Rheumatrex剂量包（口服）

类风湿说明

甲氨蝶呤（以前的甲虫蝶呤）是一种抗代谢药物，用于治疗某些肿瘤性疾病，严重的牛皮癣和成人类风湿关节炎。

化学氨甲蝶呤是N- [4-[[（（2,4-二氨基-6-哌啶基）甲基]甲基氨基]苯甲酰基] -L-谷氨酸。结构式为：

分子量：454.45 C 20 H 22 N 8 O 5

甲氨蝶呤片剂，USP用于口服给药是在指定为RHEUMATREX®甲氨蝶呤片剂，USP剂量包治疗与5毫克，7.5毫克，10毫克，12.5毫克，15毫克，每周给药方案，17.5毫克和包装系统可用20毫克USP的甲氨蝶呤片含有相当于2.5毫克甲氨蝶呤的甲氨蝶呤钠和以下非活性成分：乳糖，硬脂酸镁和预糊化淀粉。

Rheumatrex-临床药理学

甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶。必须先用这种酶将二氢叶酸还原为四氢叶酸，然后才能将其用作嘌呤核苷酸和胸苷酸合成中的一个碳原子的载体。因此，甲氨蝶呤会干扰DNA的合成，修复和细胞复制。活跃增殖的组织，例如恶性细胞，骨髓，胎儿细胞，颊和肠粘膜，以及膀胱细胞，通常对甲氨蝶呤的这种作用更敏感。当恶性组织中的细胞增殖大于大多数正常组织时，甲氨蝶呤可能会损害恶性肿瘤的生长而不会对正常组织造成不可逆转的损害。

类风湿关节炎的作用机理尚不清楚。它可能会影响免疫功能。两项报道描述了甲氨蝶呤在体外对刺激的单核细胞对DNA前体摄取的抑制作用，另一篇报道在动物多关节炎中通过甲氨蝶呤对脾细胞低反应性和抑制IL 2产生的部分校正。但是，其他实验室无法证明类似的效果。甲氨蝶呤对免疫活性的影响及其与类风湿免疫发病机制的关系的澄清尚待进一步研究。

在类风湿关节炎患者中，甲氨蝶呤对关节肿胀和压痛的作用最早可在3至6周内见到。尽管甲氨蝶呤可明显改善炎症症状（疼痛，肿胀，僵硬），但尚无证据表明其可导致类风湿性关节炎缓解，也未显示出对骨侵蚀和其他放射学改变（导致关节使用障碍，功能障碍，和畸形。

对于风湿性关节炎患者，甲氨蝶呤的大多数研究都是相对短期的（3到6个月）。长期研究的有限数据表明，持续治疗至少可维持最初的临床改善两年。

在牛皮癣中，皮肤中上皮细胞的产生速率大大超过正常皮肤。增殖速率的这种差异是使用甲氨蝶呤控制牛皮癣过程的基础。

在一项为期6个月，双盲，安慰剂对照的试验中，对非风湿性关节炎的127名小儿类风湿性关节炎（JRA）患者（平均年龄10.1岁；年龄2.5至18岁，平均病程5.1年）进行了研究根据医师的整体评估或患者的综合评估，与安慰剂相比，每周口服10 mg / m 2的类固醇抗炎药（NSAIDs）和/或泼尼松，甲氨蝶呤提供了显着的临床改善（25严重程度评分降低％，并且父母和医生对疾病活动的总体评估得到了改善。）该试验中三分之二以上的患者患有多关节病程JRA，在该亚组中，使用10种药物治疗的患者在数值上最大的反应mg / m 2 /周甲氨蝶呤。其余大多数患者患有系统性病程JRA。所有患者对NSAIDs无反应；大约三分之一使用低剂量皮质类固醇。在该试验中，每周甲氨蝶呤剂量为5 mg / m 2并不比安慰剂有效。

药代动力学

吸收-在成年人中，口服吸收似乎与剂量有关。一到两个小时内达到血清峰值水平。在30 mg / m 2或更小的剂量下，甲氨蝶呤通常被良好吸收，平均生物利用度约为60％。大于80 mg / m 2的剂量吸收明显更少，这可能是由于饱和作用所致。

