预防剂的适应症和用法

腿不安综合症的治疗

Horizant®的适应症为中度至重度原发性不宁腿综合征（RLS）的治疗成人。

不建议将Horizant用于白天需要睡觉，晚上保持清醒的患者。

带状疱疹后神经痛的治疗

指出Horizant可用于治疗成人带状疱疹后神经痛（PHN）。

剂量和给药

片剂应整个吞下，切勿切碎，压碎或咀嚼。

片剂应与食物一起服用。

由于不同的药代动力学特性，Horizant不能与其他加巴喷丁产品互换使用[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

腿不安综合症

Horizant的建议剂量为600 mg，每天约5 PM。与600毫克的剂量相比，每日1200毫克的剂量没有提供任何额外的益处，但引起了不良反应的增加[见不良反应（6.1） ] 。

如果在建议的时间未服用该剂量，则应按照规定在第二天服用下一个剂量。

带状疱疹后神经痛

推荐的Horizant剂量为每天两次600 mg。应在开始的3天内以每天600 mg的剂量开始使用Horrizant，然后在第4天每天两次增加至600 mg（每天1,200 mg /天）。在为期12周的主要功效研究中，没有证明每天使用大于1200 mg的剂量还有其他好处，而且这些较高的剂量导致不良反应增加[见不良反应（6.1） ] 。

如果在建议的时间未服用该剂量，请跳过此剂量，而应在下一个计划的剂量时服用下一个剂量。

肾功能不全

根据肌酐清除率所代表的肾功能来调节激素的剂量[见临床药理学（12.3） ] 。表1和表2列出了目标剂量方案。

对于肾功能稳定的患者，可以使用Cockcroft和Gault方程估算CrCl：

男性：CrCl =（140-年龄）（体重）/ [（72）（SCr）]

对于女性：CrCl =（0.85）（140-年龄）（体重）/ [（72）（SCr）]

年龄以年为单位，体重以千克为单位，SCr以mg / dL表示血清肌酐。

剂型和优势

300mg的Horizant延长释放片剂是用“ GS TF7”压花的白色至灰白色的椭圆形片剂，而用“ GS LFG”压花的白色至灰白色的椭圆形片剂。 300毫克和600毫克片剂可能偶尔含有黑点/灰点。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

对驾驶的影响

刺激物可能会导致严重的驾驶障碍[请参阅临床研究（14.3） ] 。开始使用Horizant治疗后驾驶障碍的持续时间未知。服用Horizant的患者只有在获得足够的经验以评估Horizant是否会损害其驾驶能力之前，才应驾驶。但是，开药者和患者应意识到，患者评估自己的驾驶能力的能力以及评估由Horizant引起的嗜睡程度的能力可能是不完善的。损害是否与嗜睡[参见警告和注意事项（5.2） ]或Horizant的其他影响有关。

嗜睡/镇静和头晕

汗液会引起嗜睡/镇静和头晕（请参阅表4和表5 ）。建议患者在获得有关Horizant的足够经验以评估Horizant是否削弱他们执行这些任务的能力之前，不要驾驶汽车或操作其他复杂的机械设备。

在针对RLS的患者进行的对照试验中，据报道，每天接受600 mg Horizant治疗的患者中有20％发生了嗜睡/镇静，而接受安慰剂的患者则为6％。在报告了嗜睡症的接受Horizant治疗的患者中，治疗期间嗜睡症持续约30％。在其余患者中，症状在3-4周内消失。据报道，每天接受600毫克Horizant的患者中有13％出现头晕，而接受安慰剂的患者则有4％。在报告了头晕的接受Horizant治疗的患者中，症状在治疗期间持续存在约20％。嗜睡/镇静导致每天接受600毫克Horizant的患者中有2％退出治疗。头晕导致每天接受600毫克Horizant的患者中有1％退出治疗。每天接受1,200毫克的患者中，这些不良反应的发生率更高。

