Primaxin IV

Primaxin IV的适应症和用法

下呼吸道感染

PRIMAXIN用于静脉使用，用于治疗由金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶的分离株），不动杆菌属，肠杆菌属，大肠埃希菌，流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，克雷伯氏菌，粘质沙雷氏菌等易感菌株引起的下呼吸道感染。

尿路感染（复杂和不复杂）

PRIMAXIN用于治疗由粪便肠球菌，金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶的分离株），肠杆菌属，大肠杆菌，克雷伯菌，摩根氏菌，寻常变形杆菌，普罗旺斯氏菌，普罗旺斯氏菌，普罗旺斯氏菌，普罗旺斯氏菌，普罗旺斯氏菌，普罗旺斯氏菌，普罗旺斯氏菌，普罗旺斯菌，普罗旺斯菌，普罗旺斯菌，普罗旺斯菌，普罗旺斯菌，普罗旺斯菌，普罗旺斯菌铜绿假单胞菌。

腹腔内感染

PRIMAXIN指示用于引起粪肠球菌，金黄色葡萄球菌（产青霉素菌株），表皮葡萄球菌，柠檬酸杆菌属物种，肠杆菌属，大肠杆菌，克雷伯氏菌属物种，摩氏摩根，变形杆菌，假单胞菌敏感菌腹腔内感染的治疗铜绿菌，双歧杆菌属，梭菌属，真细菌属，消化球菌属，消化链球菌属，丙酸杆菌属，拟杆菌属，包括脆弱芽孢杆菌，梭菌属。

妇科感染

PRIMAXIN指示用于引起粪肠球菌，金黄色葡萄球菌（产青霉素菌株），表皮葡萄球菌，无乳链球菌（B群链球菌），肠杆菌属物种，大肠埃希氏菌，阴道加德纳氏菌，克雷伯氏菌属物种，变形杆菌的敏感菌株妇科感染的治疗种，双歧杆菌种，肽球菌种，肽链球菌种，丙酸杆菌属种，拟杆菌类（包括脆弱芽孢杆菌）。

细菌败血症

PRIMAXIN用于治疗由粪肠球菌，金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶的分离株），肠杆菌属种，大肠埃希菌，克雷伯菌属，铜绿假单胞菌，沙雷氏菌属，拟杆菌属等在内的易感菌株引起的细菌败血症。

骨和关节感染

PRIMAXIN用于治疗由粪肠球菌，金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶的分离株），表皮葡萄球菌，肠杆菌种，铜绿假单胞菌等易感菌株引起的骨和关节感染。

皮肤和皮肤结构感染

PRIMAXIN用于治疗由屎肠球菌，金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶的分离株），表皮葡萄球菌，不动杆菌属，柠檬酸杆菌属，肠杆菌属，大肠埃希氏菌，克雷伯菌属，摩根氏菌，变形杆菌，普罗维登斯氏菌，铜绿假单胞菌，沙雷氏菌属， Peptococcus属， Peptostreptococcus属，拟杆菌属（包括拟脆弱芽孢杆菌） ，梭菌属。

心内膜炎

PRIMAXIN用于治疗由金黄色葡萄球菌（产生青霉素酶的分离株）的敏感菌株引起的心内膜炎。

使用限制

• 脑膜炎患者不宜使用PRIMAXIN，因为尚未确定其安全性和有效性。
• 由于癫痫发作的风险，不建议在儿童中枢神经系统感染中使用PRIMAXIN [请参阅剂量和给药方法（2.2） ，警告和注意事项（5.2）以及在特定人群中使用（8.4） ]。
• PRIMAXIN不推荐用于肾功能受损的30公斤以下的小儿患者，因为没有可用的数据[请参见“在特定人群中使用（8.4）和剂量和给药方法（2.2） ”）。
• 在长期治疗期间，建议定期评估器官系统功能，包括肾，肝和造血功能。

用法

为了减少耐药菌的产生并保持PRIMAXIN和其他抗菌药物的有效性，PRIMAXIN仅应用于治疗已证实或强烈怀疑是由易感细菌引起的感染。当可获得培养物和药敏性信息时，在选择或修改抗菌疗法时应考虑它们。在缺乏此类数据的情况下，局部流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

