RediTrex

Reditrex注射剂的适应症和用法

类风湿关节炎，包括多关节青少年特发性关节炎

RediTrex适用于患有严重活动性类风湿关节炎（RA）（ACR标准）的某些成人或对活动性多发性关节炎或特发性幼年特发性关节炎（pJIA）的儿童，这些儿童对某种药物的治疗反应不足或不耐受一线治疗的充分试验，包括全剂量非甾体抗炎药（NSAID）。

银屑病

RediTrex适用于成年人，用于对严重，顽固，致残的牛皮癣的症状控制，对其他形式的治疗没有足够的反应，仅在通过活检和/或经皮肤科会诊确诊后才可使用。重要的是要确保牛皮癣“爆发”不是由于未诊断的伴随疾病影响免疫反应而引起的。

使用限制

RediTrex不适用于治疗肿瘤疾病。

Reditrex注射剂量和给药

重要剂量信息

RediTrex是单剂量预装注射器（在针头安全装置中），仅每周一次皮下使用[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。在腹部或大腿处使用RediTrex。 RediTrex具有以下剂量强度：7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5和25 mg。对于需要口服，肌内，静脉内，动脉内，鞘内给药，每周剂量小于7.5 mg，每周剂量大于25 mg，高剂量方案或剂量调整的患者，可使用另一种甲氨蝶呤制剂替代剂量少于2.5 mg的增量。

类风湿关节炎，包括多关节青少年特发性关节炎

甲氨蝶呤的推荐起始剂量：

成人RA：每周一次7.5 mg。

pJIA：每周一次10 mg / m 2 。

对于从口服甲氨蝶呤转换为RediTrex的患者，请考虑口服和皮下注射甲氨蝶呤之间生物利用度的任何差异[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂量可以逐渐调整以获得最佳响应。有限的经验表明，成人剂量大于20 mg / wk时，严重毒性反应（尤其是骨髓抑制）的发生率和严重性显着增加。尽管有经验表明儿童剂量最高为30 mg / m 2 / wk，但很少有公开的数据来评估剂量超过20 mg / m 2 / wk可能对儿童产生严重毒性的风险。但是，经验确实表明，如果通过肌肉内或皮下注射甲氨蝶呤，则接受20至30 mg / m 2 / wk（0.65至1.0 mg / kg / wk）的儿童可能具有更好的吸收作用，并且胃肠道副作用较小。

治疗反应通常在3至6周内开始，患者可能会继续改善12周或更长时间。

最佳治疗时间未知。成人长期研究的有限数据表明，持续治疗至少可维持最初的临床改善两年。停用甲氨蝶呤后，关节炎通常在3至6周内恶化。

应充分告知患者所涉及的风险，并应在医师的不断监督下。重新开始RediTrex治疗之前，期间和之前，应通过病史，体格检查和实验室检查对血液，肝，肾和肺功能进行评估[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。具有潜在生育能力的女性，除非排除妊娠，否则不应在RediTrex上开始使用[请参见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.2 ）]。

所有的时间表都应针对每个患者不断进行调整。可以在常规给药方案之前给予初始测试剂量，以检测对不良反应的任何极端敏感性。

最大的骨髓抑制通常发生在七至十天。

银屑病

甲氨蝶呤的推荐起始剂量：

牛皮癣：每周一次口服，肌肉内，皮下或静脉内剂量10-25 mg。

对于从口服甲氨蝶呤转换为RediTrex的患者，应考虑口服和皮下注射甲氨蝶呤之间生物利用度的任何差异[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂量可逐渐调整以达到最佳临床反应；通常不应超过30毫克/周。一旦达到最佳的临床反应，就应将剂量减少到尽可能少的药物剂量和尽可能长的休息时间。 RediTrex的使用可能允许恢复到传统的局部治疗，应予以鼓励。

管理与处理

RediTrex是一种预填充注射器，旨在在医生的指导和监督下用于皮下使用。

如果医生认为合适，患者可以自行注射RediTrex，如果他们接受了有关如何准备和服用正确剂量的适当培训，并且在必要时接受了医学随访。

使用前，目视检查RediTrex是否存在颗粒物和变色。

按照与处理和处置细胞毒性药物有关的建议进行操作和处置RediTrex 1 。

验孕

验证繁殖潜力的女性的妊娠状态与RediTrex开始治疗之前[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]

剂型和优势

RediTrex在无菌，不含防腐剂的溶液中装有甲氨蝶呤，该溶液在装有29号½英寸针头的预填充注射器中（用于针头安全装置），可进行单次皮下注射。 RediTrex溶液为黄色。 RediTrex的浓度为25 mg / mL，可用于以下剂量的甲氨蝶呤溶液的给药：

• 7.5毫克
• 10毫克
• 15毫克
• 17.5毫克
• 20毫克
• 22.5毫克
• 25毫克

禁忌症

RediTrex在以下方面禁忌使用：

• 怀孕

在怀孕期间使用RediTrex会引起胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡。 [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ），在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

• 酒精中毒或肝病

患有酒精中毒，酒精性肝病或其他慢性肝病的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

• 免疫缺陷综合症

有免疫缺陷综合症的明显或实验室证据的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

• 先前存在的血液异常

曾患有血液功能异常的患者，例如骨髓发育不全，白细胞减少症，血小板减少症或严重的贫血[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