在对PHN患者进行的为期12周的对照研究中，据报道，每天接受1200毫克Horizant治疗的患者中有10％出现嗜睡感，而接受安慰剂的患者则为8％。据报道，每天接受1200 mg霍利桑特治疗的患者中有6％患有疲劳/乏力，而接受安慰剂的患者只有1％。每天有1200 mg的Horrizant治疗的患者报告有嗜睡感（10％），在治疗过程中嗜睡感持续约27％。在其余患者中，症状在4至5周内消失。据报道，每天接受1200毫克Horizant的患者中有17％出现头晕，而接受安慰剂的患者中有15％出现头晕。每天有1200 mg的Horizant治疗的患者头晕，在治疗期间症状持续约6％。每天接受1200毫克Horizant药物治疗的患者中，有1％的患者因嗜睡而戒断，而接受安慰剂的患者则为2％。头晕导致每天接受1200毫克Horizant的患者中有2％退出治疗，而接受安慰剂的患者中只有3％。

与加巴喷丁缺乏互换性

由于药代动力学特性不同，Horizant不能与其他加巴喷丁产品互换。相对于其他加巴喷丁产品，相同剂量的Horizant导致加巴喷丁的血浆浓度不同[参见临床药理学（12.3） ]。

尚未研究Horizant在癫痫患者中的安全性和有效性。

自杀行为和观念

Horizant（加巴喷丁enacarbil）是加巴喷丁的前药，一种抗癫痫药（AED）。 AED会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。由于Horizant是加巴喷丁的前药，因此Horizant也增加了这种风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对11种不同AED的199例安慰剂对照临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配给1例AED的患者风险约为两倍[校正后相对风险1.8，95％置信区间（CI）：1.2，2.7与随机接受安慰剂的患者相比，具有自杀意念或行为。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约1每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在该试验中，药物治疗患者中有4种自杀，而安慰剂治疗患者中没有4种，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀作用的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后1周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。因为分析中包括的大多数试验都没有超过24周，所以无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5至100岁）之间没有显着变化。表3通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开立Horizant处方的人都必须权衡自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，Horizant会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。

关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

呼吸抑制

从病例报告，人体研究和动物研究中可以发现，加巴喷丁与中枢神经系统（CNS）抑制剂（包括阿片类药物）合用时，或与潜在的呼吸功能障碍相关的加巴喷丁与严重，威胁生命或致命的呼吸抑制相关。当决定与另一种中枢神经系统抑制剂（尤其是阿片类药物）共同开药Horrizant或向潜在的呼吸障碍患者开处方Horizant时，应监测患者的呼吸抑制和镇静症状，并考虑以低剂量开始使用Horizant。呼吸抑制的管理可能包括严密观察，采取支持措施以及减少或停用中枢神经系统抑制剂（包括Horizant）。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

据报道，服用加巴喷丁等抗癫痫药的患者出现嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应，也称为多器官超敏反应。 Horizant是加巴喷丁的前药。其中一些事件是致命的或威胁生命的。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。因为这种疾病的表达是可变的，所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。

重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，例如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果无法确定迹象或症状的替代病因，应停止使用激素。

中止终止剂

停用Horizant时，每天服用一次600毫克或更少的RLS的患者可以停用药物而不会逐渐减少剂量。如果超过推荐剂量，则应在停药前1周将剂量减至每天600 mg，以最大程度地减少抽搐发作的可能性。

对于每天两次两次服用Horizant的PHN患者，应在停药前将剂量减至每天一次，持续1周，以最大程度地减少抽搐发作的可能性，请参阅表2 [见剂量和用法（2.3） ] 。

致瘤潜力

在一项口服致癌性研究中，加巴喷丁enacarbil增加了雄性和雌性大鼠胰腺腺泡细胞腺瘤和癌的发生率[见非临床毒理学（13.1） ] 。这一发现的临床意义尚不清楚。

在加巴喷丁作为癫痫辅助治疗的临床研究中，> 12岁的患者中有2,085患者-年的暴露，据报道有10位患者出现新肿瘤（2例乳腺癌，3例大脑，2例肺，1例肾上腺，1例非霍奇金淋巴瘤）加巴喷丁停用期间或直至2年的11例患者（9例大脑，1例乳腺，1例前列腺癌）中，有1例原位子宫内膜癌和先前存在的肿瘤恶化。如果不了解未使用加巴喷丁治疗的类似人群的背景发生率和复发情况，就无法知道该队列中报道的发生率是否受到治疗的影响。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分更详细地描述了以下临床上显着的不良反应：

• 对驾驶的影响[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 嗜睡/镇静和头晕[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在针对不同患者人群的所有对照和非对照试验中，超过2,300例患者接受了口服剂量每天600至3600毫克的Horizant。

