Repronex

Repronex说明

Repronex®（促生育素注射，USP）是从绝经后妇女的尿提取的促性腺素的纯化制剂。 Repronex®的每管含有促卵泡激素（FSH）的活性的75个国际单位（IU）和促黄体激素（LH）的活性，分别加20毫克乳糖一水合物在无菌，冻干形式的75个国际单位（IU）。最终产品可能包含磷酸钠缓冲液（磷酸三钠和磷酸钠）。 Repronex®通过皮下或肌肉内注射给药。人类绒毛膜促性腺激素（HCG），在绝经后尿液的天然存在的激素，在Repronex检测®

Repronex®是生物标准化FSH和LH（ICSH）促性腺激素活动中的第二次国际参考制备人绝经期促性腺激素方面专家委员会对世界卫生组织的生物标准建立在九月，1964年。

FSH和LH都是酸性和水溶性的糖蛋白。治疗类：不孕症。

Repronex-临床药理学

在没有原发性卵巢功能衰竭的女性中，服用7至12天的促精蛋白可产生卵巢卵泡生长。在大多数情况下，用促智素治疗只会导致卵泡生长和成熟。当发生足够的卵泡成熟时，必须给予hCG诱导排卵。

药代动力学

的300个IU促生育素（Menogon®辉凌的欧洲制剂）单剂量，而它们的内源FSH和LH分别被抑制在2周期交叉研究皮下（SC）和肌内（IM）施用给16名健康女性受试者。测定血清FSH浓度。基于FSH C max和AUC0 -α的比率，SC和IM的促血细胞生成素的生物等效性不高。与IM给药相比，SC的促红细胞生成素可使FSH C max和AUC0 -α分别增加35％和20％。

基于谁或者获得了最高的SC或IM Repronex®剂量，药代动力学FSH（PK）两个主题看来是线性高达450个IU促生育素。于六个月剂量SC或IM 150〜450 IU /天Repronex®的平均累积因子FSH分别1.6和1.4。于六个月剂量SC或IM 150 IU /天Repronex的®，观察到的血清FSH浓度范围为1.7至15.9 MIU / mL和0.5分别以10.1 MIU /毫升，。表1列出了这两项研究的总体模型得出的FSH药代动力学参数。

†平均值（CV％）

‡Menogen®（辉凌的欧洲促生育素的制剂）

¶Repronex®

多剂量SC或IMRepronex®后的血清LH浓度低且变化多端。血清LH浓度从SC或IM 150增至450 IU /天，未发现明显的趋势。第6剂SC或IM 150 IU /天Repronex®后，两种给药途径的基线校正血清LH浓度范围为0至0.2 mIU / mL。

吸收性

单剂量SC注射促红细胞生成素时，FSH C max和AUC0 -α的几何平均值分别为5.62 mIU / mL和385.2 mIU·h / mL。 FSH t max的相应几何中值是12小时。单剂量IM注射促红细胞生成素时，FSH C max和AUC0 -α的几何平均值分别为4.15 mIU / mL和320.1 mIU·h / mL。 FSH t max的相应几何中值是18小时。

分配

人体组织或FSH和LH的器官分配还没有被研究Repronex®。

代谢

FSH和LH的代谢人类还没有被研究Repronex®。

排泄

单剂量SC和IM注射促红细胞生成素时，FSH的平均消除半衰期分别为53.7和59.2小时。

小儿人群

Repronex®没有在儿童人群中使用。

老年人口

Repronex®没有在老年群体使用。

特殊人群

Repronex®的安全性和有效性是肾功能和肝功能不全还没有研究过。

药物相互作用

无药物/药物相互作用的研究已在人类的Repronex进行®。

临床研究

从临床试验功效结果在体外受精（IVF）的患者和在临床试验中诱导排卵（OI）在无排卵和oligovulatory患者总结在表2和表3。两项研究均为多中心，主动控制，随机，平行组设计。此外，在这两项研究的所有患者接受垂体抑制与GnRH激动剂与Repronex®或控制疗法治疗前。试管婴儿的研究评估了186例（125例接受Repronex®）。与Repronex®治疗的患者接受225 IU Repronex®每天5天。随后是根据超声和雌二醇（E 2 ）水平分别将剂量从75滴定至每天450 IU滴定。给药的总持续时间不超过12天。所述OI研究评估108例（72例患者接受Repronex®）。与Repronex®治疗的患者接受150 IU Repronex®每天5天。随后是根据超声和雌二醇（E 2 ）水平分别将剂量从75滴定至每天450 IU滴定。给药的总持续时间不超过12天。