• 过敏症

对甲氨蝶呤过敏的患者。甲氨蝶呤的使用已引起严重的超敏反应[见警告和注意事项（ 5.1 ）和不良反应（ 6.1和6.2 ）]。

警告和注意事项

器官系统毒性

RediTrex仅应由其知识和经验包括使用抗代谢药物的医生使用。由于可能发生严重的毒性反应（可能是致命的），因此RediTrex仅应用于患有严重，顽固，致残性疾病且对其他形式的治疗没有充分反应的牛皮癣或类风湿性关节炎的患者。

使用甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤，牛皮癣和类风湿性关节炎已导致死亡。应密切监测患者的骨髓，肝，肺和肾毒性。

RediTrex具有潜在的严重毒性。毒性作用的频率和严重性可能与剂量或给药频率有关，但在所有剂量下均已观察到。由于它们可能在治疗期间的任何时间发生，因此有必要密切关注RediTrex上的患者。如果及早发现，大多数不良反应是可逆的。当确实发生此类反应时，应减少药物剂量或停药，并应采取适当的纠正措施。如有必要，这可能包括使用亚叶酸钙和/或高通量透析器进行急性，间歇性血液透析[见剂量过量（ 10 ） ]。如果重新开始RediTrex疗法，应谨慎进行，并充分考虑对该药的进一步需求，并提高对可能发生毒性反应的警惕性。甲氨蝶呤的临床药理学尚未在老年个体中得到很好的研究。由于该人群的肝，肾功能下降以及叶酸储备减少，因此应考虑使用相对较低的剂量，并应密切监测这些患者的毒性早期征兆[见在特定人群中使用（ 8.5 ）]。

胃肠道：

腹泻和溃疡性口腔炎需要中断治疗：否则，出血性肠炎和肠道穿孔可能会导致死亡。

如果发生呕吐，腹泻或口腔炎，可能导致脱水，应中止RediTrex直至恢复。在存在消化性溃疡疾病或溃疡性结肠炎的情况下，应格外小心使用RediTrex。

甲氨蝶呤（通常为高剂量）与一些非甾体类抗炎药（NSAIDs ）并用的同时，据报道，胃肠道毒性异常严重（有时是致命的） [见药物相互作用（ 7.1 ）]。

血液学：

RediTrex可以抑制造血作用并引起贫血，再生障碍性贫血，全血细胞减少，白细胞减少，中性粒细胞减少和/或血小板减少。在已有造血功能障碍的患者中，应谨慎使用RediTrex（如果有的话）。在使用甲氨蝶呤另一种制剂治疗风湿性关节炎（n = 128）的对照临床试验中，2例患者出现白细胞减少症（WBC <3000 / mm 3 ），6例患者出现血小板减少症（血小板<100,000 / mm 3 ），而2例患者出现全血细胞减少2例。

如果血球计数明显下降，应立即停止RediTrex。严重粒细胞减少和发烧的患者应立即进行评估，并且通常需要父母进行广谱抗生素治疗。

甲氨蝶呤（通常为高剂量）与一些非甾体类抗炎药（NSAIDs ）同时给药的报道，出乎意料的是严重的（有时是致命的）骨髓抑制和再生障碍性贫血[见药物相互作用（ 7.1 ）]。

肝：

RediTrex具有潜在的急性（转氨酶升高）和慢性（纤维化和肝硬化）肝毒性。慢性毒性可能致命。它通常是在长时间使用（通常为两年或更长时间）后以及总剂量至少为1.5克之后发生的。在银屑病患者的研究中，肝毒性似乎是总累积剂量的函数，并且似乎因酗酒，肥胖，糖尿病和高龄而增强。尚未确定准确的发病率；病变的进展率和可逆性尚不清楚。如果存在先前存在的肝损害或肝功能受损，则应特别注意。

在牛皮癣中，应在给药前定期进行肝功能检查，包括血清白蛋白检查，但面对纤维化或肝硬化时通常是正常的。这些病变仅可通过活检来检测。通常的建议是在1）治疗前或治疗开始后不久（2至4个月），2）1.5克总累积剂量和3）每增加1.0至1.5克进行肝活检。中度纤维化或任何肝硬化通常会导致药物停用；轻度纤维化通常建议在6个月内再次进行活检。

较温和的组织学发现（例如脂肪变化和低度门脉炎症）是相对常见的预治疗。尽管这些轻微变化通常不是避免或终止RediTrex治疗的原因，但应谨慎使用该药物。

在类风湿性关节炎中，首次使用甲氨蝶呤的年龄和治疗时间已被报告为肝毒性的危险因素。类风湿性关节炎中可能存在与牛皮癣中观察到的危险因素类似的其他危险因素，但迄今为止尚未得到证实。在该人群中，肝功能检查的持续异常可能先于出现纤维化或肝硬化。据报道，在治疗前和治疗期间（累计剂量至少1.5 g后），有217名类风湿性关节炎患者接受肝活检，仅在治疗过程中有714例活检。有64例（7％）纤维化病例和1例（0.1％）肝硬化病例。在64例纤维化病例中，有60例被认为是轻度的。网状蛋白染色对早期纤维化更敏感，其使用可能会增加这些数字。甚至更长的使用是否会增加这些风险还不得而知。