Primaxin IV剂量和给药

成人剂量

仅用于静脉注射

• 成年患者的PRIMAXIN剂量应基于可疑或已确认的病原体敏感性，如下表1所示。推荐的PRIMAXIN剂量代表亚胺培南的给药量。溶液中也存在等量的西司他丁。
• 这些剂量应用于肌酐清除率大于或等于90 mL / min的患者。如表3所示，肌酐清除率低于90 mL / min的患者必须减少剂量[见剂量和用法（2.3） ]。
• 建议最大每日总剂量不超过4克/天。
• 在20至30分钟内通过静脉输注500毫克。
• 在40至60分钟内通过静脉输注给药1000 mg。
• 在输液过程中出现恶心的患者，输液速度可能会减慢。

小儿患者的剂量

由于癫痫发作的风险，不建议在儿童中枢神经系统感染中使用PRIMAXIN [请参见在特定人群中使用（8.4） ]。

不推荐使用PRIMAXIN的＜30 kg肾功能不全的儿科患者，因为没有可用的数据[见在特定人群中使用（8.4） ]。

根据对成人的研究，小儿患者的每日最大总剂量不应超过4 g /天[参见剂量和用法（2.1） ]。

下表2列出了非CNS感染儿科患者的推荐剂量：

成人肾功能不全患者的剂量

肌酐清除率低于90 mL / min的患者需要减少PRIMAXIN的剂量，如表3所示。血清肌酐应代表肾功能的稳定状态。使用下面介绍的Cockcroft-Gault方法计算肌酐清除率：

在肌酐清除率小于30或大于或等于15 mL / min的患者中，癫痫发作的风险可能会增加[见警告和注意事项（5.2）和在特定人群中使用（8.6） ] 。肌酐清除率低于15 mL / min的患者不应接受PRIMAXIN，除非在48小时内进行血液透析。没有足够的信息推荐PRIMAXIN用于接受腹膜透析的患者。

血液透析患者的剂量

当对接受血液透析的肌酐清除率低于15 mL / min的患者进行治疗时，请按照以上表3中的建议，对肌酐清除率低于30至大于或等于15 mL / min的患者使用剂量建议[请参阅剂量和用法（2.3） ]。血液透析期间，亚胺培南和西司他丁均已从循环系统中清除。血液透析后和血液透析结束后的间隔时间内，患者应接受PRIMAXIN。应当仔细监测透析患者，尤其是那些患有中枢神经系统疾病的患者；对于进行血液透析的患者，仅在获益大于癫痫发作的潜在风险时才建议使用PRIMAXIN [请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

静脉给药PRIMAXIN溶液的重构与制备

PRIMAXIN小瓶

• 请勿使用含有苯甲醇的稀释剂来重组PRIMAXIN，以用于新生儿，因为它与新生儿的毒性有关。虽然尚未在大于三个月大的儿科患者中证明毒性，但该年龄范围内的小儿科患者也可能有苯甲醇毒性的风险。
• 必须通过向小瓶中添加约10 mL适当的稀释剂来重构小瓶中的内容物。合适的稀释剂清单如下：
  • 0.9％氯化钠注射液
  • 5％葡萄糖注射液
  • 5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液
  • 5％葡萄糖注射液加0.225％或0.45％盐溶液
• PRIMAXIN的再生溶液范围从无色到黄色。在此范围内的颜色变化不会影响产品的效力。
• 重新配制的混悬液不得直接静脉输注
• 复溶后，充分摇动小瓶，然后将所得悬浮液转移至100 mL适当的输液中，然后通过静脉输液给药。
• 用另外的10 mL输注溶液重复转移所得悬浮液，以确保将小瓶内容物完全转移到输注溶液中。搅拌所得混合物直至澄清。
• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。
• 如果适用，丢弃输液溶液中未使用的部分。

复原溶液的储存

小瓶（复原后）

• PRIMAXIN以单剂量药瓶形式提供，并用适当的稀释剂复配[见剂量和用法（2.5） ] ，在室温下4小时或在冷藏（5°C）下24小时保持令人满意的效力。不要冻结PRIMAXIN的溶液。

PRIMAXIN与其他抗菌药物的不相容性和相容性

• 请勿将PRIMAXIN与其他抗菌药物混合或物理添加。
• PRIMAXIN可与其他抗菌药物（如氨基糖苷类）同时服用。

剂型和优势

对于注射剂，PRIMAXIN是一种无菌粉末混合物，可以在单剂量容器中重构，包括以下小瓶：

• 500 mg亚胺培南（无水当量）和500 mg西司他丁钠

禁忌症

PRIMAXIN被禁止对本产品的任何成分过敏的患者。

警告和注意事项

过敏反应

据报道，接受β-内酰胺类药物治疗的患者会出现严重的，甚至致命的过敏反应。这些反应更容易发生在对多种过敏原敏感的个体中。有青霉素过敏史的人的报告，当用另一种β-内酰胺治疗时，他们经历了严重的过敏反应。在开始使用PRIMAXIN治疗之前，应仔细询问先前对青霉素，头孢菌素，其他β-内酰胺和其他过敏原的超敏反应。如果发生对PRIMAXIN的过敏反应，请立即停药。严重的过敏反应需要临床指示的紧急治疗。

