佳节

描述：

该Prefest®方案规定，应每日一次单一口服片剂。在治疗的第1至第3天服用含有1 mg雌二醇USP的桃片。在治疗的第4至第6天服用含有1 mg雌二醇USP和0.09 mg norgestimate USP的白色药片。然后连续重复此模式以产生恒定的雌激素/间断性孕激素方案。

Prefest的雌激素成分是USP雌二醇。它是白色结晶固体，化学上称为estra-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。结构式如下：

C 18 H 24 O 2兆瓦272.38

Prefest的孕激素成分是微粉化的诺孕酯，USP白色粉末，化学描述为18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-yn-3-one，17-（乙酰氧基）-13-乙基-肟（17α）-（+）-。结构式如下：

C 23 H 31 NO 3 MW 369.50

每种口服片剂均含有1 mg雌二醇（单独的USP）或1 mg雌二醇（USP）和0.09 mg的诺孕酯（usp）。无效成分如下：

雌二醇，USP片剂含有无水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，FD＆C黄色。 6铝色淀，硬脂酸镁和微晶纤维素。

雌二醇和孕激素片剂含有无水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁和微晶纤维素。

临床药理：

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮通过周围组织转化为雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

Norgestimate是19-nortestosterone的衍生物，与雄激素和孕激素受体结合，类似于天然激素孕激素。它不与雌激素受体结合。孕激素通过减少核雌二醇受体的数量并抑制子宫内膜组织中的上皮DNA合成来对抗雌激素作用。

药代动力学：

绝经后妇女接受雌激素后，雌二醇在约7小时达到其血清峰值浓度（C max ）（表1）。 Norgestimate完全代谢；其主要的活性代谢产物17-去乙酰基去甲基酸酯在给药后约2小时达到C max （表1）。将Prefest与高脂餐同时使用时，雌酮和硫酸雌酮的C max分别增加14％和24％，而17-去乙酰基孕育酸酯的C max减少16％。这些分析物的AUC值不受食物的影响很大。

外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。雌激素在血液中循环，很大程度上与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。 17-deacetylnorgestimate是norgestimate的主要活性代谢产物，不与SHBG结合，但与其他血清蛋白结合。 17-去乙酰基孕育酸酯的蛋白质结合百分比约为99％。

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合，胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及肠道中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。在绝经后妇女中，循环中的雌激素有很大一部分以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它可作为循环储库以形成更多活性雌激素。 Norgestimate通过胃肠道和/或肝脏的首过机制广泛代谢。 Norgestimate的主要活性代谢物是17-去乙酰基norgestimate。

雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。尿液和粪便中的非孕激素代谢产物被清除。绝经后妇女接受Prefest的雌二醇和17-去乙酰孕激素的半衰期（t 1/2 ）分别约为16小时和37小时。

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草制剂（Hypericum perforatum），苯巴比妥，卡马西平和利福平，可能会降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加血浆雌激素浓度并可能导致副作用。

在36名健康的绝经后妇女中进行的一项临床研究的一部分人群（n = 24）的结果表明，与服用雌二醇相比，该方案在雌二醇加正常孕激素阶段的稳态血清雌二醇水平可能降低了12％至18％单独。与单独使用雌二醇相比，在雌二醇加孕激素阶段，血清雌酮水平可降低4％，而硫酸雌酮水平可提高17％。这些观察的临床相关性未知。

特殊人群：

在164名健康的绝经后妇女（100名白种人，61名西班牙裔，2名黑人和1名亚裔）中评估了种族和体重对雌二醇，孕激素及其代谢产物药代动力学的影响。在白人和西班牙裔绝经后妇女之间未观察到明显的药代动力学差异。在60至80千克体重范围内的女性中，未观察到由于体重引起的显着差异。但是，体重高于80公斤的女性，血清17-去乙酰基孕育激素的峰值血药浓度降低约40％，血清17-去乙酰基孕育激素的AUC值降低约30％，炔诺孕酮的C max降低约30％。这些观察的临床相关性未知。

没有在其他特殊人群中进行药代动力学研究。

临床研究：

对血管舒缩症状的影响：

在对168例28至66岁，中度至重度血管舒缩症状（MSVS）的健康绝经后女性进行的为期12周的安慰剂对照试验中，证实了Prefest的雌激素成分对血管舒缩症状的影响。在两项12个月的试验中，在1212名40至65岁的健康绝经后女性（85％的白种人）中研究了向雌激素中添加雌孕激素（即Prefest方案）以保护子宫内膜的作用。表2显示了这些12个月试验（MSVS妇女）的一部分人群（n = 119）的结果。

在临床药理学中已经讨论了添加炔诺孕酮对稳态雌激素水平的影响及其临床相关性（请参阅药物相互作用）。

对外阴和阴道萎缩的影响：

在为期12周的健康绝经后中度至重度血管舒缩症状（MSVS）妇女的安慰剂对照试验中，证实了Prefest的雌激素成分对外阴和阴道萎缩的影响。在一项为期12个月的试验中，对143名42岁至65岁之间健康的绝经后妇女（92％的白种人）进行了一项为期12个月的试验，研究了向雌激素中添加雌孕激素（即Prefest方案）以保护子宫内膜。表3显示了来自子群体（n = 69）的结果以及阴道黏膜成熟指数的配对测试。

