Adrucil（注射剂）

Adrucil的适应症和用法

Adrucil（氟尿嘧啶注射液）适用于以下患者的治疗：

结肠和直肠腺癌

乳房腺癌

胃腺癌

胰腺腺癌

Adrucil剂量和给药

一般剂量信息

建议使用Adrucil静脉推注或静脉输注。根据肿瘤类型，具体治疗方案，疾病状态，对治疗的反应以及患者的危险因素，个性化氟尿嘧啶的剂量和给药方案。

结肠和直肠腺癌的推荐剂量

• 在第1天通过静脉推注将Adrucil的推荐剂量以输注方案与单独的亚叶酸或与亚叶酸和奥沙利铂或伊立替康组合给药，给药剂量为400 mg / m 2 ，然后是2400 mg / m 2至3000 mg / m 2静脉注射，每两周持续46小时。
• 如果以推注给药方案与亚叶酸结合使用，则Adrucil的推荐剂量为8周周期第1、8、15、22、29和36天静脉推注，剂量为500 mg / m 2 。

乳腺癌腺癌的推荐剂量

• 作为基于环磷酰胺的多药治疗方案的一部分，Adrucil的推荐剂量为每6天第1天和第8天静脉滴注500 mg / m 2或600 mg / m 2 。

胃腺癌推荐剂量

• 作为含铂多药化疗方案的组成部分，Adrucil的推荐剂量为200 mg / m 2至1000 mg / m 2静脉内连续24小时输注。每个周期的给药频率和每个周期的时间长短取决于Adrucil的剂量和具体的给药方案。

胰腺腺癌推荐剂量

• 推荐的Adrucil剂量与亚叶酸或阿魏酸一起作为输注方案，或作为包括亚叶酸的多药化疗方案的组成部分，在第1天静脉推注剂量为400 mg / m 2 ，然后以2400 mg / m 2静脉推注每两周持续输注46小时。

剂量修改

出于以下任何一种原因而拒绝Adrucil：

• 没有冠心病或心肌功能障碍病史的患者的心绞痛，心肌梗塞/缺血，心律不齐或心力衰竭的发生[参见警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 高氨血症性脑病[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 急性小脑综合征，精神错乱，神志不清，共济失调或视觉障碍[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 3或4级腹泻[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 2或3级手掌-足底红斑感觉异常（手足综合征） [请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 3或4级粘膜炎[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 4级骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

在解决或改善1级腹泻，粘膜炎，骨髓抑制或掌-红斑感觉异常后，以减少的剂量恢复Adrucil的给药。

在出现以下任何不良反应后，没有建议的剂量继续使用Adrucil：

• 心脏毒性
• 高氨血症性脑病
• 急性小脑综合征，精神错乱，神志不清，共济失调或视觉障碍

行政准备

10 mL小瓶仅可在适当的条件下在Pharmacy Admixture服务中制备细胞毒性药物[参见参考文献（ 15 ）] 。将小瓶在室温下保存。

在无菌条件下，使用合适的无菌转移装置或分配套件穿透容器盖一次，以允许对内含物进行测量分配。

将单个患者的计算出的剂量取出到无菌注射器中。在给药或进一步稀释之前，请检查注射器中溶液中是否有颗粒物和变色。如果溶液变色或含有颗粒物质，请丢弃注射器。

行政

请勿与其他药物一起在同一静脉内给药。

对于大剂量给药，应将未稀释的Adrucil在室温（25°C）下最多保存4小时。通过已建立的静脉输注线以静脉推注方式施用Adrucil。

在向患者给药之前，将Adrucil的稀释溶液在室温（25°C）下最多保存4小时。对于静脉输液方案，使用输液泵通过中心静脉线进行管理。

剂型和优势

Adrucil（氟尿嘧啶注射液USP）的提供方式为：

• 含有500 mg / 10 mL（50 mg / mL）氟尿嘧啶的单剂量小瓶

禁忌症

没有。

警告和注意事项

双嘧啶脱氢酶（DPD）活性低或不存在的患者发生严重或致命不良反应的风险增加

根据售后报告，在DPD基因中具有某些纯合子或某些复合杂合子突变而导致完全或几乎完全没有DPD活性的患者，发生急性毒性的早期风险增加，并有严重的，危及生命或致命的不良反应氟尿嘧啶引起的反应（例如粘膜炎，腹泻，中性粒细胞减少和神经毒性）。具有DPD部分活动的患者可能还会增加因氟尿嘧啶引起的严重，危及生命或致命的不良反应的风险。