对于患有类风湿性关节炎的患者，应在基线时每隔4至8周进行肝功能检查。有过量饮酒史，基线肝功能测试值持续异常或慢性乙型或丙型肝炎感染的患者应进行预处理肝活检。在治疗期间，如果持续存在肝功能检查异常或血清白蛋白下降至正常范围以下（在类风湿性关节炎得到良好控制的情况下），则应进行肝活检。

如果肝活检结果显示轻度变化（Roenigk，I，II，IIIa级），则可以继续使用RediTrex并按照上述建议对患者进行监测。对于表现出持续异常肝功能检查且拒绝肝活检的任何患者，或肝活检显示中度至重度变化的患者（Roenigk IIIb或IV级），都应停止RediTrex。

感染或免疫学状态：

在存在活动性感染的情况下，应特别谨慎地使用RediTrex，并且对于有明显免疫缺陷综合症或实验室证据的患者禁用。

在RediTrex治疗期间给予免疫可能无效。通常不建议使用活病毒疫苗进行免疫。有报道称，接受甲氨蝶呤治疗的患者天花免疫接种后传播了牛痘感染。

少有球蛋白球蛋白血症的报道。

潜在的致命性机会性感染，特别是肺囊虫肺炎，可能与RediTrex治疗发生。当肺部症状的患者出现，肺囊虫肺炎的可能性，应予以考虑。

神经病学：

有报道称，向颅骨脊髓照射的患者静脉注射甲氨蝶呤后，会出现白质脑病。据报道，接受中等剂量静脉氨甲蝶呤（1 gm / m 2 ）治疗的急性淋巴细胞白血病的儿科患者，严重的神经毒性通常表现为全身性或局灶性癫痫发作，其发生频率出乎意料地增加。

有症状的患者在诊断成像研究中通常被发现患有白质脑病和/或微血管钙化。甚至在没有颅骨照射的情况下，接受重复剂量的大剂量甲氨蝶呤并伴有亚叶酸钙拯救的患者也有慢性白细胞性脑病的报道。

停用甲氨蝶呤并不总是能够完全恢复。在高剂量方案治疗的患者中已观察到一过性急性神经系统综合症。中风样脑病的表现可能包括精神错乱，偏瘫，短暂性失明，癫痫发作和昏迷。确切原因未知。鞘内注射甲氨蝶呤后，可能发生的中枢神经系统毒性可分类为：急性化学性蛛网膜炎，表现为头痛，背痛，颈项强直和发烧等症状。亚急性脊髓病，特征为轻瘫/截瘫，累及一个或多个脊髓神经根；慢性白质脑病表现为精神错乱，易怒，嗜睡，共济失调，痴呆，癫痫发作和昏迷。这种情况可能是进行性的，甚至是致命的。

肺：

甲氨蝶呤诱发的肺部疾病，包括急性或慢性间质性肺炎，是一种潜在的危险病灶，在治疗期间的任何时间都可能急性发生，并已报道了低剂量。它并不总是完全可逆的，并且有死亡报告。

在RediTrex治疗期间发生的肺部症状（特别是干性非生产性咳嗽）或非特异性肺炎可能预示着潜在的危险病变，需要中断治疗并仔细检查。尽管临床上存在差异，但典型的甲氨蝶呤诱发的肺部疾病患者会出现发烧，咳嗽，呼吸困难，低氧血症和胸部X线片浸润。需要排除感染（包括肺炎）。该损伤可以在所有剂量下发生。

肾脏：

RediTrex可能会导致肾脏损害，从而可能导致急性肾衰竭。用于治疗骨肉瘤的高剂量甲氨蝶呤可能会导致肾脏损害，导致急性肾衰竭。肾毒性主要是由于甲氨蝶呤和7-羟基甲氨蝶呤在肾小管中沉淀所致。密切注意肾脏功能，包括充分的水合作用，尿液碱化以及血清甲氨蝶呤和肌酐水平的测定对于安全给药至关重要。

皮肤：

在儿童和成人中，口服，肌肉内，静脉内或鞘内施用甲氨蝶呤的几天之内，就出现了严重的，偶发性的皮肤病学反应，包括毒性表皮坏死溶解，史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，皮肤坏死和多形性红斑。在患有肿瘤和非肿瘤疾病的患者中，单次或多次低，中或高剂量甲氨蝶呤治疗后会注意到反应。

牛皮癣的病变可能会因同时暴露于紫外线辐射而加剧。甲氨蝶呤可能会“召回”放射性皮炎和晒伤。

其他注意事项：

在存在虚弱的情况下，应格外谨慎地使用RediTrex。

甲氨蝶呤从第三空间舱室缓慢流出（例如胸腔积液或腹水）。这导致延长的终末血浆半衰期和意外的毒性。对于有大量第三空间积聚的患者，建议在治疗前排空液体并监测血浆甲氨蝶呤水平。

胚胎-胎儿毒性

根据已发表的报道和甲氨蝶呤的作用机理，甲氨蝶呤对孕妇给药可引起胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡。在孕妇中，禁用甲氨蝶呤。在启动RediTrex之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。建议有生殖潜力的女性在使用RediTrex期间和最终剂量后的6个月内使用有效的避孕方法。繁殖潜力RediTrex治疗期间使用有效避孕的指教男性和最终剂量后至少3个月[见禁忌（ 4 ），使用在特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ），临床药理学（ 12.1 ）]。