在白血病小儿患者中，甲氨蝶呤的口服吸收也似乎是剂量依赖性的，据报道其变化很大（23％至95％）。据报道，最高和最低峰值水平之间的差异是20倍（20 mg / m 2剂量后，C max ：0.11至2.3微摩尔）。在达到峰值浓度的时间（15 mg / m 2剂量后的T max ：0.67至4小时）和吸收剂量的分数方面，也存在明显的个体差异。据报道，大于40 mg / m 2的剂量吸收明显小于较低剂量的吸收。食物被证明会延迟吸收并降低峰值浓度。甲氨蝶呤通常从肠胃外注射途径完全吸收。肌肉注射后，峰值血清浓度在30至60分钟内出现。与白血病小儿患者一样，已报道小儿JRA患者甲氨蝶呤的血浆浓度存在很大的个体差异。在患有JRA的小儿患者中以6.4至11.2 mg / m 2 /周的剂量口服甲氨蝶呤后，在1小时时的平均血清浓度为0.59微摩尔（范围0.03至1.40），在1小时时为0.44微摩尔（范围0.01至1.00）。 2小时，在3小时后为0.29微摩尔（范围0.06至0.58）。在接受甲氨蝶呤治疗的急性淋巴细胞白血病（6.3至30 mg / m 2 ）或JRA（3.75至26.2 mg / m 2 ）的儿科患者中，终末半衰期据报道为0.7至5.8小时或0.9至0.9小时。分别为2.3小时。

分布-静脉内给药后，初始分布量约为0.18 L / kg（体重的18％），稳态分布量约为0.4至0.8 L / kg（体重的40％至80％）。甲氨蝶呤与减少的叶酸竞争通过单个载体介导的主动转运过程跨细胞膜的主动转运。在血清浓度大于100微摩尔时，被动扩散成为实现有效细胞内浓度的主要途径。血清中的甲氨蝶呤约为50％的蛋白质结合。实验室研究表明，它可能被多种化合物（包括磺酰胺，水杨酸酯，四环素，氯霉素和苯妥英钠）从血浆白蛋白置换而来。

口服或胃肠外给药时，甲氨蝶呤不能以治疗量穿透血脑脊液屏障。鞘内给药可达到药物的高CSF浓度。

在犬中，口服给药后发炎关节的滑液浓度高于未发炎关节。尽管水杨酸盐不会干扰这种渗透，但以前的泼尼松治疗可将对发炎关节的渗透降低到正常关节的水平。

代谢-吸收后，甲氨蝶呤经肝脏和细胞内代谢为多谷氨酸形式，可通过水解酶转换回甲氨蝶呤。这些聚谷氨酸盐充当二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶的抑制剂。少量氨甲蝶呤多谷氨酸盐可能会长时间保留在组织中。这些活性代谢物的保留和延长的药物作用在不同的细胞，组织和肿瘤之间有所不同。通常规定的剂量可能会发生少量新陈代谢为7-羟基甲氨蝶呤。在成骨肉瘤中使用高剂量时，这种代谢产物的积累可能变得很重要。 7-羟基甲氨蝶呤的水溶性比母体化合物低3-5倍。口服后，甲氨蝶呤被肠道菌群部分代谢。

半衰期-对于接受牛皮癣，类风湿关节炎或低剂量抗肿瘤治疗（低于30 mg / m 2 ）的患者，甲氨蝶呤报道的终末半衰期约为3至10小时。对于接受高剂量甲氨蝶呤的患者，终末半衰期为8至15小时。

排泄-肾脏排泄是消除的主要途径，并取决于剂量和给药途径。静脉内给药后，在24小时内尿中80％至90％的剂量不变地排泄。胆汁排泄量有限，等于给药剂量的10％或更少。已经提出甲氨蝶呤的肠肝再循环。

通过肾小球滤过和活跃的肾小管分泌物发生肾脏排泄。在银屑病患者中已观察到剂量在7.5至30 mg之间，由于肾小管重吸收饱和而导致的非线性消除。肾功能受损以及同时使用药物（例如也会通过肾小管分泌的弱有机酸）会明显增加甲氨蝶呤的血清水平。甲氨蝶呤清除率与内源性肌酐清除率之间存在极好的相关性。

甲氨蝶呤清除率变化很大，通常在高剂量时降低。延迟的药物清除被确定为引起甲氨蝶呤毒性的主要因素之一。假设甲氨蝶呤对正常组织的毒性更多地取决于药物暴露的持续时间，而不是所达到的峰值水平。当患者由于肾功能受损，第三次积液或其他原因而延迟药物清除时，甲氨蝶呤的血清浓度可能会长期保持升高。

在氨甲蝶呤血浆消除的最后阶段，通过施用亚叶酸钙可降低高剂量方案或延迟排泄产生毒性的可能性。甲氨蝶呤血清浓度的药代动力学监测可能有助于确定那些面临甲氨蝶呤毒性高风险的患者，并有助于适当调整亚叶酸钙剂量。下文《剂量和管理》中提供了监测血清甲氨蝶呤水平和调整亚叶酸剂量以降低甲氨蝶呤毒性风险的指南。