根据对有急性早期发作或异常严重毒性证据的患者中观察到的毒性反应的起效，持续时间和严重程度的临床评估，停用或永久停用氟尿嘧啶，这可能表明DPD活性几乎完全或完全不存在。没有氟尿嘧啶剂量已被证明对完全缺乏DPD活性的患者安全。没有足够的数据来推荐通过任何特定测试测量的具有部分DPD活性的患者的特定剂量。

心脏毒性

根据售后报告，氟尿嘧啶可引起心脏毒性，包括心绞痛，心肌梗塞/缺血，心律不齐和心力衰竭。报道的心脏毒性危险因素是通过连续输注而不是静脉推注和存在冠心病。禁止使用氟尿嘧啶治疗心脏毒性。尚未确定已解决心脏毒性患者恢复使用氟尿嘧啶的风险。

高氨血症性脑病

根据售后报告，在没有肝脏疾病或其他可确定原因的情况下，氟尿嘧啶可引起高氨性脑病。高氨血症性脑病的征兆或症状在开始氟尿嘧啶输注后的72小时内开始。这些包括在血清氨水平升高的同时，精神状态改变，精神错乱，神志不清，昏迷或共济失调。停用氟尿嘧啶治疗高氨性脑病，并开始降低氨气的治疗。尚未解决高氨血症性脑病患者恢复氟尿嘧啶的风险。

神经毒性

根据售后报告，氟尿嘧啶可引起神经系统毒性，包括急性小脑综合征和其他神经系统事件。神经系统症状包括意识模糊，神志不清，共济失调或视觉障碍。禁止使用氟尿嘧啶治疗神经毒性。对于已经解决的神经毒性患者，恢复氟尿嘧啶风险的数据尚不足。

腹泻

氟尿嘧啶可引起严重的腹泻。暂停氟尿嘧啶治疗3级或4级腹泻，直至其溶解或减弱至1级强度，然后以减少的剂量恢复氟尿嘧啶。必要时进行输液，电解质替代或止泻治疗。

手掌红斑感觉异常（手足综合征）

氟尿嘧啶可引起手掌-足底红细胞感觉异常，也称为手足综合征（HFS）。 HFS的症状包括刺痛感，疼痛，肿胀和红斑伴压痛和脱屑。与连续推注氟尿嘧啶相比，连续输注氟尿嘧啶时更容易发生HFS，据报道在先前接受过化疗的患者中，氟尿嘧啶的发生频率更高。一般在氟尿嘧啶给药8至9周后观察到HFS，但可能更早发生。研究所针对HFS症状缓解的支持措施。对于2级或3级HFS不给予氟尿嘧啶治疗；当HFS完全解决或严重程度降至1级时，以减少的剂量恢复氟尿嘧啶。

骨髓抑制

氟尿嘧啶可引起严重的致命性骨髓抑制，包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血。中性粒细胞计数的最低点通常发生在氟尿嘧啶给药后的9至14天之间。在每个治疗周期之前获取全血细胞计数，如果需要每周或类似的时间表，则每周获取一次，并根据需要进行。停用氟尿嘧啶，直至4级骨髓抑制消失；当骨髓抑制已缓解或严重程度提高到1级时，以减少的剂量恢复氟尿嘧啶。

黏膜炎

氟尿嘧啶可能会引起粘膜炎，口腔炎或食道咽炎，可能导致粘膜脱落或溃疡。据报道，与连续输注相比，静脉推注氟尿嘧啶的发病率更高。对3级或4级粘膜炎不给予氟尿嘧啶治疗；粘膜炎缓解或严重程度降至1级后，以减少的剂量恢复氟尿嘧啶。

华法林增加国际标准化比率（INR）升高的风险

据报道，在同时使用华法林和氟尿嘧啶期间，凝血参数的临床显着升高。密切监测接受香豆素衍生抗凝剂如华法林的患者的INR或凝血酶原时间，以便相应地调整抗凝剂的剂量[见药物相互作用（ 7 ）] 。

胚胎胎儿毒性

根据其作用机理，氟尿嘧啶对孕妇给药可引起胎儿伤害。在动物研究中，以低于人类12 mg / kg的剂量施用氟尿嘧啶会引起致畸。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。繁殖潜力，并与繁殖潜力的女性伴侣的男性提醒女性使用有效避孕期间和3个月以下氟尿嘧啶停止治疗[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.6 ），临床药理学（ 12.1 ），以及非临床毒理学（ 13.1 ）]。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 二嘧啶脱氢酶活性低或不存在的患者发生严重或致命不良反应的风险增加[见警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 心脏毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 高氨血症性脑病[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 神经毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 腹泻[参见警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 手掌-足底红斑感觉异常（手足综合征） [请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 粘膜炎[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 与华法林联用时，INR升高的风险增加[参见警告和注意事项（ 5.9 ）]

