物的不同制剂的另一项开发计划）的临床试验中的不良反应率进行比较。可能无法反映实际观察到的比率。
在普拉克索二盐酸盐缓释片的上市前开发期间，患有帕金森氏病的早期患者接受了普拉克索二盐酸盐缓释片，安慰剂或速释普拉克索片剂治疗。此外，在156名早期帕金森氏病患者（Hoehn和Yahr第I至III期）中进行了一项随机，双盲，平行组试验，以评估过夜将速释普拉克索片改为普拉克索二盐酸盐缓释片的可能性。在后一项研究中，允许单独或组合使用稳定剂量的左旋多巴，单胺氧化酶B抑制剂（MAOB-1）药物，抗胆碱能药或金刚烷胺同时治疗。在第三项试验中，晚期帕金森氏病患者接受普拉克索二盐酸盐缓释片，安慰剂或速释普拉克索片作为左旋多巴的辅助疗法。

早期帕金森氏病
在帕金森氏病早期患者的试验中，普拉克索二盐酸盐缓释片治疗33周后最常见的不良反应（≥5％，比安慰剂更常见）是嗜睡，恶心，便秘，头晕，疲劳，幻觉，口干，肌肉痉挛和周围水肿。
223例接受普拉克索二盐酸盐缓释片治疗33周的患者中有24例（11％）因不良反应而中止治疗，而接受安慰剂的103例患者中有4例（4％）和213例患者中约20例（9％）接受速释普拉克索片。最常引起普拉克索二盐酸盐缓释片治疗中断的不良反应是恶心（2％）。

表1列出了在早期帕金森氏病的双盲，安慰剂对照研究中，普拉克索二盐酸盐缓释片的不良反应发生频率至少为2％，并且在33周的治疗期间比安慰剂更为频繁。在这项研究中，患者未接受左旋多巴治疗。但是，左旋多巴被允许作为急救药物。

表1在帕金森氏病早期的33周双盲，安慰剂对照试验中使用普拉克索二盐酸盐缓释片的不良反应

由于这项研究采用了灵活的剂量滴定设计，因此无法评估剂量对不良反应发生率的影响。

最初可能在滴定或维持阶段发生不良反应。在滴定阶段接受普拉克索二盐酸盐缓释片治疗的患者出现一些不良反应，并持续（≥7天）进入维持阶段（即普拉克索二盐酸盐缓释片％-安慰剂％=治疗差异≥2％）；持续的不良反应为嗜睡，恶心，便秘，疲劳和口干。

一项双盲，随机，平行组试验评估了在156例早期帕金森氏病伴或不伴左旋多巴的患者中，以相同的日剂量，从速释普拉克索片向缓释普拉克索片过夜转换的耐受性。 104名患者中有1名因不良反应（眩晕和恶心）而从速释普拉克索片改为缓释普拉克索片而停药。

晚期帕金森氏病

在晚期帕金森氏病并发左旋多巴的临床试验中，普拉克索二盐酸盐缓释片治疗18周期间最常见的不良反应（≥5％，且频率高于安慰剂）为运动障碍，恶心，便秘，幻觉，头痛，和厌食症。

接受普拉克索二盐酸盐缓释片治疗的164名患者中有8名（5％）因不良反应而中止治疗，而接受安慰剂的178名患者中有7名（4％）和立即接受175名患者中的8名（5％）释放普拉克索片。导致终止使用普拉克索二盐酸盐缓释片治疗的最常见不良反应是恶心（1％）和幻觉（1％）。

表2列出了在用普拉克索二盐酸盐缓释片治疗的晚期帕金森病患者中，普拉克索二盐酸盐缓释片以至少2％的频率发生的不良反应发生率高于安慰剂。在这项研究中，对同时接受左旋多巴治疗的患者，给予了缓释普拉克索片，速释普拉克索片或安慰剂。

表2在晚期帕金森氏病与普拉克索二盐酸盐缓释片的18周双盲，安慰剂对照试验中的不良反应

由于这种灵活的剂量研究采用滴定设计，因此无法评估剂量对不良反应发生率的影响。

最初可能在滴定或维持阶段发生不良反应。在滴定阶段接受普拉克索二盐酸盐缓释片治疗的患者出现一些不良反应，并持续（≥7天）进入维持阶段（即普拉克索二盐酸盐缓释片％-安慰剂％=治疗差异≥2％）；持续的不良反应为运动障碍和失眠。