腿不安综合症

在1,201名RLS患者中，Horizant的暴露量包括613暴露至少6个月和371暴露至少1年。主要在安慰剂对照试验（n = 642）和长期随访研究中研究了激素治疗RLS。患有RLS的人群年龄在18至82岁之间，其中60％是女性，而95％是白种人。

在3个双盲，安慰剂对照，为期12周的临床试验中，已对515名RLS患者进行了评估，评估了Horrizant剂量在600至2,400 mg之间的安全性。在3项研究中的2项中研究了600 mg剂量。接受安慰剂治疗的163名患者中有11名（7％）因不良反应而中止治疗，而接受安慰剂的245名患者中有10名（4％）因不良反应而中止治疗。

在这些试验中，对于600 mg剂量的Horizant，最常见的不良反应（≥5％，至少是安慰剂发生率的2倍）是嗜睡/镇静和头晕（参见表4 ）。表4列出了在发生Horizant治疗的RLS患者中≥2％发生的治疗性不良反应，其数值大于安慰剂。

在这三项为期12周的研究中，在接受过600 mg Horizant治疗并在数值上大于安慰剂的患者中，有不到2％的患者发生了不良反应，包括平衡障碍，视力模糊，迷失方向，醉酒，嗜睡和眩晕。

以下不良反应与剂量有关：嗜睡/镇静，头晕，醉酒，性欲降低，抑郁，头痛，周围水肿和眩晕。

带状疱疹后神经痛

417例PHN患者接触Horizant包括207例接触至少3个月的患者。总体而言，PHN研究中不同剂量组患者的平均年龄为61至64岁。大多数患者为男性（45％至61％）和白种人（80％至98％）。

在3项临床研究中，已对417例PHN患者评估了Horrizant在1,200至3600 mg剂量范围内的安全性。评估Horizant治疗PHN的功效和安全性的主要功效研究是一项为期12周的双盲，多中心研究，与安慰剂比较，分别为1,200 mg /天，2,400 mg /天和3,600 mg /天。在接受1,200毫克Horizant治疗的107名患者中，有6名（6％）因不良事件而中止治疗，而接受安慰剂的95名患者中有12名（13％）停止治疗。

在此试验中，对于1,200 mg剂量的Horizant，最常见的不良反应（≥10％，大于安慰剂）为头晕，嗜睡和头痛（参见表5 ）。表5列出了用Horizant 1200 mg /天治疗的PHN患者中≥2％发生的治疗性不良反应，其数值大于安慰剂。

据报告，以下不良反应在2,400 mg /天和/或3,600 mg /天时≥2％，并且似乎与剂量有关，但在1,200 mg /天时<2％：平衡障碍，精神错乱，抑郁，干燥口腔，肠胃胀气，食欲增加，易怒和眩晕。头晕，嗜睡，疲劳和失眠似乎显示出剂量关系。

上市后经验

据报道，接受加巴喷丁的患者出现以下不良反应，并在批准使用Horizant的过程中被确认。由于这些反应是自愿报告的，来自不明大小的人群，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系：乳房增大，女性乳房发育，肌酸激酶升高，大疱性类天疱疮。

上市后有报道称加巴喷丁与阿片类药物或其他中枢神经系统抑制剂一起服用或处于潜在的呼吸功能障碍患者中，可能危及生命或致命的呼吸抑制[见警告和注意事项（5.5） ]。

药物相互作用

加巴喷丁enacarbil在酒精存在下从Horizant延长释放片中释放得更快。不建议服用Horizant时饮酒[请参阅临床药理学（12.3） ] 。

吗啡：与任何一种药物相比，将吗啡与吗啡合用会引起更多的嗜睡/镇静，头晕和恶心[见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Horizant会产生发育风险。在大鼠和兔非临床研究中，当在剂量和加巴喷丁的曝光比用于临床[见更大施用给怀孕的动物加巴喷丁丁恩那卡比的施用是发育毒性数据。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，给怀孕的大鼠服用加巴喷丁恩卡巴比（口服剂量分别为200、1,000或5,000 mg / kg /天）时，在最大的2个剂量时胚胎胎儿死亡率增加，在较高的剂量时胎儿体重降低。大鼠胚胎胎儿发育毒性的无效剂量（200 mg / kg /天）约等于加巴喷丁暴露量的2倍，与曲线下面积上的1200 mg /天加巴喷丁enacarbil的最大推荐人剂量（MRHD）相关（ AUC）基础。