上市后经验

在氟尿嘧啶的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液学：全血细胞减少症[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
胃肠道：消化道溃疡，恶心，呕吐
过敏反应：过敏反应和全身性过敏反应
神经系统的：眼球震颤，头痛
皮肤病：皮肤干燥；裂痕光敏性，表现为红斑或皮肤色素沉着；静脉色素沉着
眼科：泪道狭窄，视觉改变，流泪，畏光
精神科：欣快感
杂项：血栓性静脉炎，鼻epi，指甲改变（包括指甲脱落）

药物相互作用

抗凝剂和CYP 2C9底物

据报道，氟尿嘧啶与华法林同时服用的患者凝血时间增加。虽然尚无法获得药代动力学数据来评估氟尿嘧啶对华法林药代动力学的影响，但氟尿嘧啶前药卡培他滨的凝结时间增加伴随着华法林浓度的增加。因此，相互作用可能是由于氟尿嘧啶或其代谢产物对细胞色素P450 2C9的抑制作用。

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用
怀孕类别D

风险摘要

氟尿嘧啶在孕妇中尚无充分且对照良好的研究。根据其作用机理，氟尿嘧啶对孕妇给药可引起胎儿伤害。在选定的器官发生期间，以低于人类12 mg / kg的剂量向大鼠和小鼠施用氟尿嘧啶，会引起胚胎致死性和致畸性。畸形包括c裂和骨骼缺损。在猴子中，孕妇的氟尿嘧啶剂量高于人的约12 mg / kg的人剂量导致流产。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服药期间怀孕，请告知患者对胎儿的潜在危害[请参见临床药理学（ 12.1 ）]。

动物资料

当以10 mg / kg或以上的剂量通过腹膜内注射给小鼠施用氟尿嘧啶时，观察到包括pa裂，骨骼缺损和附肢变形（爪和尾巴）的畸形（约等于人类剂量12 mg / kg的0.06倍，mg / m 2为基础）在器官发生期间持续4天。在肌肉注射氟尿嘧啶的仓鼠中观察到相似的结果，其剂量低于常用临床治疗方案中的剂量。在大鼠中，在器官发生过程中，每天通过腹腔内注射氟尿嘧啶的剂量大于15 mg / kg（约为人类剂量12 mg / kg的0.2倍，以mg / m 2为基础），持续一天，导致生长和畸形延迟包括微型眼睑炎。在猴子中，在器官发生过程中以与人的剂量mg / m 2近似等于12 mg / kg的剂量施用氟尿嘧啶会导致流产。剂量降低50％时，据报道吸收和胎儿体重减少。

护理母亲

尚不知道人乳中是否存在氟尿嘧啶或其代谢产物。由于人乳中存在许多药物，并且由于氟尿嘧啶在哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在安全性或有效性方面的差异。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性
根据其作用机理，氟尿嘧啶对孕妇给药可引起胎儿伤害。建议有生殖潜力的女性在接受氟尿嘧啶治疗期间以及停止治疗后的三个月内使用有效的避孕方法[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

雄性
氟尿嘧啶可能会损害精子。建议具有生殖潜力的女性伴侣在使用氟尿嘧啶治疗期间和停止治疗后三个月内使用有效的避孕药[见非临床毒理学（ 13.1 ）]。

不孕症

女性
建议具有生殖潜力的雌性，根据动物数据，接受氟尿嘧啶可能会削弱生育能力[见非临床毒理学（ 13.1 ）]。

雄性
提醒有生殖潜力的男性，根据动物数据，在接受氟尿嘧啶的同时，生育能力可能受到损害[见非临床毒理学（ 13.1 ）]。

过量

氟尿嘧啶输注结束后96小时内给予三乙酸尿苷，以管理氟尿嘧啶过量。

广告内容描述

Adrucil®（氟尿嘧啶注射USP），核苷代谢抑制剂，是用于静脉内给药的无菌，无热原可注射溶液。每10毫升含有500毫克氟尿嘧啶（USP）；用氢氧化钠将pH调节至8.6至9.4。

化学上，氟尿嘧啶，USP，一种氟化的嘧啶，是5-氟-2,4（1 H ，3 H ）-嘧啶二酮。它是白色至几乎白色的结晶性粉末，微溶于水。结构式为：

C 4 H 3 FN 2 O 2 MW 130.08

Adrucil-临床药理学

作用机理

氟尿嘧啶是一种核苷代谢抑制剂，可干扰脱氧核糖核酸（DNA）的合成，并在较小程度上抑制核糖核酸（RNA）的形成。这些会影响快速生长的细胞，并可能导致细胞死亡。氟尿嘧啶可转化为三种主要的活性代谢物：5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-单磷酸酯（FdUMP），5-氟尿苷-5'-三磷酸酯（FUTP）和5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-三磷酸（FdUTP）。这些代谢物具有多种作用，包括通过FdUMP抑制胸苷酸合酶，将FUTP掺入RNA以及将FdUTP掺入DNA。