实验室测试

在普拉克索二盐酸盐缓释片的开发过程中，常规实验室测试未发现系统异常。
普拉克索立即释放或普拉克索延长释放在早期和晚期帕金森病的临床试验中观察到的其他不良反应
临床研究中涉及普拉克索速释片或普拉克索缓释片的其他不良反应包括梦遗，静坐不全，健忘症，性欲减退，体重减轻，呼吸困难，肺炎和视力异常。

上市后经验

批准的普拉克索速释片或普拉克索缓释片的批准后使用期间，主要在帕金森氏病患者中发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。将这些反应包括在标签中的决定通常基于以下一个或多个因素：（1）反应的严重性，（2）报告的频率或（3）与普拉克索片剂的因果关系强度。
心脏疾病：心脏衰竭

胃肠道疾病：呕吐

代谢和营养失调：抗利尿激素分泌不足（SIADH）综合征，体重增加

肌肉骨骼和结缔组织疾病：体位畸形[见警告和注意事项（5.6）]

神经系统疾病：晕厥

皮肤和皮下组织疾病：皮肤反应（包括红斑，皮疹，瘙痒，荨麻疹）

售后报告中有患者注意到其粪便中残留的药片类似于膨胀的普拉克索缓释整片或药片的碎片。当观察到片剂残留时，一些患者报告其帕金森氏病症状恶化。如果患者报告片剂残留有帕金森氏症症状加重的情况，则开药者可能需要重新评估他们的药物。

药物相互作用

多巴胺拮抗剂

由于普拉克索是多巴胺激动剂，因此多巴胺拮抗剂（例如抗精神病药（吩噻嗪，丁苯酮，噻吨）或甲氧氯普胺）可能会降低普拉克索二盐酸盐缓释片的功效。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用普拉克索二盐酸盐缓释片的发育风险，尚无足够的数据。在动物研究中未观察到不利的发育影响，在怀孕期间给兔子服用普拉克索。不能充分评估妊娠大鼠对胚胎胎儿发育的影响。但是，临床相关的暴露会抑制出生后的生长[见数据]。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在器官发生期间对怀孕的大鼠口服普拉克索（0.1、0.5或1.5 mg / kg /天）导致在最高测试剂量下胚胎完全吸收的发生率很高。胚胎致死率的这种增加被认为是由于普拉克索的催乳激素降低作用所致。催乳素对于大鼠的早期妊娠着床和维持是必需的，但对于兔子或人类则不是。由于这项研究中的妊娠中断和早期胚胎丢失，无法在大鼠中充分评估普拉克索的致畸潜力。大鼠胚胎致死率的最高无效剂量与母体血浆药物暴露量（AUC）大致相等，与接受最大建议人类剂量（MRHD）为4.5毫克/天的人类血浆药物暴露量相等。在器官发生期间，对怀孕的兔子口服普拉克索（0.1、1或10 mg / kg /天）后，对胚胎-胎儿的发育没有不利影响（血浆AUC约为人类MRHD的70倍）。在妊娠后期和整个泌乳期，用普拉克索治疗的大鼠的后代生长受到抑制（0.1、0.5或1.5 mg / kg /天）。对后代生长无影响的无效剂量（0.1 mg / kg /天）与母体血浆药物暴露相关，低于在MRHD人群中。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在普拉克索，普拉克索对母乳喂养婴儿的影响或普拉克索对乳汁产生的影响的数据。但是，由于普拉克索抑制了人类催乳激素的分泌，因此有望抑制泌乳。大鼠乳汁中存在普拉克索或代谢物，或两者兼有[参见数据] 。

应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对普拉克索二盐酸盐缓释片的临床需求，以及普拉克索二盐酸盐缓释片或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

数据

在一项放射性标记的普拉克索中，大鼠乳汁中存在普拉克索或代谢物或两者的浓度是母体血浆中浓度的三至六倍。

儿科用

尚未评估普拉克索二盐酸盐缓释片在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

与年龄较小的受试者相比，年龄大于65岁的受试者中普拉克索的总口腔清除率约低30％，这是由于与年龄相关的肾功能下降导致普拉克索的肾脏清除率下降。这导致消除半衰期从大约8.5小时增加到12小时。在安慰剂对照的盐酸普拉克索缓释片治疗帕金森氏病早期的临床试验中，259名患者中有47％≥65岁。在接受盐酸普拉克索缓释片的患者中，幻觉在老年人中更为常见，年龄≥65岁的患者中发生幻觉的比例为13％，而年龄<65岁的患者中发生幻觉的比例为2％。