1.持续怀孕包括14单身，7双胞胎和3三胞胎怀孕。

2.连续怀孕包括14单身，9双胞胎，3三胞胎和3四胞胎怀孕。

3.共有34例活产。一次自然流产。无法提供一名患者的随访数据。

4.共有39例活产。两次自然流产。没有两名患者的随访数据。

* Fisher的精确/ Chi-方检验-对于Repronex®SC和Repronex®IM具有重要意义

1.连续怀孕包括2次单胎和2次三胞胎妊娠。

2.连续怀孕包括3单身，1双胞胎和2四胞胎怀孕。

3.共有6例活产。

4.共有6例活产。一次自然流产。无法提供一名患者的随访数据。

Repronex的适应症和用法

Repronex®，与hCG的结合，可用于多发性卵泡发育（控制卵巢刺激）和促排卵谁曾接受垂体抑制患者。

选择患者

1. 与Repronex®治疗提起之前，彻底的妇科内分泌学和评估必须执行。除参加体外受精程序的那些患者外，这还应包括子宫输卵管造影图（以排除子宫和输卵管病变），并通过基础体温，连续阴道涂片检查，宫颈粘液检查，血清测定等手段记录排卵情况（或尿液）孕酮，尿孕烯和子宫内膜活检。输卵管病理的患者仅在参加体外受精程序后才应接受促肾上腺素。
2. 确定促性腺激素水平应排除原发性卵巢功能衰竭。
3. 应该仔细检查以排除早孕的存在。
4. 生殖晚期的患者更易患子宫内膜癌，无排卵障碍的发生率也更高。宫颈扩张和刮宫应始终诊断这些患者谁表现出异常子宫出血或子宫内膜异常的征象开始Repronex®治疗前完成。
5. 对丈夫的生育能力的评估应包括在检查中。

禁忌症

Repronex®禁用于谁拥有女性：

1. 高FSH水平表示原发性卵巢衰竭。
2. 甲状腺和肾上腺功能失调。
3. 器质性颅内病变，例如垂体瘤。
4. 除无排卵外，存在任何不育原因，除非它们是体外受精的候选者。
5. 来源不明的异常出血。
6. 卵巢囊肿或肿大不是由于多囊卵巢综合征引起的。
7. 事先对变应原过敏。
8. Repronex®没有在妇女谁是怀孕的指示。在孕期服用时，有关人类对促智素作用的人类数据有限。

警告事项

Repronex®是只能由医生谁是彻底熟悉不育问题所使用的药物。它是一种有效的促性腺激素，能够引起女性轻度至严重的不良反应。促性腺激素疗法需要医生和支持性卫生专业人员花费一定的时间，并且其使用需要适当的监测设施（请参阅预防措施-实验室检查）。对于女性患者，必须格外小心。

Repronex®治疗期间过度刺激卵巢

卵巢增大：轻度至中度简单卵巢增大其可通过腹胀和/或腹部疼痛伴随发生在那些与Repronex®促生育素和hCG处理的大约5至10％，并且无需处理通常退化两个或三个星期内。

为了最小化与可以与Repronex®hCG的治疗发生偶尔的异常卵巢增大相关联的危险，应使用的最低剂量，并具有良好的结果的期望是一致的。仔细监测卵巢反应可以进一步降低过度刺激的风险。

如果卵巢异常的Repronex®治疗的最后一天扩大，HCG不应该在这个过程中治疗的管理;这将减少卵巢过度刺激综合征发展的机会。

卵巢过度刺激综合症（OHSS）：OHSS是不同于单纯卵巢增大的医学事件。 OHSS可能会迅速发展成为严重的医疗事件。它的特征在于明显的血管通透性增加，可导致腹膜腔，胸腔以及潜在的心包膜中液体迅速积聚。 OHSS发生的早期预警迹象是严重的骨盆疼痛，恶心，呕吐和体重增加。 OHSS患者的症状如下：腹痛，腹胀，胃肠道症状，包括恶心，呕吐和腹泻，严重的卵巢肿大，体重增加，呼吸困难和少尿。临床评估可能会发现血容量不足，血药浓度，电解质失衡，腹水，腹膜出血，胸腔积液，胸膜积水，急性肺窘迫和血栓栓塞事件（请参阅警告-肺和血管并发症）。暂时性肝功能检查异常提示肝功能异常，可能与肝活检的形态学改变有关，并伴有卵巢过度刺激综合症（OHSS）。