对繁殖的影响

根据已发表的报告，甲氨蝶呤可导致人类的生育能力，少精症和月经功能障碍。尚不清楚在受影响的患者中不育是否可逆。讨论具有生殖潜力的男性和女性患者对生殖的影响的风险[请参见“在特定人群中使用（ 8.3 ）” 。

实验室测试

应该严密监视接受RediTrex治疗的患者，以便迅速发现毒性作用。基线评估应包括全血细胞计数，包括差异和血小板计数，肝酶，肾功能检查和胸部X光检查。

在治疗期间，建议监测以下参数：至少每月一次血液学检查，每1至2个月一次肾功能和肝功能[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

在初始剂量或更改剂量期间，或在甲氨蝶呤血液水平升高（例如脱水）的风险增加期间，也可能需要进行更频繁的监测。

肝功能检查

甲氨蝶呤给药后经常观察到暂时性肝功能检查异常，通常不会引起甲氨蝶呤治疗方法的改变。持续的肝功能检查异常和/或血清白蛋白降低可能是严重肝毒性的指标，需要评估[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

对于牛皮癣患者，尚未建立肝功能异常检查与肝纤维化或肝硬化之间的关系。在类风湿关节炎人群中，肝功能检查的持续异常可能先于出现纤维化或肝硬化。

肺功能检查

如果怀疑有甲氨蝶呤引起的肺部疾病，特别是如果可以进行基线测量，则肺功能检查可能会有用[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

剂量不当带来的风险

医师和药剂师都应向患者强调RediTrex每周给药一次，而错误的每日使用会导致致命的毒性[参见剂量和用法（ 2 ）]。

肾功能，腹水或胸腔积液受损的患者

肾功能受损，腹水或胸腔积液的患者甲氨蝶呤的消除减少。此类患者需要特别仔细地监测毒性，并需要降低剂量，或者在某些情况下，需要停止RediTrex的给药。

头晕和疲劳

头晕和疲劳等不良反应可能会影响驱动或操作机械的能力。

恶性淋巴瘤

口服小剂量甲氨蝶呤的患者中有非霍奇金淋巴瘤和其他肿瘤的报道。然而，在使用小剂量口服甲氨蝶呤治疗期间，有恶性淋巴瘤发生的情况，这些症状在停用甲氨蝶呤后已完全消退，而无需积极的抗淋巴瘤治疗。首先中止RediTrex，如果淋巴瘤没有消退，应采取适当的治疗措施。

肿瘤溶解综合征

像其他细胞毒性药物一样，甲氨蝶呤可能会在肿瘤迅速增长的患者中诱发“肿瘤溶解综合征”。

伴随放射治疗

甲氨蝶呤与放疗同时给予可能增加软组织坏死和骨坏死的风险。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应。

• 器官系统毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 对繁殖的影响[见警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 恶性淋巴瘤[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎，白细胞减少症，恶心和腹部不适。其他经常报告的不良反应包括全身乏力，过度疲劳，发冷和发烧，头晕和对感染的抵抗力下降。

临床试验经验

本节概述了在甲氨蝶呤注射液和口服甲氨蝶呤进行的临床研究中报告的受试者不良反应。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

类风湿关节炎

在小剂量口服甲氨蝶呤口服治疗（7.5至15毫克/周）风湿性关节炎患者（n = 128）的12至18周双盲研究中，甲氨蝶呤引起的不良反应（即减去安慰剂率）的近似发生率，在下面列出。实际上，所有这些患者都在服用非甾体类抗炎药，有些还服用低剂量的皮质类固醇。在这些短期研究中未检查肝组织学。

发生率大于10％：肝功能检查升高15％，恶心/呕吐10％。

发生率3％至10％：口腔炎，血小板减少症（血小板计数少于100,000 / mm 3 ）。

发病率1％至3％：皮疹/瘙痒/皮炎，腹泻，脱发，白细胞减少（WBC低于3000 / mm 3 ），全血细胞减少症，头晕。

另两项风湿性关节炎患者（n = 680）口服剂量为7.5 mg至15 mg / wk的对照研究表明，间质性肺炎的发生率为1％。

其他较不常见的反应包括血细胞比容降低，头痛，上呼吸道感染，厌食，关节痛，胸痛，咳嗽，排尿困难，眼睛不适，鼻epi，发烧，感染，出汗，耳鸣和白带。

多关节青少年特发性关节炎

每周口服甲氨蝶呤（5至20 mg / m 2 / wk或0.1至0.65 mg / kg / wk）治疗的pJIA患儿的不良反应的大致发生率如下（几乎所有患者均同时接受非甾体类抗炎药，有的还服用低剂量的皮质类固醇）：肝功能检查升高14％；胃肠道反应（例如恶心，呕吐，腹泻），占11％；口腔炎2％;白细胞减少症，2％；头痛1.2％；脱发0.5％;头晕0.2％;和皮疹，为0.2％。尽管在pJIA中有高达30 mg / m 2 / wk剂量的经验，但已公布的剂量高于20 mg / m 2 / wk的数据太有限，无法提供可靠的不良反应率估算。

银屑病

有两篇文献报道（Roenigk，1969； Nyfors，1978）描述了甲氨蝶呤治疗的大范围（n = 204、248）牛皮癣患者。剂量高达每周25毫克，治疗长达四年。除了脱发，光敏性和“皮肤损伤烧伤”（分别为3％至10％）之外，这些报告中的不良反应率与类风湿关节炎研究中的不良反应率非常相似。很少会出现痛苦的斑块侵蚀（Pearce，HP和Wilson，BB：Am Acad Dermatol 35：835-838，1996）。