肾功能不全

普拉克索的消除取决于肾功能。透析患者中​​普拉克索的清除率极低，因为通过透析清除的普拉克索量可忽略不计[见剂量和给药方法（2.2），警告和注意事项（5.7）和临床药理学（12.3）] 。

过量

没有明显过量的临床经验。在临床试验中，一名患者服用11毫克/天的普拉克索2天，用于研究用途。血压保持稳定，尽管脉搏频率增至100至120次/分钟。没有报告与剂量增加有关的其他不良反应。

没有已知的过量服用多巴胺激动剂的解毒剂。如果存在中枢神经系统刺激的迹象，则可能会指示吩噻嗪或其他丁苯酮类抗精神病药。尚未评估此类药物逆转过量用药的功效。服用过量药物可能需要常规支持措施以及洗胃，静脉输液和心电图监测。

普拉克索ER片说明

普拉克索二盐酸盐缓释片含有普拉克索，一种非麦角多巴胺激动剂。 The chemical name of pramipexole dihydrochloride is ( S )-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazole dihydrochloride monohydrate. Its empirical formula is C 10 H 17 N 3 S · 2HCl · H 2 O, and its molecular weight is 302.26.

结构式为：

Pramipexole dihydrochloride monohydrate USP is a white to almost white crystalline powder. Melting occurs in the range of 296°C to 301°C, with decomposition. Pramipexole dihydrochloride monohydrate USP is freely soluble in water, soluble in methanol, slightly soluble in alcohol, practically insoluble in methylene chloride.

Pramipexole dihydrochloride extended-release tablets, for oral administration, contain 0.375 mg, 0.75 mg, 1.5 mg, 2.25 mg, 3 mg, 3.75 mg or 4.5 mg of pramipexole dihydrochloride monohydrate USP. Inactive ingredients are betadex, microcrystalline cellulose, ethylcellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, colloidal silicon dioxide, and magnesium stearate.

Pramipexole ER Tablets - Clinical Pharmacology

作用机理

Pramipexole is a non-ergot dopamine agonist with high relative in vitro specificity and full intrinsic activity at the D 2 subfamily of dopamine receptors, binding with higher affinity to D 3 than to D 2 or D 4 receptor subtypes.

The precise mechanism of action of pramipexole as a treatment for Parkinson's disease is unknown, although it is believed to be related to its ability to stimulate dopamine receptors in the striatum. This conclusion is supported by electrophysiologic studies in animals that have demonstrated that pramipexole influences striatal neuronal firing rates via activation of dopamine receptors in the striatum and the substantia nigra, the site of neurons that send projections to the striatum. The relevance of D 3 receptor binding in Parkinson's disease is unknown.

药效学

The effect of pramipexole on the QT interval of the ECG was investigated in a clinical study in 60 healthy male and female volunteers. All subjects initiated treatment with 0.375 mg pramipexole dihydrochloride extended-release tablets administered once daily, and were up-titrated every 3 days to 2.25 mg and 4.5 mg daily, a faster rate of titration than recommended in the label. No dose- or exposure-related effect on mean QT intervals was observed; however, the study did not have a valid assessment of assay sensitivity. The effect of pramipexole on QTc intervals at higher exposures achieved either due to drug interactions (eg, with cimetidine), renal impairment, or at higher doses has not been systematically evaluated.

Although mean values remained within normal reference ranges throughout the study, supine systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), and pulse rate for subjects treated with pramipexole generally increased during the rapid up-titration phase, by 10 mmHg, 7 mmHg, and 10 bpm higher than placebo, respectively. Higher SBP, DBP, and pulse rates compared to placebo were maintained until the pramipexole doses were tapered; values on the last day of tapering were generally similar to baseline values. Such effects have not been observed in clinical studies with Parkinson's disease patients, who were titrated according to labeled recommendations.