在整个器官发生期间，给怀孕的兔子服用加巴喷丁enacarbil（口服剂量为200、500或2,500 mg / kg /天）时，高剂量时胚胎胎儿死亡率增加而胎儿体重降低。对兔子的胚胎胎儿发育毒性的无效剂量（500 mg / kg /天）代表加巴喷丁暴露量的9倍，以AUC为基础，与MRHD相关的1,200 mg /天加巴喷丁依那卡比的MRHD。

当雌性大鼠在整个妊娠期和哺乳期服用加巴喷丁恩卡巴比（口服剂量分别为200、1,000或5,000 mg / kg /天）时，在两次最高剂量下后代的生长和存活率降低。在AUC的基础上，大鼠产前和产后发育毒性的无效剂量约为MRHD的2倍。

在加巴喷丁的生殖和发育研究中，在所有测试剂量下均观察到发育毒性。在研究生育力和一般生殖能力，胚胎胎儿发育，以及围产期和产后发育的研究中，观察到对怀孕动物进行处理后大鼠后代中输尿管和/或肾积水的发生率增加。总体而言，没有确定无效剂量。在小鼠中，在器官发生期间用加巴喷丁治疗怀孕的动物会导致胎儿骨骼骨化延迟，但测试的最低剂量除外。当怀孕的兔子在器官发生期间接受加巴喷丁治疗后，在所有剂量的加巴喷丁中均可观察到胎死率的增加。

在一项发表的研究中，加巴喷丁（400 mg / kg /天）在出生后的第一个星期（即啮齿动物的突触形成时期）（对应于人类妊娠的最后三个月）通过腹膜内注射给予新生小鼠。加巴喷丁引起完整小鼠大脑中神经元突触形成的明显减少，以及在突触修复小鼠模型中异常的神经元突触形成。加巴喷丁已显示出在体外干扰电压激活钙通道（参与神经元突触形成的受体）的α2δ亚基的活性。这些发现的临床意义尚不清楚。

哺乳期

风险摘要

尚不清楚源于泌乳素的加巴喷丁是否在人乳中分泌。但是，口服其他加巴喷丁产品后，加巴喷丁会分泌到人乳中。没有关于加巴喷丁对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Horizant的临床需求以及Horizant或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未研究儿科患者的安全性和有效性。

老人用

在3项针对RLS的双盲，安慰剂对照，为期12周的临床试验的515名接受Horizant治疗的患者中，11％为65至74岁，1％为75岁及以上。 Horizant治疗RLS的临床试验未包括足够多的65岁及65岁以上的患者来确定他们对年轻人的反应是否不同。

在为期12周的Horizant治疗PHN的双盲，安慰剂对照研究中（n = 276名接受Horizant治疗的患者），年龄在65岁至74岁之间的占37％，年龄在75岁以上的年龄占13％。 。 ≥18至<65岁和≥65至<74岁的患者的不良事件总发生率相当。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性和有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年和较年轻患者的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

已知加巴喷丁几乎完全由肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此可能需要根据这些患者中肌酐清除率的计算来调整给药频率[见剂量和给药方法（2.3） ] 。

肾功能不全

肾功能不全的患者应调整Horizant的剂量[见剂量和用法（2.3） ，临床药理学（12.3） ] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

加里喷丁的前药Horizant不是预定的药物。

滥用

加巴喷丁对苯二氮卓，阿片（μ，δ或kappa）或大麻素1受体位点没有亲和力。少数上市后案例报告了加巴喷丁滥用和滥用。这些人服用未经批准的加巴喷丁剂量要高于建议剂量。这些报告中描述的大多数人都有多物质滥用史，或曾使用加巴喷丁缓解从其他物质中退出的症状。

在开具加巴喷丁的产品处方时，应仔细评估患者的药物滥用史，并观察患者加巴喷丁滥用或滥用的体征和症状（例如，耐受性的发展，自我剂量的升高和寻求药物的行为）。

依存关系

很少有上市后的报告，称个体在停用高于建议剂量的加巴喷丁（用于治疗未获批准的疾病）后不久出现戒断症状。这些症状包括突然停药加巴喷丁后出现的激动，迷失方向和困惑，重新开始加巴喷丁后症状消失。这些人中的大多数都有多物质滥用史或曾用加巴喷丁缓解从其他物质中撤出的症状。加巴喷丁的依赖性和滥用潜力尚未在人体研究中进行评估。