其他不良反应

以下按器官系统列出了甲氨蝶呤在肿瘤，RA，pJIA和牛皮癣患者中报告的其他不良反应。

消化系统：牙龈炎，咽炎，口腔炎，厌食，恶心，呕吐，腹泻，呕血，黑便，胃肠道溃疡和出血，肠炎，胰腺炎。

血液和淋巴系统疾病：造血功能减退，贫血，再生障碍性贫血，全血细胞减少，白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，粒细胞缺乏症，嗜酸性粒细胞增多，淋巴结病和淋巴增生性疾病（包括可逆性疾病）。少有球蛋白球蛋白血症的报道。

心血管疾病：心包炎，心包积液，低血压和血栓栓塞事件（包括动脉血栓形成，脑血栓形成，深静脉血栓形成，视网膜静脉血栓形成，血栓性静脉炎和肺栓塞）。

中枢神经系统：服用甲氨蝶呤后，还会出现头痛，嗜睡，视力模糊，暂时性失明，言语障碍（包括构音障碍和失语症），偏瘫，轻瘫和抽搐。低剂量后，偶尔有短暂的认知功能障碍，情绪改变或异常的颅骨感觉，白脑病或脑病的报道。

肝胆疾病：肝毒性，急性肝炎，慢性纤维化和肝硬化，肝功能衰竭，血清白蛋白降低，肝酶升高。

感染：有病例报告说，接受甲氨蝶呤治疗肿瘤和非肿瘤疾病的患者有时会发生致命的机会性感染。肺炎支原体肺炎是最常见的机会性感染。也有感染，肺炎，巨细胞病毒感染的报告，包括巨细胞病毒性肺炎，败血症，致命性败血症，诺卡氏菌；组织胞浆菌病，隐球菌病，带状疱疹，单纯疱疹性肝炎和弥散性单纯疱疹。

肌肉骨骼系统：应力性骨折。

眼科：结膜炎，病因不明的严重视觉改变。

肺系统：已有呼吸道纤维化，呼吸衰竭，肺泡炎，间质性肺炎死亡的报道，慢性间质性阻塞性肺病偶有发生。

皮肤：红斑疹，瘙痒，荨麻疹，光敏性，色素变化，脱发，瘀斑，毛细血管扩张，痤疮，糠疹，多形红斑，中毒性表皮坏死，史蒂文斯-约翰逊综合征，皮肤坏死，皮肤溃疡和剥脱性皮炎。

泌尿生殖系统：严重肾病或肾衰竭，氮质血症，膀胱炎，血尿，蛋白尿；有缺陷的卵子发生或精子发生，短暂性少精子症，月经失调，白带和男性乳房发育症;不孕，流产，胎儿死亡，胎儿缺陷。

与甲氨蝶呤的使用有关或归因于甲氨蝶呤的其他罕见反应，例如结瘤，血管炎，关节痛/肌痛，性欲减退/阳im，糖尿病，骨质疏松，猝死，淋巴瘤（包括可逆性淋巴瘤），肿瘤溶解综合征，软组织坏死和骨坏死。已有类过敏反应的报道。

药物相互作用

阿司匹林，非甾体类抗炎药和类固醇

非甾体类抗炎药（NSAIDs）不应在高剂量甲氨蝶呤之前或同时服用，例如用于治疗骨肉瘤。据报道，某些非甾体类抗炎药与高剂量甲氨蝶呤的同时给药会升高并延长血清甲氨蝶呤的水平，导致严重的血液学和胃肠道毒性导致死亡[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

当将NSAIDs和水杨酸酯与较低剂量的甲氨蝶呤（包括RediTrex）同时给药时，应谨慎行事。据报道，这些药物可减少动物模型中氨甲蝶呤的肾小管分泌，并可能增强其毒性。

尽管存在潜在的相互作用，但在类风湿性关节炎患者中进行甲氨蝶呤的研究通常包括同时使用恒定剂量的非甾体抗炎药，但没有明显的问题。然而，应该理解的是，类风湿性关节炎的剂量（7.5至15毫克/周）比牛皮癣的剂量要低一些，较大的剂量可能导致意想不到的毒性。阿司匹林，非甾体抗炎药和/或低剂量类固醇可能会继续使用，尽管尚未充分探索伴随使用包括水杨酸酯在内的非甾体抗炎药增加毒性的可能性。对甲氨蝶呤有反应的患者类固醇可能会逐渐减少。

质子泵抑制剂（PPI）

如果对接受质子泵抑制剂（PPI）治疗的患者服用大剂量甲氨蝶呤，请务必谨慎。病例报告和已发表的人群药代动力学研究表明，将某些PPI（例如奥美拉唑，埃索美拉唑和pan托拉唑）与甲氨蝶呤（主要是大剂量）同时使用，可能会提高并延长血清甲氨蝶呤和/或其代谢产物羟甲氨蝶呤的水平，可能导致甲氨蝶呤的毒性。在其中两种情况下，当高剂量甲氨蝶呤与PPI并用时，观察到氨甲蝶呤的消除被延迟，但当甲氨蝶呤与雷尼替丁并用时未观察到。但是，尚未进行甲氨蝶呤与雷尼替丁的正式药物相互作用研究。