药代动力学

Extended-release pramipexole tablets, like immediate-release pramipexole tablets, display linear pharmacokinetics over the entire clinical dosage range. Slow release of pramipexole from pramipexole dihydrochloride extended-release tablets with once-daily administration results in the same daily maximum and minimum pramipexole plasma concentrations (C max , C min ) as three times daily administration of immediate-release pramipexole tablets.

吸收性
The absolute bioavailability of pramipexole is greater than 90%, indicating that it is well absorbed and undergoes little presystemic metabolism.

Increase in systemic exposure of pramipexole following oral administration of 0.375 mg to 4.5 mg of pramipexole dihydrochloride extended-release tablets was dose-proportional. For pramipexole dihydrochloride extended-release tablets, steady state of exposure is reached within 5 days of continuous dosing.

Relative bioavailability of pramipexole dihydrochloride extended-release tablets compared with immediate-release tablets was approximately 100%. In a repeat-dose study in healthy, normal volunteers, pramipexole dihydrochloride extended-release tablets 4.5 mg administered once daily was bioequivalent with regard to C max and AUC over 24 hours to immediate-release pramipexole tablets 1.5 mg administered three times daily. The average time-to-peak concentration for pramipexole dihydrochloride extended-release tablets is 6 hours. Administration of pramipexole dihydrochloride extended-release tablets with food (ie, high-fat meal) did not affect AUC but increased C max by approximately 20% and delayed T max by approximately 2 hours compared with dosing under fasted conditions; these differences are not considered to be clinically relevant [see Dosage and Administration (2.1)] .

分配
Pramipexole is extensively distributed, having a volume of distribution of about 500 L (coefficient of variation [CV] = 20%). It is about 15% bound to plasma proteins. Pramipexole distributes into red blood cells as indicated by an erythrocyte-to-plasma ratio of approximately 2.

代谢
Pramipexole is metabolized only to a negligible extent (<10%). No specific active metabolite has been identified in human plasma or urine.

消除
Urinary excretion is the major route of pramipexole elimination, with 90% of a pramipexole dose recovered in urine, almost all as unchanged drug. The renal clearance of pramipexole is approximately 400 mL/min (CV=25%), approximately three times higher than the glomerular filtration rate. Thus, pramipexole is secreted by the renal tubules, probably by the organic cation transport system.

Pharmacokinetics in Specific Populations
Because therapy with pramipexole dihydrochloride extended-release tablets is initiated at a low dose and gradually titrated upward according to clinical tolerability to obtain the optimum therapeutic effect, adjustment of the initial dose based on gender, weight, race, or age is not necessary. However, renal insufficiency causes a large decrease in the ability to eliminate pramipexole. This will necessitate dosage adjustment in patients with moderate to severe renal impairment [see Dosage and Administration (2.2)] .

性别
Pramipexole clearance is about 30% lower in women than in men, but this difference can be accounted for by differences in body weight. There is no difference in plasma half-life between males and females.

年龄
Pramipexole clearance is reduced by approximately 30% in the elderly (aged 65 years or older) compared with young, healthy volunteers (aged less than 40 years). This difference is most likely due to the reduction in renal function with age, since pramipexole clearance is correlated with renal function, as measured by creatinine clearance.

种族
No racial differences in metabolism and elimination have been identified.

肝功能不全
The influence of hepatic insufficiency on pramipexole pharmacokinetics has not been evaluated. Because approximately 90% of the recovered dose is excreted in the urine as unchanged drug, hepatic impairment would not be expected to have a significant effect on pramipexole elimination.

肾功能不全
Clearance of immediate-release pramipexole was about 75% lower in patients with severe renal impairment (creatinine clearance approximately 20 mL/min) and about 60% lo

综上所述

普拉克索常见的副作用包括：嗜睡，幻觉，便秘和失眠。其他副作用包括：口干症。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于普拉克索：口服片，口服片缓释

需要立即就医的副作用

随着其所需的作用，普拉克索可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用普拉克索期间，请立即与您的医生确认是否有以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 头晕，头昏眼花或晕厥，尤其是从坐姿/卧姿突然站起来时
• 睡意
• 幻觉（看到，听到或感觉到不存在的事物）
• 恶心
• 睡眠困难
• 抽搐，扭曲或其他异常身体动作
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 混乱
• 咳嗽
• 吞咽困难
• 双重视力或其他视力改变
• 毫无预警地入睡
• 恐惧，可疑或其他精神变化
• 发热
• 尿频
• 记忆丧失
• 肌肉或关节痛
• 肌肉无力
• 躁动不安或需要继续前进
• 身体肿胀
• 胸闷
• 呼吸困难
• 扭动，扭曲或其他异常动作