癫痫发作潜能

癫痫和其他CNS不良的经验，如精神错乱状态和肌阵挛性活动，与PRIMAXIN，尤其是在推荐剂量均超过治疗期间有报道[见不良反应（6.1 ， 6.2 ）]。这些经历最常见于中枢神经系统疾病（例如，脑部病变或癫痫病史）和/或肾功能受损的患者[见在特定人群中使用（8.6） ] 。但是，有报道称，没有公认的或未发现潜在的中枢神经系统疾病或肾功能受损的患者存在中枢神经系统不良反应。

已知癫痫发作的患者应继续抗惊厥治疗。如果发生局灶性震颤，肌阵挛或癫痫发作，应从神经学角度评估患者，如果尚未开始进行抗惊厥治疗，并重新检查PRIMAXIN的剂量，以确定是否应降低剂量或停止使用抗菌药物。

与丙戊酸相互作用增加癫痫发作的可能性

文献中的病例报告表明，向接受丙戊酸或双丙戊酸钠的患者共同给药碳青霉烯类药物（包括PRIMAXIN）会导致丙戊酸浓度降低。由于这种相互作用，丙戊酸浓度可能降至治疗范围以下，因此增加了发作性癫痫发作的风险。增加丙戊酸或丙戊酸钠的剂量可能不足以克服这种相互作用。通常不建议同时使用PRIMAXIN和丙戊酸/双丙戊酸钠。对于癫痫发作中丙戊酸或双丙戊酸钠控制良好的患者，应考虑使用碳青霉烯类以外的抗菌药物来治疗感染。如果必须服用PRIMAXIN，应考虑补充抗惊厥治疗[见药物相互作用（7.3） ]。强烈建议严格遵守推荐的剂量和给药方案，尤其是在已知因素易引起惊厥活动的患者中。

艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）

据报道，几乎所有抗菌药物（包括PRIMAXIN）都在使用艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。用抗菌剂处理会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。

产生高毒素的艰难梭菌菌株会增加发病率和死亡率，因为这些感染可能对抗菌治疗无效，可能需要行结肠切除术。在使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者中都必须考虑CDAD。有必要仔细的病史，因为据报道CDAD在服用抗菌药物后两个月内发生。

如果怀疑或证实了CDAD，则可能需要停止不针对艰难梭菌的抗菌药物的使用。应根据临床情况进行适当的液体和电解质管理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌药物治疗以及手术评估。

耐药菌的发展

与其他抗菌药物一样，长时间使用PRIMAXIN可能会导致不敏感生物的过度生长。反复评估患者的病情至关重要。如果在治疗过程中发生重感染，则应采取适当措施。

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性指征的情况下开具PRIMAXIN不太可能为患者带来益处，并增加了产生耐药细菌的风险。

不良反应

以下严重不良反应在“警告和注意事项”部分中进行了详细说明。

• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 癫痫发作的可能性[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 与丙戊酸相互作用会增加癫痫发作的可能性[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 艰难梭菌相关性腹泻（CDAD） [请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 抗药性细菌的发展[见警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

成年病人

在临床研究期间，有1,723例患者接受了PRIMAXIN治疗。表4显示了在接受PRIMAXIN治疗的成年患者的临床研究中报告的不良反应发生率。

在每个身体系统内，按照严重程度降低的顺序列出了在不到0.2％的患者中报告的其他不良反应或自上市销售以来报告的其他不良反应[参见表5 ] 。

不利的实验室变化

在临床试验期间报告了以下不利的实验室变化：

肝：丙氨酸转氨酶（ALT或SGPT），天冬氨酸转氨酶（AST或SGOT），碱性磷酸酶，胆红素和乳酸脱氢酶（LDH）增加

血红蛋白：嗜酸性粒细胞增多，库姆氏试验阳性，白细胞增加，血小板增多，血红蛋白和血细胞比容降低，单核细胞增多，凝血酶原时间异常，淋巴细胞增多，嗜碱性粒细胞增多

电解质：血清钠减少，钾增加，氯化物增加

肾： BUN，肌酐升高

尿液分析：尿蛋白，尿红细胞，尿白细胞，尿样，尿胆红素和尿尿胆原原的存在。

小儿患者

不利的实验室变化

在178个3个月大的儿科患者的研究中报告了以下不利的实验室变化：AST（SGOT）增加，血红蛋白/血细胞比容降低，血小板增加，嗜酸性粒细胞增多，ALT（SGPT）增加，尿蛋白增加，中性粒细胞减少。