过量

人类过量用药经验

每天服用大于600 mg的Horrizant剂量，会增加中枢神经系统不良反应的发生率，尤其是头晕和嗜睡/镇静。

急性口服加巴喷丁已有报道。症状包括双眼视力，震颤，言语不清，嗜睡，精神状态改变，头晕，嗜睡和腹泻。加巴喷丁过量，单独使用或与其他中枢神经系统抑制药合用时，均会导致致命的呼吸抑制。

过量管理

如果用药过量，应在必要的情况下通过适当的监测对患者进行支持治疗。可以通过血液透析从血浆中除去源自加纳喷丁的加巴喷丁。终末期肾病患者血液透析后恢复的加巴喷丁的平均百分比为29％（表示为从Horizant释放的加巴喷丁的比例）。

应根据临床指示或毒物控制中心的建议进行进一步处理。

等级说明

霍里桑特（加巴喷丁enacarbil）是加巴喷丁的前药。加巴喷丁enacarbil被描述为（1-{[（（（（ RS ））-1-[（2-甲基丙酰基）氧基]乙氧基}羰基）氨基]甲基}环己基）乙酸。它的分子式为C 16 H 27 NO 6 ，分子量为329.39。它是外消旋体，具有以下结构式：

加巴喷丁enacarbil是白色至类白色结晶固体，熔点约为64℃，在水中的溶解度为0.5 mg / mL，在磷酸盐缓冲液（pH 6.3）中的溶解度为10.2 mg / mL。

雄激素口服。每个Horizant延长释放片均含有300 mg或600 mg的加巴喷丁恩卡巴比和以下非活性成分：胶体二氧化硅，磷酸氢钙二水合物，山hen酸甘油酯，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石粉。

药物-临床药理学

作用机理

加那喷丁是加巴喷丁的前药，因此，其在RLS和PHN中的治疗作用可归因于加巴喷丁。

加巴喷丁在RLS和PHN中有效的确切机制尚不清楚。

加巴喷丁在PHN中有效的作用机理尚不清楚，但在镇痛动物模型中，加巴喷丁可预防异常性疼痛（对正常无害刺激的反应与疼痛有关的行为）和痛觉过敏（对疼痛刺激的过度反应）。加巴喷丁在大鼠和小鼠的几种神经性疼痛模型（例如，脊髓神经结扎模型，脊髓损伤模型，急性带状疱疹感染模型）中可预防与疼痛相关的反应。加巴喷丁在外周炎症后（角叉菜胶脚垫测试，福尔马林测试的晚期）也可降低疼痛相关的反应，但不会改变立即的疼痛相关行为（大鼠甩尾试验，福尔马林脚垫急性期）。这些模型与人类痛苦的相关性尚不清楚。

加巴喷丁在结构上与神经递质γ-氨基丁酸（GABA）有关，但对GABA结合，摄取或降解没有影响。加巴喷丁enacarbil和加巴喷丁已在放射性配体结合测定中进行了测试，但均未显示出对许多其他常见受体，离子通道或转运蛋白的亲和力。

体外研究表明，加巴喷丁与电压激活钙通道的α2δ亚基具有高亲和力。然而，这种结合与加巴喷丁enacarbil在RLS和PHN中的治疗作用之间的关系尚不清楚。

药效学

心脏电生理学

加巴喷丁enacarbil的剂量为6,000 mg，不会将QTc延长至临床相关程度。

药代动力学

Horizant是加巴喷丁的前体药物加巴喷丁enacarbil的缓释制剂。 Horizant在300至6,000 mg范围内提供与加巴喷丁大致成比例的剂量，并延长其暴露时间。激素和加巴喷丁不可互换，因为每种药物的相同每日剂量会导致加巴喷丁的血浆浓度不同。

对于每天两次两次服用Horizant 600 mg的PHN的受试者，估计的稳态平均C max为5.35 µg / mL，平均AUC 24为约109 µg * hr / mL，平均C min为3.63 µg / mL，平均峰谷比是1.5。