在人类母乳中检测到了甲氨蝶呤。达到的最高母乳与血浆浓度之比为0.08：1。

风湿病的适应症和用法

肿瘤疾病

甲氨蝶呤适用于治疗妊娠绒毛膜癌，绒毛膜绒毛膜腺瘤和葡萄胎。

甲氨蝶呤与其他化学治疗剂联合用于维持治疗。

甲氨蝶呤可单独使用或与其他抗癌药联合使用，用于治疗乳腺癌，头颈部的表皮样癌，晚期真菌病真菌病（皮肤T细胞淋巴瘤）和肺癌，尤其是鳞状细胞和小细胞类型。甲氨蝶呤也可与其他化疗药物联合用于治疗晚期非霍奇金淋巴瘤。

银屑病

甲氨蝶呤适用于对严重，顽固，致残的牛皮癣的症状控制，对其他形式的治疗没有足够的反应，但仅在通过活检和/或经皮肤科会诊确诊后才可诊断。重要的是要确保银屑病“耀斑”不是由于未诊断的伴随疾病影响免疫反应而引起的。

类风湿关节炎，包括多关节课程类风湿关节炎

甲氨蝶呤适用于患有严重，活动性，类风湿性关节炎（ACR标准）的某些成年人或对活动性多关节病，幼年类风湿性关节炎有积极治疗的儿童，这些儿童对适当的下列药物的治疗反应不足或不能耐受一线治疗，包括全剂量非甾体类抗炎药（NSAIDs）。

阿司匹林，非甾体抗炎药和/或低剂量类固醇可能会继续使用，尽管尚未充分探索伴随使用包括水杨酸酯在内的非甾体抗炎药增加毒性的可能性。 （请参阅预防措施，药物相互作用。）对甲氨蝶呤有反应的患者，类固醇可能会逐渐减少。甲氨蝶呤与金，青霉素，羟氯喹，柳氮磺吡啶或细胞毒剂并用尚无研究，可能增加不良反应的发生率。应当继续进行休息和理疗。

禁忌症

给孕妇服用甲氨蝶呤会导致胎儿死亡或致畸作用。牛皮癣或类风湿性关节炎孕妇禁用甲氨蝶呤，只有当潜在益处超过对胎儿的风险时，才应使用甲氨蝶呤治疗肿瘤疾病。具有潜在生育能力的妇女在怀孕被排除之前，不应该开始接受甲氨蝶呤治疗；如果她们在接受治疗时怀孕，则应该对胎儿的严重危险进行充分咨询（请参阅注意事项）。如果任何一方接受甲氨蝶呤，应避免怀孕；男性患者在治疗后以及至少三个月内，女性患者在治疗后以及至少一个排卵周期内。 （请参阅盒装警告。）

由于甲氨蝶呤在母乳喂养婴儿中可能产生严重的不良反应，因此在哺乳母亲中禁用。

患有酒精中毒，酒精性肝病或其他慢性肝病的牛皮癣或类风湿性关节炎患者不应接受甲氨蝶呤治疗。

银屑病或类风湿关节炎的患者，如果有明显的或实验室缺乏免疫缺陷综合症的证据，则不应接受甲氨蝶呤治疗。

患有银屑病或类风湿性关节炎的患者，曾患有血液异常，例如骨髓发育不全，白细胞减少症，血小板减少症或严重贫血，不应接受甲氨蝶呤治疗。

对甲氨蝶呤过敏的患者不应服用该药。

警告事项

请参阅盒装警告。

甲氨蝶呤制剂和含有防腐剂的稀释剂不得用于鞘内或高剂量甲氨蝶呤治疗。

预防措施

一般

甲氨蝶呤具有潜在的严重毒性。 （见盒装警告。）毒性作用的频率和严重性可能与剂量或给药频率有关，但在所有剂量下均可见。由于它们可能在治疗期间的任何时间发生，因此有必要密切关注甲氨蝶呤的患者。如果及早发现，大多数不良反应是可逆的。当确实发生此类反应时，应减少药物剂量或停药，并应采取适当的纠正措施。如有必要，这可能包括使用亚叶酸钙和/或高通量透析器进行急性，间歇性血液透析。 （请参阅过量） 。如果重新使用甲氨蝶呤治疗，应谨慎进行，并充分考虑对药物的进一步需求，并提高对可能再次发生毒性反应的警惕性。

甲氨蝶呤的临床药理学尚未在老年个体中得到很好的研究。由于该人群的肝和肾功能下降以及叶酸储备减少，因此应考虑使用相对较低的剂量，并应密切监测这些患者的中毒早期迹象。

给患者的信息

应告知患者毒性的早期体征和症状，是否需要立即就医，以及密切随访的需要，包括定期的实验室检查以监测毒性。

医师和药剂师都应向患者强调，类风湿性关节炎和牛皮癣应每周服用推荐剂量，并且错误使用每日推荐剂量会导致致命的毒性。应鼓励患者阅读剂量包中的患者说明表。不得以PRN为基础书写或重新填写处方。