在135例患者（新生儿至3个月大）的研究中报告了以下不利的实验室变化：嗜酸性粒细胞增加，AST（SGPT）增加，血清肌酐增加，血小板计数增加/减少，胆红素增加/减少，ALT（SGPT）增加，碱性磷酸酶增加，血细胞比容增加/减少。

上市后经验

在PRIMAXIN的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

不利的实验室变化

自该药物上市以来报告的实验室不利变化是：

血液学：粒细胞缺乏症。

对已发表的文献和自发性不良反应的研究表明，成人和儿科患者的不良反应谱相似。

药物相互作用

更昔洛韦

据报道，接受更昔洛韦和PRIMAXIN治疗的患者普遍癫痫发作。除非潜在收益大于风险，否则这些药物不应与PRIMAXIN并用。

丙磺舒

PRIMAXIN和丙磺舒的并用会导致亚胺培南的血浆水平和半衰期增加。因此，不建议与普瑞美辛同时使用丙磺舒。

丙戊酸

文献中的病例报告表明，向接受丙戊酸或双丙戊酸钠的患者共同给药碳青霉烯类药物（包括PRIMAXIN）会导致丙戊酸浓度降低。由于这种相互作用，丙戊酸浓度可能降至治疗范围以下，因此增加了发作性癫痫发作的风险。尽管这种相互作用的机制尚不清楚，但来自体外和动物研究的数据表明，碳青霉烯类可能抑制丙戊酸的葡萄糖醛酸代谢物（VPA-g）水解回丙戊酸，从而降低了丙戊酸的血清浓度[参见警告和注意事项（5.3） 。通常不建议同时使用PRIMAXIN和丙戊酸/双丙戊酸钠。对于癫痫发作中丙戊酸或双丙戊酸钠控制良好的患者，应考虑使用碳青霉烯类以外的抗菌药物来治疗感染。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

少数在孕妇中使用PRIMAXIN的上市后病例的可用数据不足以识别与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴结果风险。

用亚胺培南和西司他丁钠（单独或联合使用）对小鼠，大鼠，兔子和猴子的推荐剂量（根据人体表面积）为0.4至2.9倍（RHD）的发展毒性研究表明，没有药物诱发胎儿畸形。

用亚胺培南/西司他丁向食蟹猴施用类似于RHD剂量（基于体表面积）的胚胎发育研究表明，胚胎损失增加（参见数据） 。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在一般人群中，重大出生缺陷的背景风险是临床公认怀孕的2-4％，流产是15-20％。

数据

动物资料

用亚胺培南和西司他丁（单独或联合使用）对小鼠，大鼠和兔子进行生殖毒性研究，没有证据显示对胚胎胎儿（小鼠，大鼠和兔子）或产前/产后（大鼠）发育有影响。

亚胺培南分别以900和60 mg / kg / day的剂量分别静脉注射给大鼠（妊娠天数（GD）7至17）和兔子（GD 6至18），约为RHD的2.9和0.4倍（基于身体）表面积）。

西司他丁分别以高达1000和300 mg / kg /天的剂量皮下给予大鼠（GD 6至17）和静脉内给予兔（GD 6至18），约为RHD的3.2和1.9倍（基于体表面积） ）。

亚胺培南/西司他丁以高达320 mg / kg / day（GD 6至15）的剂量静脉内施用于小鼠。在两项独立的研究中，对大鼠（产后6至17天GD和产后21天至15天的GD）分别以最高80 mg / kg /天的剂量静脉内和以320 mg / kg /天的皮下剂量对亚胺培南/西司他丁给药。较高的剂量大约等于RHD（基于体表面积）。

亚胺培南/西司他丁在器官发生过程中以100 mg / kg /天的速度静脉注射给怀孕的食蟹猕猴，约为RHD（基于体表面积）的0.6倍，其输注速度与人类临床使用相近，与胎儿畸形无关，但存在相较于对照组，胚胎损失增加。通过静脉推注以40 mg / kg /天的剂量在器官发生过程中向怀孕的食蟹猕猴施用亚胺培南/西司他丁，这会产生显着的母体毒性，包括死亡和胚胎胎儿丢失。

哺乳期

风险摘要

关于母乳中亚胺培南/西司他丁的存在的数据不足，也没有对母乳喂养的孩子或对产奶量的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对PRIMAXIN的临床需求以及PRIMAXIN或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