口服抗生素

口服抗生素，例如四环素，氯霉素和不可吸收的广谱抗生素，可能会通过抑制肠道菌群并抑制细菌的药物代谢，从而降低甲氨蝶呤的肠道吸收或干扰肠肝循环。

青霉素可能会降低甲氨蝶呤的肾脏清除率；高和低剂量的甲氨蝶呤已观察到甲氨蝶呤的血清浓度升高，并伴有血液学和胃肠道毒性。应仔细监测RediTrex与青霉素的使用。甲氨蝶呤/磺胺甲基异恶唑很少被报道接受甲氨蝶呤治疗的患者增加骨髓抑制作用，可能是由于肾小管分泌减少和/或抗叶酸作用增加。

肝毒素

甲氨蝶呤与其他肝毒性药物合用时，肝毒性增加的潜力尚未得到评估。然而，在这种情况下已经报道了肝毒性。因此，应密切监测接受RediTrex和其他潜在肝毒素（例如硫唑嘌呤，类维生素A和柳氮磺胺吡啶）伴随治疗的患者，以防肝毒性风险增加。

茶碱

甲氨蝶呤可能会降低茶碱的清除率；与RediTrex并用时，应监测茶碱水平。

叶酸和抗叶酸

含有叶酸或其衍生物的维生素制剂可能会降低对全身服用甲氨蝶呤的反应。初步的动物和人体研究表明，少量静脉内施用的亚叶酸钙主要以5-甲基四氢叶酸形式进入脑脊液（CSF），并且在人体中比鞘内给药后的甲氨蝶呤浓度低1至3个数量级。但是，高剂量的亚叶酸钙可能会降低鞘内注射甲氨蝶呤的疗效。叶酸缺乏状态可能会增加甲氨蝶呤的毒性。

甲氨蝶呤/磺胺甲基异恶唑很少被报道接受甲氨蝶呤治疗的患者增加骨髓抑制作用，可能是由于肾小管分泌减少和/或抗叶酸作用增加。

巯基嘌呤

甲氨蝶呤增加了巯基嘌呤的血浆水平。因此，RediTrex和巯基嘌呤的组合可能需要调整剂量。

笑气

一氧化二氮麻醉的使用增强了甲氨蝶呤对叶酸依赖的代谢途径的影响，从而有可能增加毒性。接受甲氨蝶呤的患者应避免同时进行一氧化二氮麻醉。

其他药物

甲氨蝶呤与血清白蛋白部分结合，并且由于某些药物（例如水杨酸酯，苯基丁,、苯妥英钠和磺酰胺）的取代而可能增加毒性。

丙磺舒也减少了肾小管的运输。应仔细监控RediTrex与该药物的使用。

甲氨蝶呤与金，青霉素，羟氯喹，柳氮磺吡啶或细胞毒剂并用尚无研究，可能增加不良反应的发生率。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据已发表的报道和甲氨蝶呤的作用机理，甲氨蝶呤对孕妇给药可引起胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡[见数据和临床药理学（ 12.1 ） ]。在患有非恶性疾病的孕妇中，RediTrex是禁忌的。没有符合当前非临床发育毒性研究标准的动物数据。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

人数据

来自病例，文献综述和观察性研究的公开数据报告说，妊娠期间甲氨蝶呤暴露与胚胎-胎儿毒性和胎儿死亡的风险增加有关。妊娠早期的甲氨蝶呤暴露与自然流产的发生率增加和多种不良发育结果有关，包括颅骨异常，面部畸形，中枢神经系统异常，肢体异常，有时还包括心脏异常和智力障碍。与妊娠中期和中期接触有关的不良结局包括子宫内生长受限和功能异常。由于甲氨蝶呤分布广泛并在体内长期存在，因此受孕前甲氨蝶呤暴露可能对胎儿造成潜在危险。

一项前瞻性多中心研究评估了在妊娠后每周服用甲氨蝶呤小于或等于30 mg的妇女的妊娠结局。暴露于甲氨蝶呤的孕妇流产率为42.5％（95％置信区间[95％CI] 29.2-58.7），高于未暴露的自身免疫疾病比较者（22.5％，95％CI 16.8-29.7）和未暴露的流产率。非自身免疫性疾病（17.3％，95％CI 13-22.8）。在活产中，受孕后暴露于甲氨蝶呤的孕妇的主要出生缺陷发生率高于自身免疫性疾病（调整后的优势比（OR）1.8 [95％CI 0.6-5.7]）和非自身免疫性疾病（调整后的OR 3.1 [ 95％CI 1.03-9.5]。与怀孕后暴露于氨甲蝶呤的孕妇相关的主要出生缺陷并不总是与甲氨蝶呤相关的不良发育结果一致。

哺乳期

风险摘要

有限的公开文献报道了人乳中甲氨蝶呤的含量低。最高的母乳与血浆浓度比为0.08：1。没有关于甲氨蝶呤对母乳喂养婴儿或产奶量影响的信息。由于母乳喂养的婴儿可能会从甲氨蝶呤引起严重的不良反应，包括骨髓抑制，因此建议女性在RediTrex治疗期间和最终剂量后的一周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在启动RediTrex之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

当对孕妇使用RediTrex时，可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”] 。建议有生殖潜力的女性在RediTrex的最终剂量期间和之后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