应告知患者使用甲氨蝶呤的潜在益处和风险。服用甲氨蝶呤的男性和女性患者均应讨论影响生殖的风险。

实验室测试

应密切监测接受甲氨蝶呤治疗的患者，以便迅速发现毒性作用。基线评估应包括全血细胞计数，包括差异和血小板计数，肝酶，肾功能检查和胸部X光检查。在类风湿关节炎和牛皮癣的治疗过程中，建议监测以下参数：血液学至少每月一次，肾功能和肝功能每1至2个月一次。通常在抗肿瘤治疗期间需要进行更频繁的监测。在初始剂量或更改剂量期间，或在甲氨蝶呤血液水平升高（例如脱水）的风险增加期间，也可能需要进行更频繁的监测。

甲氨蝶呤给药后经常观察到暂时性肝功能检查异常，通常不会引起甲氨蝶呤治疗方法的改变。持续的肝功能检查异常和/或血清白蛋白下降可能是严重肝毒性的指标，需要评估。 （请参阅预防措施，器官系统毒性，肝脏。）

对于牛皮癣患者，尚未建立肝功能异常检查与肝纤维化或肝硬化之间的关系。在类风湿关节炎人群中，肝功能检查的持续异常可能先于出现纤维化或肝硬化。

如果怀疑是甲氨蝶呤引起的肺部疾病，尤其是在有基线测量值的情况下，肺功能检查可能会有用。

药物相互作用

据报道，某些非甾体类抗炎药与高剂量甲氨蝶呤治疗同时给药会升高并延长血清甲氨蝶呤水平，导致严重的血液和胃肠道毒性死亡。

当将NSAIDs和水杨酸酯与较低剂量的甲氨蝶呤同时给药时应谨慎。据报道，这些药物可减少动物模型中氨甲蝶呤的肾小管分泌，并可能增强其毒性。

尽管存在潜在的相互作用，但在类风湿性关节炎患者中进行甲氨蝶呤的研究通常包括同时使用恒定剂量的非甾体抗炎药，但没有明显的问题。然而，应该理解的是，类风湿性关节炎所用的剂量（7.5至20 mg / wk）比牛皮癣所用的剂量要低一些，较大的剂量可能导致意想不到的毒性。

甲氨蝶呤与血清白蛋白部分结合，并且由于某些药物（例如水杨酸酯，苯基丁,、苯妥英钠和磺酰胺）的取代而可能增加毒性。丙磺舒也减少了肾小管的运输。甲氨蝶呤与该药的使用应仔细监测。

口服抗生素，例如四环素，氯霉素和不可吸收的广谱抗生素，可能会通过抑制肠道菌群并抑制细菌的药物代谢，从而降低甲氨蝶呤的肠道吸收或干扰肠肝循环。

青霉素可能会降低甲氨蝶呤的肾脏清除率；甲氨蝶呤已观察到甲氨蝶呤的血清浓度升高，并伴有血液学和胃肠道毒性。甲氨蝶呤与青霉素的使用应受到认真监测。

甲氨蝶呤与其他肝毒性药物合用时，肝毒性增加的潜力尚未得到评估。然而，在这种情况下已经报道了肝毒性。因此，应密切监测接受甲氨蝶呤和其他潜在肝毒素（例如硫唑嘌呤，类维生素A，磺胺a嗪）伴随治疗的患者的肝毒性风险增加。

甲氨蝶呤可能会降低茶碱的清除率；与氨甲蝶呤同时使用时，应监测茶碱水平。

叶酸补充甲氨蝶呤可以减轻某些副作用，例如口疮。

甲氨蝶呤/磺胺甲恶唑几乎没有报道可能会通过累加抗叶酸作用增加接受甲氨蝶呤患者的骨髓抑制。

致癌，诱变和生育能力受损

没有关于甲氨蝶呤发生肿瘤的风险的受控人类数据。甲氨蝶呤已在许多动物研究中评估了潜在的致癌性，但结论尚无定论。尽管有证据表明甲氨蝶呤会对动物体细胞和人骨髓细胞造成染色体损伤，但临床意义仍然不确定。口服小剂量甲氨蝶呤的患者中有非霍奇金淋巴瘤和其他肿瘤的报道。然而，在使用小剂量口服甲氨蝶呤治疗期间，有恶性淋巴瘤发生的情况，这些症状在停用甲氨蝶呤后已完全消退，而无需积极的抗淋巴瘤治疗。在单独使用甲氨蝶呤或与其他药物联合使用之前，应权衡潜在的风险，尤其是在儿科患者或年轻人中。甲氨蝶呤在人类中引起胚胎毒性，流产和胎儿缺陷。据报道，在停止治疗期间和停止治疗后的短时间内，会导致人类的生育能力，少精子症和月经功能障碍。