罕见

• 思维异常
• 焦虑
• 血尿或浑浊
• 胸痛
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 头晕
• 尿频
• 失去膀胱控制
• 手臂或腿肿胀

不需要立即就医的副作用

普拉克索可能会产生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 便秘
• 口干
• 头痛
• 胃灼热，消化不良或胃酸

不常见

• 异常的梦想
• 性欲或能力下降
• 普遍感到不适或生病
• 咳嗽加剧
• 出汗增加
• 瘙痒
• 关节痛
• 食欲不振
• 流鼻涕
• 皮肤问题，例如皮疹或瘙痒
• 减肥

对于医疗保健专业人员

适用于普拉克索：口服片剂，口服片剂缓释

一般

在不使用左旋多巴的情况下，早期帕金森氏病最常见的不良反应是嗜睡，失眠，恶心，便秘，头昏，疲劳，乏力，幻觉，口干，肌肉痉挛和周围性水肿。与左旋多巴一起使用的晚期帕金森氏病中，较常见的不良反应包括体位性低血压，运动障碍，锥体束外综合征，失眠，梦境异常，意识错乱，乏力，肌张力障碍，嗜睡，高渗，口干，失忆，尿频，头晕，恶心便秘，幻觉，头痛和厌食。

接受不安腿综合征治疗的患者中最常见的不良反应是恶心，嗜睡，疲劳和头痛。 ^[参考]

神经系统

早期帕金森氏病：

非常常见（10％或更多）：嗜睡（最高36％），头晕（最高25％），运动障碍（17％）

常见（1％到10％）：头痛，过敏，肌张力障碍，肌阵挛，静坐不全，震颤，平衡障碍，健忘症，思维异常

未报告频率：躁动

晚期帕金森氏病：

非常常见（10％或更高）：运动障碍（最高47％），锥体束外综合征（28％），头晕（最高26％），

常见（1％至10％）：嗜睡，肌张力障碍，步态异常，高渗，头痛

腿不安综合征

非常常见（10％或更多）：增强（12％），头痛（17％）

常见（1％至10％）：腿不安综合症加重，嗜睡

罕见（0.1％至1％）：运动障碍

上市后报告：健忘症，运动亢进^[参考]

在一项为期26周的临床试验中，每天突然一次从0.75毫克普拉克索撤出的患者中，有10％的患者出现不安腿综合征（RLS）恶化，而安慰剂患者为2％。 RLS症状通常被认为是轻度的。据报道，分别接受每天一次0.75 mg普拉克索和安慰剂治疗的患者中，分别有12％和9％的患者出现了增强作用。增强的发生率随着暴露时间的延长而增加。 ^[参考]

精神科

帕金森氏病：

非常常见（10％或更多）：幻觉（17％），失眠（27％），梦境异常（11％），精神错乱（10％）

常见（1％至10％）：偏执反应，妄想，意识错乱，睡眠发作，睡眠障碍，抑郁

罕见（0.1％至1％）：性欲亢进，病理性赌博，del妄

稀有（少于0.1％）：躁狂症

未报告频率：冲动控制/强迫行为

售后报告：新的或恶化的心理状态和行为变化，暴饮暴食，强迫性购物

腿不安综合征

很常见（10％或更多）：失眠（高达13％）

普通（1％至10％）：异梦

罕见（0.1％至1％）：性欲亢进，病理性赌博，del妄

稀有（少于0.1％）：躁狂症

未报告频率：冲动控制/强迫行为

售后报告：新的或恶化的心理状态和行为变化，暴饮暴食，强迫性购物^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更高）：恶心（28％），便秘（14％）

常见（1％至10％）：吞咽困难，口干，腹泻，消化不良，呕吐，上腹部疼痛，腹部不适，唾液分泌过多

罕见（0.1％至1％）：打H

未报告频率：吞咽过多

上市后报告：腹膜纤维化^[参考]

恶心和呕吐通常在治疗初期报告，并通过继续治疗而解决。上市后有纤维化并发症的报道，包括腹膜纤维化，胸膜纤维化和肺纤维化，但证据不足以建立与这种药物的因果关系。但是不能完全排除治疗的作用。 ^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更高）：体位性低血压（高达53％）