吸收性

据认为，加巴喷丁恩卡巴比的吸收途径包括经由质子连接的单羧酸酯转运蛋白MCT-1的主动转运。该转运蛋白在肠道中高水平表达，并且通过施用高剂量的Horizant不会饱和。加巴喷丁在喂食状态下对Horizant的平均生物利用度（基于尿液中加巴喷丁的回收率）约为75％。根据加巴喷丁的尿回收率，在禁食条件下的生物利用度估计为42％至65％。在一项食品效果研究中，低脂，中脂和高脂餐时加巴喷丁的暴露分别增加了24％，34％和44％。在禁食受试者中服用600 mg的Horizant后加巴喷丁的T max为5.0小时，在进食受试者中为7.3小时。每天服用2天即可达到稳定状态。

分配

据报道加巴喷丁的血浆蛋白结合率＜3％。加巴喷丁在接受Horizant治疗的受试者中的表观分布量为76L。

代谢

口服后，加巴喷丁enacarbil主要在肠上皮细胞中以及在肝脏中较少程度地通过非特异性羧酸酯酶进行广泛的首过水解，形成加巴喷丁，二氧化碳，乙醛和异丁酸。血液中加巴喷丁的恩卡卡比水平较低且短暂（≤相应加巴喷丁血浆水平的2％）。释放的加巴喷丁在人体内未明显代谢。加巴喷丁enacarbil和加巴喷丁都不是主要细胞色素P450酶（CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A1）的底物，抑制剂或诱导剂。加巴喷丁在体外既不是底物也不是P-糖蛋白的抑制剂。

消除

加巴喷丁恩卡巴比尔水解后，释放的加巴喷丁被肾脏原样排泄。据信加巴喷丁的肾脏排泄涉及通过肾脏中存在的有机阳离子转运蛋白（OCT2）主动分泌的成分。在一项人体药物动力学研究中，即刻释放14 C加巴喷丁恩卡巴比，尿液中总放射性的平均回收率为94％，粪便中回收的放射性剂量为5％。

加用Horizant后，加巴喷丁从血浆中的表观口腔清除率（CL / F）为6.0至9.3 L / hr。口服Horizant后，加巴喷丁的血浆清除率与肌酐清除率大致成正比。加巴喷丁的肾脏清除率（CLr）为5至7升/小时，与食物摄入量或食物类型无关。加巴喷丁的消除半衰期（ t½ ）为5.1到6.0小时，并不受剂量或多剂量的Horrizant的影响。

特定人群

种族：在群体药代动力学研究中，临床研究中的大多数受试者（94％）是白种人，其他种族中没有一个种族大于4％。因此，种族的影响无法研究。

性别：男性和女性患者在Horizant的药代动力学上没有临床上有意义的差异。

老年患者：老年患者（≥65岁）和年轻患者（18至<65岁）之间的Horizant药代动力学在临床上无显着差异。但是，老年患者的药代动力学可能会受到年龄相关的肾功能下降的影响[见特定人群的使用（8.5） ] 。

肾功能不全：服用Horrizant后加巴喷丁清除率与CrCl大约成比例。中度（4.2 L / hr）和严重肾功能不全患者（1.7 L / hr）的表观口腔清除率（CL / F）降低，而无肾功能不全患者的表观口腔清除率（CL / F）则为6.0至9.3 L / hr。同样，中度和重度肾功能不全患者的CLr分别降至3 L / hr和1 L / hr，而非肾功能不全患者的CLr降至5-7 L / hr。肾功能不全患者不需透析就可减少剂量。

加巴喷丁可通过血液透析有效地从血浆中清除。 The mean percentage of gabapentin recovered following hemodialysis in patients with end-stage renal disease was 29% (expressed as a proportion of the gabapentin released from Horizant). For patients with PHN on hemodialysis, dosage reduction is required [see Dosage and Administration (2.3) ] . For patients with RLS on hemodialysis, treatment with Horizant is not recommended [see Dosage and Administration (2.3) ] .

药物相互作用

Neither gabapentin enacarbil nor gabapentin are substrates, inhibitors, or inducers of the major cytochrome P450 enzymes. Gabapentin enacarbil is neither a substrate nor an inhibitor of P-glycoprotein in vitro .

Pharmacokinetic drug-drug interaction studies were conducted to examine the potential for an interaction of gabapentin enacarbil with cimetidine and naproxen. No significant pharmacokinetic interactions were observed. No clinically relevant pharmacokinetic interactions are expected between Horizant and other substrates of organic cation transporter type 2 (OCT2) and monocarboxylate transporter type 1 (MCT-1).