怀孕

银屑病和类风湿关节炎：甲氨蝶呤属于妊娠X类。
见禁忌症。

护理母亲

见禁忌症。

儿科用

小儿患者的安全性和有效性仅在癌症化疗和多关节型青少年类风湿关节炎中得到证实。

已发表的评估甲氨蝶呤在患有JRA的儿童和青少年（即2至16岁的患者）中使用的临床研究表明，其安全性与成年人类风湿关节炎中观察到的安全性相当。 （请参阅临床药理学，不良反应和用法用量）。

老人用

甲氨蝶呤的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。通常，对于老年患者，应谨慎选择剂量，以反映该人群中肝和肾功能下降，叶酸储备减少，伴随疾病或其他药物治疗（即干扰肾功能，甲氨蝶呤或叶酸代谢）的发生频率更高（请参阅预防措施，药物相互作用）。由于肾功能下降可能与不良事件增加有关，并且血清肌酐测量值可能会高估老年人的肾功能，因此应考虑使用更准确的方法（即肌酸清除率）。血清甲氨蝶呤水平可能也有帮助。应密切监测老年患者的肝，骨髓和肾毒性的早期迹象。在长期使用的情况下，补充叶酸可能会降低某些毒性。上市后的经验表明，随着年龄的增长，骨髓抑制，血小板减少和肺炎的发生可能会增加。请参阅盒装警告和不良反应。

器官系统毒性

胃肠道：如果发生呕吐，腹泻或口腔炎，可能导致脱水，应停用甲氨蝶呤直至恢复。在存在消化性溃疡疾病或溃疡性结肠炎的情况下，应格外小心使用甲氨蝶呤。

血液学：甲氨蝶呤可以抑制造血作用并引起贫血，再生障碍性贫血，全血细胞减少症，白细胞减少症，中性粒细胞减少症和/或血小板减少症。对于有恶性肿瘤和已有造血功能障碍的患者，应谨慎使用该药物（如果有的话）。在类风湿性关节炎（n = 128）的对照临床试验中，2例患者出现白细胞减少（WBC <3000 / mm 3 ），6例患者出现血小板减少（血小板<100,000 / mm 3 ），2例发生全血细胞减少。

在牛皮癣和类风湿关节炎中，如果血细胞计数明显下降，应立即停用甲氨蝶呤。在赘生性疾病的治疗中，只有在潜在的获益有可能导致严重的骨髓抑制的风险时，才应继续使用甲氨蝶呤。严重粒细胞减少和发烧的患者应立即进行评估，通常需要肠胃外广谱抗生素治疗。

肝：甲氨蝶呤具有潜在的急性（转氨酶升高）和慢性（纤维化和肝硬化）肝毒性。慢性毒性可能致命。它通常是在长时间使用（通常为两年或更长时间）后以及总剂量至少为1.5克之后发生的。在银屑病患者的研究中，肝毒性似乎是总累积剂量的函数，并且似乎因酗酒，肥胖，糖尿病和高龄而增强。尚未确定准确的发病率；病变的进展率和可逆性尚不清楚。如果存在先前存在的肝损害或肝功能受损，则应特别注意。

在牛皮癣中，应在给药前定期进行肝功能检查，包括血清白蛋白检查，但面对纤维化或肝硬化时通常是正常的。这些病变仅可通过活检来检测。通常的建议是在1）治疗前或治疗开始后不久（2-4个月），2）1.5克总累积剂量和3）每增加1.0至1.5克进行肝活检。中度纤维化或任何肝硬化通常会导致药物停用；轻度纤维化通常建议在6个月内再次进行活检。较轻的组织学发现（例如脂肪变化和低度门脉炎症）是相对常见的预治疗。尽管这些轻微变化通常不是避免或终止甲氨蝶呤治疗的原因，但应谨慎使用该药物。

在类风湿性关节炎中，首次使用甲氨蝶呤的年龄和治疗时间已被报告为肝毒性的危险因素。类风湿性关节炎中可能存在与牛皮癣中观察到的危险因素类似的其他危险因素，但迄今为止尚未得到证实。在该人群中，肝功能检查的持续异常可能先于出现纤维化或肝硬化。据报道，在治疗前和治疗期间（累计剂量至少1.5 g后），有217名类风湿性关节炎患者接受肝活检，仅在治疗过程中有714例活检。有64例（7％）纤维化病例和1例（0.1％）肝硬化病例。在64例纤维化病例中，有60例被认为是轻度的。网状蛋白染色对早期纤维化更敏感，其使用可能会增加这些数字。甚至更长的使用是否会增加这些风险还不得而知。