甲氨蝶呤可能对精子细胞造成染色体损伤。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在RediTrex的最终剂量期间和之后至少3个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

女性

根据已发表的有关甲氨蝶呤治疗后女性不育的报道，建议具有生殖潜力的女性在治疗期间和停止治疗后，RediTrex可能导致生育能力受损和月经功能障碍。不知道所有受影响的女性是否会逆转不育。

雄性

根据已发表的甲氨蝶呤治疗后男性不育症的报道，建议具有生殖潜力的男性RediTrex可以在戒断过程中和治疗后引起少精症或不育症。不知道所有受影响的男性是否会逆转不育。

儿科用

甲氨蝶呤（包括RediTrex）的安全性和有效性尚未在小儿牛皮癣患者中确定。

RediTrex的安全性和有效性尚未在患有肿瘤疾病的小儿患者中确立。

甲氨蝶呤在儿童多发性幼年特发性关节炎患者中的安全性和有效性已经确定[见临床研究（ 14.2 ）] 。

评估pJIA在儿童和青少年（即2至16岁的患者）中使用甲氨蝶呤的已发表临床研究表明，其安全性与在类风湿关节炎成人中观察到的安全性相当[见不良反应（ 6.1 ） ]。

RediTrex不包含防腐剂。但是，不建议将含防腐剂苯甲醇的甲氨蝶呤注射剂用于新生儿。有报道称，在静脉注射含防腐剂苯甲醇的溶液后，新生儿（小于1个月以下的儿童）会出现致命的“喘气综合征”。症状包括喘气，低血压，心动过缓和心血管衰竭。

据报道，接受中等剂量静脉甲氨蝶呤（1 gm / m 2 ）治疗的急性淋巴细胞性白血病的小儿患者出现严重的神经毒性，通常表现为全身性或局灶性癫痫发作，其发生频率出乎意料地增加[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。 。

老人用

甲氨蝶呤的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。通常，对于老年患者，应谨慎选择剂量，以反映该人群中肝和肾功能下降，叶酸储备减少，伴随疾病或其他药物治疗（即干扰肾功能，甲氨蝶呤或叶酸代谢）的发生频率较高[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）药物相互作用（ 7.7 ）和在特定人群中的使用（ 8.7 ） ]。由于肾功能下降可能与不良反应增加有关，并且血清肌酐测量值可能会高估老年人的肾功能，因此应考虑使用更准确的方法（即肌酐清除率）。血清甲氨蝶呤水平可能也有帮助。应密切监测老年患者的肝，骨髓和肾毒性的早期迹象。在长期使用的情况下，补充叶酸可能会降低某些毒性。上市后的经验表明，随着年龄的增长，骨髓抑制，血小板减少和肺炎的发生可能会增加[见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

肾功能不全

肾功能受损的患者甲氨蝶呤的消除减少。此类患者需要特别仔细地监测毒性，并需要降低剂量，或者在某些情况下，需要停止RediTrex的给药。

肝功能不全

尚未研究肝功能损害对甲氨蝶呤药代动力学的影响。 RediTrex在酒精性肝病或其他慢性肝病患者中禁用。肥胖，糖尿病，肝纤维化或脂肪性肝炎患者因甲氨蝶呤继发肝损伤和纤维化的风险增加，应严密监视[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

过量

白斑素被表明可减少毒性并抵消不慎服用甲氨蝶呤过量的影响。白细胞素的给药应尽快开始。随着甲氨蝶呤给药和亚叶酸起始之间的时间间隔的增加，亚叶酸在抵消毒性方面的有效性降低。监测甲氨蝶呤的血清浓度对于确定亚叶酸治疗的最佳剂量和持续时间至关重要。

在大量过量的情况下，可能需要水合和尿碱化以防止甲氨蝶呤和/或其代谢产物在肾小管中沉淀。一般而言，血液透析和腹膜透析均未显示出改善甲氨蝶呤消除的效果。然而，已经报道了使用高通量透析器通过急性，间歇性血液透析有效清除甲氨蝶呤（Wall，SM等人： Am J Kidney Dis 28（10）：846-854，1996）。

意外的鞘内给药过量可能需要强化的全身支持，大剂量全身性亚叶酸钙，碱性利尿，快速脑脊液引流和脑室灌注。

在上市后的经验中，口服和鞘内给药通常会发生甲氨蝶呤的过量服用，尽管也有静脉和肌肉内过量服用的报道。

口服过量的报道通常表明意外的每日给药，而不是每周一次（单次或分次）。口服过量后通常报告的症状包括以药理剂量报告的那些症状和体征，尤其是血液学和胃肠道反应。例如，白细胞减少症，血小板减少症，贫血，全血细胞减少症，骨髓抑制，粘膜炎，口腔炎，口腔溃疡，恶心，呕吐，胃肠道溃疡，胃肠道出血。在某些情况下，没有症状报告。

有过量服用后死亡的报道。 In these cases, events such as sepsis or septic shock, renal failure, and aplastic anemia were also reported.

Symptoms of intrathecal overdose are generally central nervous system (CNS) symptoms, including headache, nausea and vomiting, seizure or convulsion, and acute toxic encephalopathy. In some cases, no symptoms were reported. There have been reports of death following intrathecal overdose. In these cases, cerebellar herniation associated with increased intracranial pressure, and acute toxic encephalopathy have also been reported.