对子宫内膜的影响：

在两项为期12个月的试验中评估了Prefest对子宫内膜的作用。合并结果示于表4。

在另一项为期12个月的子宫内膜保护对照临床试验中，另外有190名绝经后妇女接受了Prefest治疗。没有受试者在治疗后被诊断出子宫内膜增生。

对子宫出血或斑点的影响：

在两项为期12个月的试验中，评估了每日日记卡上记录的Prefest对子宫出血或斑点的影响。合并结果如图1所示。

图1：随着时间的推移出现累积性闭经的受试者（在给定的月份到第12个月中没有出血或斑点的女性百分比），旨在治疗人群

对脂质的影响：

在健康的绝经后妇女的12个月代谢试验中评估了Prefest对脂质的作用。结果示于表5。

妇女健康倡议（WHI）总共招募了27,000名绝经后健康的女性，以评估每天单独使用口服0.625 mg结合雌激素（CE）或口服0.625 mg结合雌激素加2.5 mg的风险和益处。与安慰剂相比，每天服用甲羟孕酮（MPA）预防某些慢性疾病。主要终点为冠心病（CHD）（非致命性心肌梗塞和CHD死亡）的发生率，其中浸润性乳腺癌为主要的不良结局。 “全球指数”包括最早出现的冠心病，浸润性乳腺癌，中风，肺栓塞（PE），子宫内膜癌，结肠直肠癌，髋部骨折或其他原因致死。该研究没有评估CE或CE / MPA对更年期症状的影响。

CE / MPA子研究被提前终止，因为根据预先定义的终止规则，乳腺癌和心血管事件的风险增加超过了“全球指数”所包含的特定利益。 CE / MPA子研究的结果包括平均随访时间为5.2年的16,608名女性（平均年龄63岁，年龄范围50至79岁；白人83.9％，黑人6.5％，西班牙裔5.5％）。 6以下：

对于“全球指数”中包含的那些结局，接受CE / MPA治疗的组中每10,000妇女年的绝对超额风险是多7例CHD事件，8例中风，8例PE和8例浸润性乳腺癌，而每10,000妇女年减少的绝对风险是减少6个大肠癌和5个髋部骨折。 “全球指数”中所含事件的绝对超额风险是每10,000妇女年中有19人。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。 （请参阅带框警告，警告和注意事项。）

妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）是WHI的子研究，招募了4,532名年龄在65岁及以上的绝经后健康女性（47％的年龄为65至69岁，35％的年龄为70至74岁，18％的年龄为75岁）岁以上的儿童），以评估CE / MPA（0.625毫克结合雌激素加2.5毫克醋酸甲羟孕酮）与安慰剂相比对可能痴呆症（主要结局）发生率的影响。

平均随访4年后，雌激素/孕激素组40名妇女（每10,000妇女年中有45名妇女）和安慰剂组21名（每10,000妇女年中22名）被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，激素治疗组中可能痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚。 （请参阅盒装警告和警告，痴呆症。）

适应症和用途：

子宫有以下情况的女性会表现出性欲：

1. 治疗与绝经有关的中度至重度血管舒缩症状。
2. 治疗与更年期相关的外阴和阴道萎缩的中度至重度症状。当仅用于治疗外阴和阴道萎缩症状时，应考虑使用局部阴道产品。
3. 预防绝经后骨质疏松症。仅为预防绝经后骨质疏松而开药时，仅应考虑对骨质疏松症具有重大风险的妇女进行治疗，并且应谨慎考虑使用非雌激素药物。

减少绝经后骨质疏松症风险的主要措施是负重运动，适当的钙和维生素D摄入量以及必要时进行药物治疗。绝经后妇女平均需要1500毫克/天的元素钙。因此，在不禁忌的情况下，补充钙可能对饮食摄入不足的女性有所帮助。可能还需要补充400至800 IU /天的维生素D，以确保绝经后妇女每天有足够的摄入量。

禁忌症：

患有以下任何一种情况的女性都不应使用Prefest：

1. 未经诊断的生殖器异常出血。
2. 乳腺癌的已知，疑似或病史。
3. 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。
4. 活动性深静脉血栓形成，肺栓塞或这些病史。
5. 活动性或近期（例如，过去一年内）的动脉血栓栓塞性疾病（例如，中风，心肌梗塞）。
6. 肝功能障碍或疾病。
7. 对于已知对其成分过敏的患者，不应使用Prefest。
8. 已知或怀疑怀孕。没有妊娠期迹象。对于在怀孕初期无意中使用过口服避孕药的雌激素和孕激素的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少增加或没有增加（参见预防措施）。