Ethanol: An in vitro dissolution study was conducted to evaluate the impact of ethanol (5, 10, 20, and 40%), on the extended-release characteristics of Horizant. The in vitro study showed that about 63% of the total gabapentin enacarbil dose was released at 1 hour at the highest alcohol level (40%), and about 43% of total drug was released at 1 hour with 5% alcohol. Ethanol causes a more rapid release of gabapentin enacarbil from the extended-release tablets that may increase the risk for adverse events associated with Horizant. Consumption of alcohol is not recommended when taking Horizant.

Cimetidine: Gabapentin released from Horizant is eliminated by renal clearance via OCT2. Cimetidine is a known substrate for this same elimination pathway. Coadministration of 1,200 mg of Horizant once daily with cimetidine 400 mg 4 times daily showed no effect on cimetidine exposure. There was an increase in AUC of gabapentin (24%) and a decrease in renal clearance of gabapentin (20%); these effects are not expected to be clinically relevant. No clinically relevant pharmacokinetic interactions are expected between Horizant and other substrates of OCT2.

Naproxen: The pathway for absorption of gabapentin enacarbil includes active transport via a proton-linked MCT-1. Coadministration of 1,200 mg of Horizant once daily with naproxen 500 mg twice daily, a known substrate of MCT-1, showed no effect on naproxen exposure or steady-state gabapentin C max and AUC. No clinically relevant pharmacokinetic interactions are expected between Horizant and other substrates of MCT-1.

Morphine: Administration of a single 600-mg dose of Horizant 2 hours after a single 60-mg dose of extended-release morphine sulfate in 18 subjects was associated with increased somnolence/sedation, dizziness, and nausea for the combination compared to Horizant or morphine alone as measured by the visual analog scale. No changes in C max and AUC of gabapentin, morphine or its active metabolite morphine-6-glucuronide were observed.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Oral (gavage) carcinogenicity studies were conducted in mice and rats.

In mice, gabapentin enacarbil was tested at doses of 500, 2,000, or 5,000 mg/kg/day for up to 104 weeks.没有证据表明与药物有关的致癌性。 The highest dose tested is 16 times the MRHD of 1,200 mg/day, on a plasma AUC basis.

In rats, gabapentin enacarbil was tested at doses of 500, 2,000, or 5,000 mg/kg/day for up to 97 weeks in mid-dose males, 90 weeks in high-dose males, and 104 weeks in females. The plasma exposures (AUC) for gabapentin at these doses are approximately 4, 17, and 37 times, respectively, that in humans at the MRHD. Increases in the incidence of pancreatic acinar adenoma and carcinoma were found in mid-dose males and high-dose males and females.

In 2-year dietary carcinogenicity studies of gabapentin, no evidence of drug-related carcinogenicity was observed in mice treated at doses up to 2,000 mg/kg/day. In rats, increases in the incidence of pancreatic acinar cell adenoma and carcinoma were found in male rats receiving the highest dose (2,000 mg/kg), but not at doses of 250 or 1,000 mg/kg/day. At 1,000 mg/kg/day, the plasma AUC for gabapentin is estimated to be approximately 13 times that in humans at the MRHD.

Studies designed to investigate the mechanism of gabapentin-induced pancreatic carcinogenesis in rats indicate that gabapentin stimulates DNA synthesis in rat pancreatic acinar cells in vitro and thus may be acting as a tumor promoter by enhancing mitogenic activity. It is not known whether gabapentin has the ability to increase cell proliferation in other cell types or in other species, including human.

诱变

Gabapentin enacarbil was negative in in vitro bacterial reverse mutation (Ames) and in vivo rat micronucleus assays. In an in vitro human lymphocyte assay, there was an increase in the number of chromosomal aberrations with gabapentin enacarbil. This in vitro response was attributed to acetaldehyde released by hydrolysis of gabapentin enacarbil during the incubation period. Acetaldehyde is known to cause chromosome aberrations in vitro , but is readily metabolized in vivo . The small quantity of acetaldehyde formed from gabapentin enacarbil in vivo is rapidly cleared by normal metabolic activity.

生育能力受损

Oral administration of gabapentin enacarbil (doses of 0, 200, 1,000, or 5,000 mg/kg/day) to male and female rats prior to and throughout mating and continuing in females up to day 7 of gestation resulted in no adverse effects on fertility. The highest dose tested is approximately 39 times the MRHD on an AUC basis.