OHSS在125（2.4％）3发生Repronex®期间ART临床研究治疗的妇女。这些病例均未分类为严重。促排卵的临床研究，（5.5％）Repronex®72 4的治疗妇女发展OHSS并且这个数字的一个案件列为严重（1.4％）。如果发生怀孕，OHSS的病例更常见，更严重，更持久。 OHSS发展迅速；因此，hCG给药后应至少随访患者两周。最常见的是，OHSS在停药后发生，并在停药后约7至10天达到最大值。通常，OHSS在月经来潮时自发消退。如果有证据表明在施用hCG之前可能正在发展OHSS（请参阅预防措施-实验室测试），则应停用hCG。

如果发生OHSS，应停止治疗并将患者住院。治疗主要是对症治疗，包括卧床休息，体液和电解质管理以及必要时的镇痛药。已经发现与流失进入腹膜腔，胸膜腔和心包腔的液体有关的血液浓缩现象，应通过以下方式进行彻底评估：1）液体的摄入和输出； 2）体重； 3）血细胞比容； 4）血清和尿液电解质，5）尿比重，6）BUN和肌酐，7）腹围。这些确定将每天执行一次，如果需要，可以更频繁地执行。

使用OHSS会增加卵巢受伤的风险。除非绝对有必要缓解腹痛，心包填塞等症状，否则不得清除腹水，胸膜和心包积液。盆腔检查可能会导致卵巢囊肿破裂，并可能导致腹膜出血，因此应避免。如果确实发生了这种情况，并且如果出血变得需要手术，则应设计手术治疗方法来控制出血并尽可能多地保留卵巢组织。由于卵巢囊肿破裂而导致腹膜出血的危险，在排卵后出现明显卵巢肿大的患者应禁止性交。

OHSS的管理可分为三个阶段：急性，慢性和缓解阶段。由于利尿剂的使用可以加剧血管内容积的减少，因此应避免使用利尿剂，除非在消退的后期，如下所述。

急性期：急性期的管理应设计成防止由于血管内体积流失到第三腔而引起的血液浓缩，并使血栓栓塞现象和肾脏损害的风险降至最低。治疗的目的是使电解质正常化，同时保持可接受但略微减少的血管内体积。血管内容量不足的完全纠正可能导致第三空间液体积聚的数量增加到不可接受的程度。管理包括施用有限的静脉输液，电解质和人血清白蛋白。建议监测高钾血症的发生。

慢性期：在急性期使患者稳定下来后，应通过严格限制钾，钠和液体的摄入量来限制第三空间中过多的液体积聚。

解决阶段：由于第三种空间液体返回到血管内腔室，血细胞比容下降和尿量增加而摄入量没有增加。如果肾脏无法像动员时一样迅速排泄第三空间液体，则可能导致周围和/或肺水肿。如果需要对抗肺水肿，可以在解决阶段使用利尿剂。

肺和血管并发症

据报道严重的肺部疾病（例如肺不张，急性呼吸窘迫综合征）。另外，已经报道了在促肌钙蛋白治疗后与卵巢过度刺激综合症相关和独立的血栓栓塞事件。可能源自静脉或动脉血管的血管内血栓形成和栓塞可导致流向关键器官或四肢的血流减少。这些事件的后遗症包括静脉血栓性静脉炎，肺栓塞，肺梗塞，脑血管闭塞（中风）和动脉闭塞，导致肢体丧失。在极少数情况下，肺部并发症和/或血栓栓塞事件导致死亡。

多次怀孕

多胎妊娠发生在与Repronex®IM和SC治疗。在临床试验中诱导排卵其中Repronex®IM和Repronex®SC进行直接比较，多胎妊娠的速率如下。四个临床妊娠与Repronex®IM的，两个人一个和两个分别为多胎妊娠。两次多胎妊娠均为三胞胎妊娠。六个临床妊娠与Repronex®SC的，三个是单身，三人多次怀孕。三个多胎妊娠包括一次双胎妊娠和两次四胞胎妊娠。