对于甲氨蝶呤类风湿关节炎患者，应在基线和间隔4-8周进行肝功能检查。有过量饮酒史，基线肝功能测试值持续异常或慢性乙型或丙型肝炎感染的患者应进行预处理肝活检。在治疗期间，如果持续存在肝功能检查异常或血清白蛋白下降至正常范围以下（在类风湿性关节炎得到良好控制的情况下），则应进行肝活检。

如果肝活检结果显示轻度变化（Roenigk I，II，IIIa级），则可以继续使用甲氨蝶呤，并按照上述建议对患者进行监测。对于表现出持续异常肝功能检查且拒绝肝活检的任何患者，或肝活检显示中度至重度变化的任何患者（Roenigk IIIb或IV级），应停用甲氨蝶呤。

感染或免疫学状态：在存在活动性感染的情况下，应谨慎使用甲氨蝶呤，通常在有免疫缺陷综合症的明显或实验室证据的患者中禁用。在甲氨蝶呤治疗期间给予免疫可能无效。通常不建议使用活病毒疫苗进行免疫。有报道称，接受甲氨蝶呤治疗的患者天花免疫接种后传播了牛痘感染。

少有球蛋白球蛋白血症的报道。

甲氨蝶呤治疗可能会导致致命的机会性感染，尤其是卡氏肺孢子虫肺炎。当患者出现肺部症状时，应考虑卡氏肺孢子虫肺炎的可能性。

肺部：在甲氨蝶呤治疗期间发生的肺部症状（特别是干性非生产性咳嗽）或非特异性肺炎可能预示着潜在的危险病变，需要中断治疗并仔细检查。尽管临床上存在差异，但典型的甲氨蝶呤诱发的肺部疾病患者会出现发烧，咳嗽，呼吸困难，低氧血症和胸部X线片浸润。需要排除感染（包括肺炎）。该损伤可以在所有剂量下发生。

肾脏：甲氨蝶呤可能引起肾脏损害，可能导致急性肾功能衰竭。肾毒性主要是由于甲氨蝶呤和7-羟基甲氨蝶呤在肾小管中沉淀所致。密切注意肾脏功能，包括充分的水合作用，尿液碱化以及血清甲氨蝶呤和肌酐水平的测定对于安全给药至关重要。

皮肤：在儿童，成年人中，口服，肌肉内，静脉内或鞘内甲氨蝶呤的几天之内，发生了严重的，偶发性的皮肤病学反应，包括毒性表皮坏死，史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，皮肤坏死和多形红斑。行政。在患有肿瘤和非肿瘤性疾病的患者中，单次或多次，低，中或高剂量的甲氨蝶呤治疗后会出现反应。

其他注意事项：出现残疾时，应格外小心使用甲氨蝶呤。

甲氨蝶呤从第三空间舱室缓慢流出（例如胸腔积液或腹水）。这导致延长的终末血浆半衰期和意外的毒性。对于有大量第三空间积聚的患者，建议在治疗前排空液体并监测血浆甲氨蝶呤水平。

牛皮癣的病变可能会因同时暴露于紫外线辐射而加剧。甲氨蝶呤可能会“召回”放射性皮炎和晒伤。

不良反应

一般而言，急性副作用的发生和严重程度与给药的剂量和频率有关。在预防部分中，上面最严重的反应是在器官系统毒性下讨论的。寻找有关甲氨蝶呤不良反应的信息时，也应咨询该部分。

最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎，白细胞减少症，恶心和腹部不适。其他经常报告的不良反应包括全身乏力，过度疲劳，发冷和发烧，头晕和对感染的抵抗力下降。

甲氨蝶呤报道的其他不良反应按器官系统列出如下。在肿瘤学背景下，伴随的治疗和潜在的疾病使得对甲氨蝶呤的反应难以明确归因。

消化系统：牙龈炎，咽炎，口腔炎，厌食，恶心，呕吐，腹泻，呕血，黑便，胃肠道溃疡和出血，肠炎，胰腺炎。

血液和淋巴系统疾病：抑制造血功能，引起贫血，再生障碍性贫血，全血细胞减少，白细胞减少，中性粒细胞减少和/或血小板减少，淋巴结病和淋巴增生性疾病（包括可逆性）。少有球蛋白球蛋白血症的报道。

心血管：心包炎，心包积液，低血压和血栓栓塞事件（包括动脉血栓形成，脑血栓形成，深静脉血栓形成，视网膜静脉血栓形成，血栓性静脉炎和肺栓塞）。

中枢神经系统：服用甲氨蝶呤后，还会发生头痛，嗜睡，视力模糊，暂时性失明，言语障碍（包括构音障碍和失语症），偏瘫，轻瘫和抽搐。低剂量后，偶尔有短暂的认知功能障碍，情绪改变，异常的颅骨感觉，白质脑病或脑病的报道。