There are published case reports of intravenous and intrathecal carboxypeptidase G2 treatment to hasten clearance of methotrexate in cases of overdose.

Reditrex Injection Description

RediTrex contains methotrexate, a folate analog metabolic inhibitor.

Chemically, methotrexate is [N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-Lglutamic acid.结构式为：

C 20 H 22 N 8 O 5 MW = 454.45

RediTrex contains methotrexate in a sterile, preservative-free, solution in a pre-filled syringe (in a needle safety device) with a 29 gauge ½ inch needle for a single subcutaneous injection. RediTrex solution is yellow in color.

Inactive ingredients include sodium chloride, sodium hydroxide and water for injection, USP. Sodium chloride is added to adjust tonicity. Sodium hydroxide is added to adjust pH to a target pH of 8.2.

Reditrex Injection - Clinical Pharmacology

作用机理

Methotrexate inhibits dihydrofolic acid reductase. Dihydrofolates must be reduced to tetrahydrofolates by this enzyme before they can be utilized as carriers of one-carbon groups in the synthesis of purine nucleotides and thymidylate. Therefore, methotrexate interferes with DNA synthesis, repair, and cellular replication. Actively proliferating tissues such as malignant cells, bone marrow, fetal cells, buccal and intestinal mucosa, and cells of the urinary bladder are in general more sensitive to this effect of methotrexate.

The mechanism of action in rheumatoid arthritis is unknown; it may affect immune function.

药效学

Two reports describe in vitro methotrexate inhibition of DNA precursor uptake by stimulated mononuclear cells, and another describes in animal polyarthritis partial correction by methotrexate of spleen cell hyporesponsiveness and suppressed IL 2 production. Other laboratories, however, have been unable to demonstrate similar effects. Clarification of methotrexate's effect on immune activity and its relation to rheumatoid immunopathogenesis await further studies.

In psoriasis, the rate of production of epithelial cells in the skin is greatly increased over normal skin. This differential in proliferation rates is the basis for the use of methotrexate to control the psoriatic process.

Methotrexate in high doses, followed by leucovorin rescue, is used as a part of the treatment of patients with non-metastatic osteosarcoma. The original rationale for high dose methotrexate therapy was based on the concept of selective rescue of normal tissues by leucovorin. More recent evidence suggests that high dose methotrexate may also overcome methotrexate resistance caused by impaired active transport, decreased affinity of dihydrofolic acid reductase for methotrexate, increased levels of dihydrofolic acid reductase resulting from gene amplification, or decreased polyglutamation of methotrexate. The actual mechanism of action is unknown.

药代动力学

吸收性

In adults, oral absorption appears to be dose dependent. Peak serum levels are reached within one to two hours. At doses of 30 mg/m 2 or less, methotrexate is generally well absorbed with a mean bioavailability of about 60%. The absorption of doses greater than 80 mg/m 2 is significantly less, possibly due to a saturation effect.

In relative bioavailability studies in rheumatoid arthritis patients, systemic exposure of methotrexate was found to be similar between a methotrexate injection prefilled syringe and intramuscular or subcutaneous administration of methotrexate injection at the same doses, however systemic exposure of methotrexate was higher with a methotrexate injection prefilled syringe as compared to oral administration of methotrexate at the same dose.

Bioavailability following oral dosing showed a plateau effect at doses of 15 mg and greater. The systemic exposure of methotrexate from a methotrexate injection prefilled syringe at doses of 10, 15, 20, and 25 mg was higher than that of oral methotrexate by 17, 13, 31, and 36%, respectively. Methotrexate systemic absorption from a methotrexate injection prefilled syringe was similar when administered into the abdomen or thigh.

In leukemic pediatric patients, oral absorption of methotrexate also appears to be dose dependent and has been reported to vary widely (23% to 95%). A twenty fold difference between highest and lowest peak levels (C max : 0.11 to 2.3 micromolar after a 20 mg/m 2 dose) has been reported.

Significant interindividual variability has also been noted in time to peak concentration (T max : 0.67 to 4 hrs after a 15 mg/m 2 dose) and fraction of dose absorbed. The absorption of doses greater than 40 mg/m 2 has been reported to be significantly less than that of lower doses. Food has been shown to delay absorption and reduce peak concentration. Methotrexate is generally completely absorbed from parenteral routes of injection. After intramuscular injection, peak serum concentrations occur in 30 to 60 minutes. As in leukemic pediatric patients, a wide interindividual variability in the plasma concentrations of methotrexate has been reported in pediatric patients with JIA. Following oral administration of methotrexate in doses of 6.4 to 11.2 mg/m 2 /week in pediatric patients with JIA, mean serum concentrations were 0.59 micromolar (range, 0.03 to 1.40) at 1 hour, 0.44 micromolar (range, 0.01 to 1.00) at 2 hours, and 0.29 micromolar (range, 0.06 to 0.58) at 3 hours.

分配

After intravenous administration, the initial volume of distribution is approximately 0.18 L/kg (18% of body weight) and steady-state volume of distribution is approximately 0.4 to 0.8 L/kg (40 to 80% of body weight). Methotrexate competes with reduced folates for active transport across cell membranes by means of a single carrier-mediated active transport process. At serum concentrations greater than 100 micromolar, passive diffusion becomes a major pathway by which effective intracellular concentrations can be achieved.

Methotrexate in serum is approximately 50%