PRIMAXIN在成人中的充分和良好对照的试验以及在儿科患者中进行的临床研究的证据支持PRIMAXIN在儿科患者中的使用[参见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ] 。

由于癫痫发作的风险，不建议在患有CNS感染的小儿患者中使用PRIMAXIN。

由于尚无可用数据，不建议将PRIMAXIN用于肾功能不全的30公斤以下的小儿患者。

老人用

在PRIMAXIN的临床研究（包括上市后研究）中，大约3600名年龄≥18岁的受试者中，大约2800名接受了PRIMAXIN。在接受PRIMAXIN的受试者中，可获得约800名65岁以上受试者的数据，其中包括约300名75岁以上受试者。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间反应的差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

无需根据年龄调整剂量[请参见临床药理学（12.3） ] 。在肾功能不全的情况下需要调整剂量[见剂量和用法（2.3） ]。

肾功能不全

肾功能不全患者必须调整剂量[见剂量和给药方法（2.3） ] 。肌酐清除率小于或等于30 mL / min的成年患者，无论是否进行血液透析，其发作活动的风险均高于无肾功能损害的患者[见警告和注意事项（5.2） ] 。因此，建议这些患者严格遵守给药指南并定期监测肌酐清除率。

过量

过量时，停用PRIMAXIN，对症治疗，并根据需要采取支持措施。 PRIMAXIN可血液透析。

Primaxin IV说明

注射用的PRIMAXIN（亚胺培南和西司他丁）是一种无菌制剂，亚胺培南（一种青霉菌抗菌剂）和西司他丁（一种肾脱氢肽酶抑制剂）加有碳酸氢钠作为缓冲剂。 PRIMAXIN是用于静脉内给药的抗菌药物。

亚胺培南（N-甲酰亚氨基噻吩霉素一水合物）是噻菌霉素的结晶衍生物，由卡特彼勒链霉菌生产。它的化学名称是（5 R ，6 S ）-3-[[2-（甲酰亚胺基氨基）乙基]硫基] -6-[（ R ）-1-羟乙基] -7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物。它是灰白色的非吸湿性结晶化合物，分子量为317.37。微溶于水，微溶于甲醇。其经验公式为C 12 H 17 N 3 O 4 S∙H 2 O，其结构公式为：

西司他丁钠是衍生的庚烯酸的钠盐。其化学名称是（ Z ）-7 [[（（ R ）-2-氨基-2-羧乙基]硫代] -2-[（ S ）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基] -2-庚烯酸钠。它是灰白色至黄白色的吸湿性无定形化合物，分子量为380.43。它非常溶于水和甲醇。其经验公式为C 16 H 25 N 2 O 5 SNa，其结构公式为：

PRIMAXIN经过缓冲处理，可提供pH值为6.5至8.5的溶液。按照指示制备和使用溶液时，pH值没有显着变化[请参阅如何提供/储存和处理（16.1） ]。 PRIMAXIN 500包含37.5 mg钠（1.6 mEq）。 PRIMAXIN的解决方案范围从无色到黄色。在此范围内的颜色变化不会影响产品的效力。

Primaxin IV-临床药理学

作用机理

PRIMAXIN是亚胺培南和西司他丁的组合。亚胺培南是一种青霉菌抗菌药物[参见微生物学（12.4） ] 。西司他丁钠是一种肾脏脱氢肽酶抑制剂，可限制亚胺培南的肾脏代谢。

药代动力学

静脉输注PRIMAXIN超过20分钟会导致亚胺培南抗微生物活性的峰值血浆水平（对于500毫克剂量）为21至58 mcg / mL，对于1000毫克剂量为41至83 mcg / mL。在这些剂量下，亚胺培南抗微生物活性的血浆水平在4至6小时内降至1 mcg / mL以下或更低。静脉注射PRIMAXIN 20分钟后，西司他丁的峰值血浆水平对于500 mg剂量为31至49 mcg / mL，对于1000 mg剂量为56至88 mcg / mL。

分配

亚胺培南与人血清蛋白的结合约为20％，西司他丁的结合约为40％。

亚胺培南已显示可渗透到人体组织中，包括玻璃体液，房水，肺，腹膜液，脑脊液，骨骼，间质液，皮肤和筋膜。由于在这些额外的身体部位尚无足够的妥善治疗亚胺培南的研究，因此这些组织浓度数据的临床意义尚不清楚。

服用1克PRIMAXIN后，在表9所列的组织和体液中测量以下亚胺培南的平均水平（通常在给药后1小时，除非另有说明）：