肝胆：疾病，肝毒性，急性肝炎，慢性纤维化和肝硬化，血清白蛋白降低，肝酶升高。

感染：有病例报告说，接受甲氨蝶呤治疗肿瘤和非肿瘤疾病的患者有时会发生致命的机会性感染。卡氏肺孢子虫肺炎是最常见的机会性感染。也有感染，肺炎，败血症，诺卡氏菌，组织胞浆菌病，隐球菌病，带状疱疹，单纯疱疹肝炎和弥散性单纯疱疹的报道。

肌肉骨骼系统：应力性骨折。

眼科：结膜炎，病因不明的严重视觉改变。

肺系统：呼吸纤维化，呼吸衰竭，间质性肺炎；据报道死亡，并且偶尔发生慢性间质阻塞性肺疾病。

皮肤：红斑疹，瘙痒，荨麻疹，光敏性，色素变化，脱发，瘀斑，毛细血管扩张，痤疮，糠疹，多形红斑，中毒性表皮坏死，史蒂文斯约翰逊综合症，皮肤坏死，皮肤溃疡和剥脱性皮炎。

泌尿生殖系统：严重肾病或肾衰竭，氮质血症，膀胱炎，血尿；有缺陷的卵子发生或精子发生，短暂性少精子症，月经失调，白带和男性乳房发育症;不孕，流产，胎儿缺陷。

与甲氨蝶呤的使用有关或归因于甲氨蝶呤的其他较罕见的反应，例如结瘤，血管炎，关节痛/肌痛，性欲减退/阳im，糖尿病，骨质疏松症，猝死，可逆性淋巴瘤，肿瘤溶解综合征，软组织坏死和骨坏死。已有类过敏反应的报道。

双盲类风湿关节炎研究中的不良反应

在小剂量口服甲氨蝶呤口服治疗（7.5至15 mg /周）风湿性关节炎患者（n = 128）的12至18周双盲研究中，归因于甲氨蝶呤的不良反应（即，减去安慰剂率）的不良反应，在下面列出。实际上，所有这些患者都在服用非甾体类抗炎药，有些还服用低剂量的皮质类固醇。在这些短期研究中未检查肝组织学。 （请参阅注意事项。）

发生率大于10％：肝功能检查升高15％，恶心/呕吐10％。

发生率3％至10％：口腔炎，血小板减少症（血小板计数少于100,000 / mm 3 ）。

发病率1％至3％：皮疹/瘙痒/皮炎，腹泻，脱发，白细胞减少（WBC低于3000 / mm 3 ），全血细胞减少症，头晕。

另两项针对风湿性关节炎患者（n = 680）口服剂量为7.5 mg – 15 mg / wk的对照试验显示，间质性肺炎的发生率为1％。 （请参阅注意事项。）

其他较不常见的反应包括血细胞比容降低，头痛，上呼吸道感染，厌食，关节痛，胸痛，咳嗽，排尿困难，眼睛不适，鼻epi，发烧，感染，出汗，耳鸣和白带。

牛皮癣的不良反应

近期尚无银屑病患者的安慰剂对照试验。有两篇文献报道（Roenigk，1969年和Nyfors，1978年）描述了用甲氨蝶呤治疗的大量牛皮癣患者（n = 204、248）。剂量高达每周25毫克，治疗长达四年。除了脱发，光敏性和“皮肤损伤烧伤”（分别为3％至10％）之外，这些报告中的不良反应率与类风湿关节炎研究中的不良反应率非常相似。很少会出现痛苦的斑块侵蚀。

JRA研究中的不良反应

每周口服甲氨蝶呤（5至20 mg / m 2 / wk或0.1至0.65 mg / kg / wk）的小儿JRA患者报告的不良反应的大致发生情况如下（实际上，所有患者均同时接受非甾体类抗炎药，有的还服用低剂量的皮质类固醇）：肝功能检查升高14％；胃肠道反应（例如恶心，呕吐，腹泻），占11％；口腔炎2％;白细胞减少症，2％；头痛1.2％；脱发0.5％;头晕0.2％;和皮疹，为0.2％。尽管在JRA中有高达30 mg / m 2 / wk剂量的经验，但已公开的剂量超过20 mg / m 2 / wk的数据太有限，无法提供可靠的不良反应率估算。

过量

白斑素被表明可减少毒性并抵消不慎服用甲氨蝶呤过量的影响。白细胞素的给药应尽快开始。随着甲氨蝶呤给药和亚叶酸起始之间的时间间隔的增加，亚叶酸在抵消毒性方面的有效性降低。监测甲氨蝶呤的血清浓度对于确定亚叶酸治疗的最佳剂量和持续时间至关重要。