在IVF患者的临床试验，其中Repronex®IM和Repronex®SC进行直接比较，多胎妊娠的速率如下。上Repronex®IM 24只继续怀孕，14人单和10分别为多胎妊娠。十次多次怀孕包括三个三胞胎和七个双胞胎怀孕。上Repronex®SC 29只继续怀孕，14人单和15分别为多胎妊娠。 15次多胎妊娠包括三胎，三胎和九胎。在开始治疗之前，应告知患者及其伴侣多胎的潜在风险。

过敏/过敏反应

在某些患者中已报道了与服用促红素相关的超敏/过敏反应。这些反应表现为全身性荨麻疹，面部水肿，血管神经性水肿和/或呼吸困难，提示喉头水肿。这些症状与未表征的尿蛋白的关系尚不确定。

预防措施

一般

在选择促红细胞生成素疗法的候选人时，应特别注意诊断（参见适应症和用法-患者选择）。

给患者的信息

此前有Repronex治疗®，应告知患者治疗的持续时间和自己的病情，将需要监控的。还应该讨论可能的不良反应（参见不良反应）和多胎的风险。

实验室测试

排卵治疗

雌二醇水平和超声检查的结合可用于监测卵泡的生长和发育，定时给予hCG以及将卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠的风险降至最低。

排卵的临床确认取决于：

a）基础体温升高；
b）血清孕激素升高；和
c）随着基础体温的变化而出现月经。

当与黄体酮的生产指标结合使用时，卵巢的超声显像将有助于确定是否发生了排卵。排卵的超声检查证据可能包括以下内容：

a）死胡同中的液体；
b）卵巢柱头；和
c）卵泡塌陷。

由于用于确定卵泡成熟和排卵的各种测试具有主观性，因此医生应该选择他/她完全熟悉的测试，这一点不能过分强调。

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行长期毒性研究来评估促红素的致癌潜力。

怀孕

怀孕类别X ：（请参阅禁忌症）。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排泄的，因此，如果对哺乳妇女服用促变蛋白，应格外小心。

小儿患者

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老年患者

老年患者的安全性和有效性尚未确定。

不良反应

以下列出的是在促红素治疗期间报告的不良反应，其潜在严重程度从高到低依次列出：

1. 肺和血管并发症（请参阅警告）
2. 卵巢过度刺激综合症（请参阅警告）
3. 腹膜
4. 肾上腺扭转（卵巢扩大的并发症）
5. 卵巢轻度至中度肿大
6. 卵巢囊肿
7. 腹痛
8. 对正性肌动蛋白的敏感性（已报告了服用正性肌动蛋白后出现高热反应，提示过敏反应。也有关于流感样症状的报道，包括发烧，发冷，肌肉骨骼疼痛，关节痛，恶心，头痛和不适）。
9. 胃肠道症状（恶心，呕吐，腹泻，腹部绞痛，腹胀）
10. 注射部位疼痛，皮疹，肿胀和/或刺激
11. 皮疹
12. 头晕，心动过速，呼吸困难和呼吸急促

据报导，因促营养素疗法而怀孕后，发生以下医学事件：

1. 异位妊娠
2. 先天性异常
   

曾有报道称，使用促性腺激素治疗会导致先天性异常。一名婴儿表现出多发先天性异常，包括乙状结肠发育不全，小囊瘘，双阴囊，脑膜膨出，双侧胫骨内扭转和右meta骨内收肌。其他报告的异常包括肛门穿孔，先天性心脏病，多胎数字，尿道下裂，膀胱萎缩，唐氏综合症和脑积水。先天性异常的发生率不超过一般人群中的发生率。
很少有妇女接受过多种药物诱导排卵的卵巢良性和恶性肿瘤的报道。但是，尚未建立因果关系。