警告：

请参阅带框警告。

1.心血管疾病：

雌激素和雌激素/孕激素疗法与心血管事件（如心肌梗塞和中风）以及静脉血栓形成和肺栓塞（静脉血栓栓塞或VTE）的风险增加相关。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用雌激素。

应适当管理动脉血管疾病（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖）和/或静脉血栓栓塞（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖和系统性红斑狼疮）的危险因素。

在妇女健康倡议组织（WHI）的研究中，与安慰剂相比，接受CE的妇女的心肌梗塞和中风的次数有所增加。这些观察是初步的。 （请参阅临床药理学，临床研究。）

在WHI的CE / MPA子研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE / MPA的女性患冠心病（CHD）事件（定义为非致命性心肌梗塞和CHD死亡）的风险增加（37例与每10,000名妇女中30例） -年份）。在第一年观察到风险增加，并且持续存在。

在WHI的同一子研究中，与接受安慰剂的妇女相比，接受CE / MPA的妇女发生中风的风险增加（每10,000妇女年29例中21例）。在第一年后观察到风险增加，并且持续存在。

在已确诊心脏病的绝经后妇女（n = 2,763，平均年龄66.7岁）中，进行了一项二级预防心血管疾病（心脏和雌激素/孕激素替代研究； HERS）的对照临床试验，采用（CE / MPA 0.625 mg / 2.5 mg per天）无心血管益处。在平均4.1年的随访期间，CE / MPA治疗并没有降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE / MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的213位女性同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。在CE / MPA组和安慰剂组中，HERS，HERS II和整体女性的CHD事件发生率相当。

在一项针对男性的前瞻性临床试验中，已证明与用于治疗前列腺癌和乳腺癌的剂量相当的大剂量雌激素（每天5 mg结合雌激素）可增加非致命性心肌梗塞，肺栓塞和血栓性静脉炎。

在妇女健康倡议（WHI）研究中，与安慰剂相比，接受CE的妇女VTE升高。这些观察是初步的。 （请参阅临床药理学，临床研究。）

在WHI的CE / MPA研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE / MPA的女性观察到的VTE率高2倍，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。 CE / MPA组的VTE率为每10,000妇女年34例，而安慰剂组为每10,000妇女年16例。在第一年观察到VTE风险增加，并且持续存在。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

2.恶性肿瘤：

在子宫完整的女性中使用抗雌激素与子宫内膜癌的风险增加有关。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性比未使用雌激素的女性高约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到一年的时间内，与使用雌激素有关的风险没有显着增加。最大的危险似乎与长期使用有关，在五到十年或更长时间内会增加15到24倍的风险，并且已证明这种风险在停止雌激素治疗后可持续至少8到15年。

对所有服用雌激素/孕激素组合的妇女进行临床监测很重要。在所有未确诊的持续性或复发性异常阴道出血病例中，应采取适当的诊断措施，包括在指示时进行子宫内膜取样，以排除恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

据报道，绝经后妇女使用雌激素和孕激素会增加患乳腺癌的风险。提供有关此问题的信息的最重要的随机临床试验是CE / MPA的“妇女健康计划（WHI）”子研究（请参阅临床药理学，临床研究）。观察性研究的结果通常与WHI临床试验的结果一致，并且报告说不同雌激素或孕激素，剂量或给药途径之间的乳腺癌风险无显着差异。

WHI的CE / MPA研究显示，接受CE / MPA平均随访5.6年的女性患乳腺癌的风险增加。观察性研究还报告了使用几年后，雌激素/孕激素联合治疗的风险增加，而单独雌激素治疗的风险较小。在WHI试验和观察性研究中，过量风险随使用时间的延长而增加。根据观察性研究，该风险似乎在停止治疗后约五年后恢复到基线。此外，观察性研究表明，与单独使用雌激素相比，雌激素/孕激素联合治疗的乳腺癌风险更大，并且更早出现。

在CE / MPA研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素和/或雌激素/孕激素联合激素治疗。在临床试验期间平均随访5.6年后，浸润性乳腺癌的总体相对风险为1.24（95％置信区间1.01至1.54），总绝对风险为41 vs. 10,000女性年的33例CE / MPA与安慰剂相比。与安慰剂相比，CE / MPA的女性在接受过激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46 vs. 25例/ 10,000妇女年。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对危险度是1.09，绝对危险度是CE / MPA的绝对危险度是40例，相对于每10,000妇女年36例，与安慰剂相比。在相同的子研究中，与安慰剂组相比，CE / MPA组的浸润性乳腺癌更大，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。两组之间其他预后因素如组织学亚型，等级和激素受体状态无差异。

据报道，使用雌激素和孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者的年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

C。卵巢癌

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％CI，0.77至3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的妇女患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，使用少于5年[中位数3年]与使用5年以上[中位数10年]相比，风险估计没有差异）。与当前和近期使用（在癌症诊断前5年内停用）合用相关的相对风险为1.37（95％CI为1.27至1.48），升高的风险显着