常见（1％至10％）：胸痛，全身水肿

上市后报告：心脏衰竭，晕厥^[参考]

心血管副作用包括体位性低血压，有或无症状，尽管总发生率与安慰剂治疗的患者无明显差异。在晚期帕金森氏病试验中，据报道接受速释普拉克索的患者中有53％（n = 260）的患者发生体位性低血压，而接受安慰剂的患者为48％（n = 264）。在早期帕金森氏病的固定剂量试验中，直立性低血压被证明与大于1.5毫克/天的剂量相比，安慰剂频率高2倍。在伴有左旋多巴同时治疗的晚期帕金森氏病患者中，直立性低血压的发生率要高于那些早期疾病且未接受左旋多巴的患者。

在一项药物流行病学研究中，与不使用普拉克索相比，使用普拉克索与增加的心力衰竭风险相关（观察到的风险比：1.86； 95％置信区间为1.21至2.85）。 ^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿频，尿路感染，尿失禁，阳imp ^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：关节炎，抽搐，滑囊炎，肌无力，肢体疼痛，背部疼痛，肌肉痉挛，肌酸磷酸激酶升高

非常罕见（小于0.01％）：横纹肌溶解

上市后报告：姿势畸形^[参考]

一例横纹肌溶解症发生在一名接受普拉克索治疗的患有帕金森氏病的49岁男性患者中。他的肌酐磷酸激酶水平升高到10631 IU / L。停药后症状消失。 ^[参考]

眼科

常见（1％到10％）：视力异常，调节异常，复视，

未报告频率：视力模糊^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮肤疾病

未报告频率：瘙痒

上市后报告：皮肤反应（包括红斑，皮疹，瘙痒，荨麻疹） ^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：呼吸困难，鼻炎，肺炎，鼻塞，咳嗽

罕见（0.1％至1％）：肺炎

上市后报道：胸膜纤维化，肺纤维化^[参考]

上市后有纤维化并发症的报道，包括腹膜纤维化，胸膜纤维化和肺纤维化，证据不足以建立与这种药物的因果关系。但是不能完全排除治疗的作用。 ^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：体重减轻，食欲增加，厌食

上市后报告：体重增加^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：虚弱（最高14％）

常见（1％至10％）：不适，发烧，眩晕^[Ref]

内分泌

未报告频率：性欲障碍

上市后报告：抗利尿激素分泌不足（SIADH） ^[参考]

过敏症

未报告频率：皮疹和其他超敏反应^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：流感^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

帕金森氏病的成人剂量

立即发布：
初始剂量：每天三次，口服0.125 mg
滴定：以小剂量递增逐渐增加，比以往5到7天不再频繁
维持剂量：每天1.5至4.5毫克（基于疗效和耐受性）
最大剂量：每天4.5毫克

评论：在临床试验中使用了以下剂量滴定法：
第2周，每天3次0.25毫克
第3周，每天3次，每次0.5 mg
第四周，0.75毫克，每天3次
第5周，每天3次，每次1毫克
第六周，1.25毫克，每天3次
第7周，每日3次，每次1.5毫克。
-当与左旋多巴组合使用时，左旋多巴的剂量比基线平均减少27％，同时伴随每天约800毫克的剂量。

扩展发行版：
初始剂量：每天口服0.375 mg
滴定：逐渐增加的频率不超过每5至7天一次，第一次剂量应增加至0.75 mg，每天一次，然后逐渐增加0.75 mg；每次增加剂量后至少5天评估治疗反应和耐受性。
最大剂量：每天4.5毫克