药代动力学

分配

静脉推注后，氟尿嘧啶遍布全身，包括肠粘膜，骨髓，肝脏，脑脊液和脑组织。

消除

推注静脉内注射后，六小时内尿液原样排泄了5至20％的母体药物。给药剂量的剩余百分比主要在肝脏中代谢。氟尿嘧啶的代谢产物（例如尿素和α-氟-β-丙氨酸）会在3-4小时内排入尿液。

大剂量静脉内注射氟尿嘧啶作为单药后，消除半衰期随剂量从8到20分钟而增加。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

氟尿嘧啶尚未进行致癌性研究。氟尿嘧啶是体外诱变在细菌回复突变（艾姆斯）测定法和诱导成纤维细胞的仓鼠染色体畸变在体外和在体内小鼠微核测定小鼠骨髓。

雄性大鼠腹膜内给予氟尿嘧啶的剂量水平等于或大于人类剂量12 mg / kg的1.7倍，在精原细胞中引起染色体畸变，并抑制精原细胞分化，导致短暂性不育。在雌性大鼠中，在卵子形成前的排卵前阶段以等于或大于人类12 mg / kg剂量的0.33倍的剂量腹膜内给予氟尿嘧啶导致可育交配的发生率降低，植入前损失增加和胎儿毒性。

参考资料

“ OSHA危险药物”。 OSHA 。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

供应/存储和处理方式

供应方式

静脉使用。 Adrucil®（氟尿嘧啶注射USP）是可用的，如下所示：

单剂量瓶

每架子包装10 mL小瓶包装10小瓶。

储存和处理

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]。不要冻结。避光。保留在纸箱中直至使用。

氟尿嘧啶是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和一次性程序[请参阅参考资料（ 15 ）] 。

病人咨询信息

忠告：

• 如果患者患有已知的DPD缺乏症，则应通知其医疗保健提供者。如果患者完全或几乎完全没有DPD活性，则建议他们罹患严重且威胁生命的粘膜炎，腹泻，中性粒细胞减少和神经毒性的风险增加[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 患者有心脏毒性的风险。劝告患者立即联系其医疗保健提供者或前往急诊室以发现新的胸痛，呼吸急促，头昏眼花或头昏眼花[见警告和注意事项（ 5.2 ）]。
• 患者应立即与他们的医疗服务提供者联系或前往急诊室，以出现新的混乱，迷失方向或精神状态改变的情况；平衡或协调困难；或视觉障碍[seeWarnings和注意事项（ 5.3 ， 5.4 ）]。
• 患者联系他们的医疗保健提供者为严重腹泻或口服摄入的食物或液体[见警告和注意事项（的减少痛苦口疮5.5 ， 5.8 ）]。
• 患者应与医疗保健提供者联系，以了解手掌或脚掌上有刺痛或灼痛，发红，剥落，肿胀，起水泡或疮的情况[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]。
• 预约血液检查的重要性。指导患者每天进行体温监测，并立即联系其医疗保健提供者以了解发烧或其他感染迹象[见警告和注意事项（ 5.7 ）]。
• 患者应将他们正在服用的所有药物（包括华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂）通知其医疗保健提供者。告知患者必须预约进行血液检查的重要性[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]。
• 具有生殖潜力的女性和有生殖潜力的女性伴侣的男性在氟尿嘧啶治疗期间以及最后一次氟尿嘧啶治疗后的3个月内使用有效的避孕方法。指示女性患者如果怀孕，在氟尿嘧啶治疗期间或在最后一次服药后三个月内发生怀孕，请联系其医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ），特殊人群的使用（ 8.1和8.6 ）和非临床毒理学（ 13.1 ）]。
• 根据动物数据，具有氟尿嘧啶生殖能力的雌性和雄性可能会影响生育能力[见特定人群的使用（ 8.6 ）和非临床毒理学（ 13.1 ）]。
• 护理母亲应停止护理[见在特定人群中使用（ 8.3 ）]。

Teva Pharmaceuticals USA，Inc.
宾夕法尼亚州北威尔士19454

C 10/2016版

包装/标签显示面板

Adrucil®（氟尿嘧啶注射液USP）50 mg / mL，10 x 10 mL单剂量小瓶纸箱标签文本

NDC 0703- 3015 -13 Rx仅

Adrucil®

（氟尿嘧啶注射液USP）

500毫克/ 10毫升

（50毫克/毫升）

仅限静脉使用

注意：细胞毒剂

10 mL单剂量药瓶

10小瓶

梯娃