在暴露于Repronex®IM或Repronex®SC患者≥1％存在的不良事件在表4中描述。

•Fisher的精确/卡方检验-对于Repronex®SC与Repronex®IM而言意义重大。

药物滥用和依赖性

尚未有滥用或滥用依维诺汀的报道。

过量

除了可能的卵巢过度刺激（请参阅“警告” ）外，对有关服用促红素急性过量的后果知之甚少。

Repronex剂量和用法

1.用量：

排卵少的不育患者：
Repronex®刺激卵泡发育的剂量必须个别为每一个病人。应使用与根据临床经验和报告的临床数据得出的良好结果相一致的最低剂量。

Repronex的®患者谁收到的GnRH激动剂或拮抗剂抑制垂体的推荐起始剂量为150 IU每日治疗的第5天。基于临床监测（包括血清雌二醇水平和阴道超声检查结果），应根据患者的个人反应调整后续剂量。调整剂量的频率不应超过每两天一次，并且每次调整不得超过75至150 IU。 Repronex®的每日最大剂量不应超过450国际单位，因此不建议用药超过12天。

如果以Repronex®患者的反应是适当的，人绒毛膜促性腺激素（5000至10,000 USP单位）应给予1天跟着Repronex的最后一剂®。如果血清雌二醇大于2000 pg / mL，卵巢异常增大或出现腹痛，应停止hCG，并建议患者避免性交。这些预防措施可以降低卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠的风险。 hCG给药后应密切随访患者至少2周。如果卵泡发育排卵或无不足再次妊娠，治疗与Repronex®过程可以重复。从hCG给药的前一天开始，应鼓励该夫妇每天进行性交，直到从用于确定孕激素的指标中发现排卵变得明显为止。在前述指标和上述参数的光，它应该成为明显的是，除非医生愿意大量的时间投入到这些患者并熟悉并进行必要的实验室研究中，他/她不应该使用Repronex®。

辅助生殖技术：
Repronex的®的病人谁收到的GnRH激动剂或拮抗剂抑制垂体推荐的初始剂量为225 IU。基于临床监测（包括血清雌二醇水平和阴道超声检查结果），应根据患者的个人反应调整后续剂量。调整剂量的频率不应超过每两天一次，并且每次调整不得超过75至150 IU。不建议Repronex的每日最大剂量®给予不超过450 IU和剂量超过12天。

一旦明显的卵泡发育明显，应给予hCG（5,000至10,000 USP单位）以诱导最终卵泡成熟，以准备取卵。如果在治疗的最后一天卵巢异常增大，则必须停止hCG的使用。这应该减少开发OHSS的机会。

2.行政：

溶解在一一6小瓶Repronex的®的内容，以2毫升的无菌盐水的和ADMINISTER皮下或肌内立即。任何未使用的复原材料都应丢弃。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

小腹（交替侧）应用于皮下给药。

Repronex如何提供

Repronex®（促生育素注射，USP）是在小瓶中作为无菌可用，冻干的，白色至灰白色粉末或颗粒。

每个小瓶都可随附一个随附的小瓶无菌稀释剂，其中包含2 mL的0.9％氯化钠注射液，USP：

75 IU FSH和75 IU LH活性，提供为：

NDC 55566-7185-2 – 5瓶装小瓶+ 5瓶稀释剂

通过生物学测定，用于hMG的第二国际参考制剂（2nd-IRP）的1 IU LH在生物学上相当于大约0.5 U的hCG。

冻干粉可冷藏或在室温（3°至25°C / 37°至77°F）下保存。避光。重建后立即使用。丢弃未使用的材料。

仅Rx

美国药典（USP）的0.9％氯化钠注射液无菌稀释剂瓶，是为Ferring Pharmaceuticals Inc.生产的。

制造用于：

FERRING PHARMACEUTICALS INC。

帕西潘尼，新泽西州07054

6295-03

版本09/2012

包装标签-基尔纸箱

Repronex 75 IU

（注射用促肾上腺素，USP）

75 IU FSH，75 IU LH

6296-02

制造用于：

Ferring Pharmaceuticals Inc.，Parsippany，NJ 07054

作者：Ferring GmbH，德国基尔

为Ferring Pharmaceuticals Inc.生产的稀释剂

仅Rx

NDC 55566-7185-2

Repronex 75 IU

（注射用促肾上腺素，USP）

75 IU FSH，75 IU LH

5个用于注射，USP和

5个0.9％氯化钠注射液USP，2 mL单剂量小瓶。

内容：

每个单剂量的无菌冻干单trpins小瓶包含：

FSH 75 IU

75 IU LH

一水合乳糖20 mg。

可能包含磷酸钠缓冲液（磷酸三钠和磷酸钠）。

每个单剂量稀释液瓶中均含2 mL 0.9％

USP氯化钠注射液。

适用于皮下和

仅肌注