从立即发布切换到扩展发布：
-可以将患者以相同的每日剂量从速释片换成缓释片过夜；密切监视以确定是否需要调整剂量。

评论：
-如果发生重大的治疗中断，则可能需要重新滴定；停药后，应逐渐减少剂量。

用途：治疗帕金森氏病

成年人不安腿综合征的常规剂量

立即发布：
初始剂量：睡前2至3小时每天口服一次0.125 mg
滴定：如果需要，剂量可以每4至7天向上滴定0.125 mg。
最大剂量：每天口服0.5 mg

评论：
-缓释片剂不适用于腿不安综合症。
-在临床试验中，每天一次的剂量为0.75 mg，但与0.5 mg的剂量相比，并未发现提供额外的益处。

使用：用于治疗中度至重度原发性不安腿综合征。

肾脏剂量调整

帕金森氏症：
立即发布：
-非常严重的肾功能不全（CrCl低于15 mL / min）：不推荐
-严重肾功能不全（CrCl 15至小于30 mL / min）：初始剂量：每天口服0.125 mg；以不超过每5至7天的间隔逐渐滴定至每天一次的最大剂量1.5 mg;最大剂量：每天1.5毫克
-中度肾功能不全（CrCl 30至50 mL / min）：初始剂量：每天两次口服0.125 mg；以不超过每5至7天一次的间隔逐渐滴定至每天3次的最大剂量0.75 mg;最大剂量：每天2.25毫克
-正常至轻度肾功能不全（CrCl大于50 mL / min）：不建议调整

扩展发行版：
严重肾功能不全：不推荐
中度肾功能不全（CrCl 30至50 mL / min）：初始剂量：每隔一天口服0.375 mg； 1周后，根据治疗反应和耐受性，可增加至每天一次的剂量；随后的剂量滴定应以0.375 mg的增量递增，而不是每7天一次；最大剂量：每天2.25毫克
轻度肾功能不全（CrCl大于50 mL / min）：不建议调整

腿不安综合症
立即发布：
中度至重度肾功能不全（CrCl 20至60 mL / min）：初始剂量：就寝前2至3小时每天口服一次0.125 mg
滴定：如果需要，剂量可以每14天递增0.125 mg；最大剂量：每天口服0.5 mg

肝剂量调整

不建议调整。

剂量调整

如果患者正在接受左旋多巴，应考虑减少左旋多巴的剂量。

患者可以在相同的日剂量下从普拉克索立即释放改为普拉克索延长释放过夜。在某些患者中可能需要调整剂量。

中止治疗：

-帕金森氏病：以每天0.75 mg的速度逐渐减少，直到每日剂量减少到0.75 mg，然后每天减少0.375 mg。

-躁动腿综合征：不需要锥度

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他注意事项，请参阅“警告”部分

透析

血液透析：不推荐
腹膜透析：无可用数据

其他的建议

行政建议：
立即发布：
-口服或不食用食物
-如果错过剂量，建议患者不要再增加下一剂剂量

扩展发行版：
-口服或不食用食物
-片剂应全部吞下；不要咀嚼，挤压或分裂
-如果错过剂量，应尽快服用，但不得晚于常规时间的12小时； 12小时后，应跳过错过的剂量，并按计划恢复给药

储存要求：
-保护免受光和高湿度

一般：
-如果在治疗帕金森氏症期间出现重大的治疗中断，则可能需要重新治疗
在一项针对早期帕金森氏病患者的固定剂量研究中，每天3mg，4.5mg或6mg的每日剂量与1.5mg /天相比没有观察到明显的益处；然而，下列不良事件随剂量增加而增加：体位性低血压，恶心，便秘，嗜睡和健忘症。
-停药时，该药物应逐渐减量；在临床试验中，这种药物用于治疗腿不安定综合征时并非呈锥形。

监控：
-心血管：监测体位性低血压的体征和症状，尤其是在剂量增加期间
-肌肉骨骼：监控姿势变化，包括脖子向前弯曲，腰部向前弯曲，坐，站或行走时侧身倾斜
-神经系统：监测嗜睡和嗜睡
-精神病学：向患者询问新的或增加的赌博冲动，性冲动，无节制的消费，暴饮暴食或强迫性进食或其他冲动。

患者建议：
-这种药物经常引起嗜睡；在确定该药物如何影响他们的心理和/或运动能力之前，患者不应驾驶汽车或操作机械或其他潜在的危险活动。
-应指导患者报告突然发作的睡眠，新的或恶化的运动障碍，新的或恶化的强迫行为和/或不正常的冲动。
-应指导患者报告无法控制的姿势变化，例如颈部向前弯曲，腰部向前弯曲，坐着，站立或行走时侧身倾斜
-患者应注意该药物可能引起体位性血压变化，包括晕厥和头晕，建议避免坐下或躺下后迅速站立。
-如果孕妇怀孕，打算怀孕或正在哺乳，应与医生或医疗保健提供者交谈

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