在大量过量的情况下，可能需要水合和尿碱化以防止甲氨蝶呤和/或其代谢产物在肾小管中沉淀。一般而言，血液透析和腹膜透析均未显示出改善甲氨蝶呤消除的效果。然而，已经报道了使用高通量透析器通过急性，间歇性血液透析有效清除甲氨蝶呤（Wall，SM等人： Am J Kidney Dis 28（6）：846-854，1996）。

在上市后的经验中，口服和鞘内给药通常会发生甲氨蝶呤的过量服用，尽管也有静脉和肌肉内过量服用的报道。

口服过量的报道通常表明意外的每日给药，而不是每周一次（单次或分次）。口服过量后通常报告的症状包括以药理剂量报告的那些症状和体征，尤其是血液学和胃肠道反应。例如，白细胞减少症，血小板减少症，贫血，全血细胞减少症，骨髓抑制，粘膜炎，口腔炎，口腔溃疡，恶心，呕吐，胃肠道溃疡，胃肠道出血。在某些情况下，没有症状报告。有过量服用后死亡的报道。在这些情况下，还报告了败血症或败血性休克，肾衰竭和再生障碍性贫血等事件。

风湿病剂量和给药

肿瘤疾病

当低剂量给药时，片剂形式的口服给药通常是优选的，因为吸收迅速并且获得有效的血清水平。

绒毛膜癌和类似的滋养细胞疾病：甲氨蝶呤以15到30毫克的剂量每天口服或肌内给药，为期5天。通常根据需要将此类疗程重复3至5次，疗程之间要间隔一或多个星期的休息时间，直到任何明显的中毒症状消失为止。通常通过对尿绒毛膜促性腺激素（hCG）进行24小时定量分析来评估治疗的有效性，通常应在第三或第四次疗程后恢复到正常水平或少于50 IU / 24 hr，然后通常可完全测量病变在4〜6周内。通常建议在hCG标准化后进行一到两个疗程的甲氨蝶呤治疗。在药物的每个疗程之前，仔细的临床评估都是必不可少的。甲氨蝶呤与其他抗肿瘤药物的循环联合治疗已有报道。

由于葡萄胎可能早于绒毛膜癌，因此建议使用甲氨蝶呤预防性化疗。

脉络膜腺瘤被认为是葡萄胎的侵入性形式。在这些疾病状态下，甲氨蝶呤的给药剂量与绒膜癌的推荐剂量相似。

白血病：小儿患者和青少年青少年的急性淋巴细胞白血病对当今的化学疗法反应最迅速。在年轻人和老年人中，更难获得临床缓解，早期复发更为常见。

最初使用甲氨蝶呤或与类固醇组合使用甲氨蝶呤诱导急性淋巴细胞白血病的缓解。最近，皮质类固醇疗法与其他抗白血病药物联合使用或与甲氨蝶呤（包括甲氨蝶呤）循环联合使用，似乎可产生快速有效的缓解。当用于诱导时，每天给予3.3 mg / m 2甲氨蝶呤与60 mg / m 2泼尼松合用，通常在4至6周内可使50％的患者缓解。 Methotrexate in combination with other agents appears to be the drug of choice for securing maintenance of drug-induced remissions. When remission is achieved and supportive care has produced general clinical improvement, maintenance therapy is initiated, as follows: Methotrexate is administered 2 times weekly either by mouth or intramuscularly in total weekly doses of 30 mg/m 2 . It has also been given in doses of 2.5 mg/kg intravenously every 14 days. If and when relapse does occur, reinduction of remission can again usually be obtained by repeating the initial induction regimen.

A variety of combination chemotherapy regimens have been used for both induction and maintenance therapy in acute lymphoblastic leukemia. The physician should be familiar with the new advances in antileukemic therapy.

Lymphomas : In Burkitt's tumor, Stages I-II, methotrexate has produced prolonged remissions in some cases. Recommended dosage is 10 to 25 mg/day orally for 4 to 8 days. In Stage III, methotrexate is commonly given concomitantly with other anti-tumor agents. Treatment in all stages usually consists of several courses of the drug interposed with 7 to 10 day rest periods. Lymphosarcomas in Stage III may respond to combined drug therapy with methotrexate given in doses of 0.625 to 2.5 mg/kg daily.

Mycosis Fungoides (cutaneous T cell lymphoma) : Therapy with methotrexate as a single agent appears to produce clinical responses in up to 50% of patients treated. Dosage in early stages is usuallly 5 to 50 mg once weekly. Dose reduction or cessation is guided by patient response and hematologic monitoring. Methotrexate has also been administered twice weekly in doses ranging from 15 to 37.5 mg in patients who have responded poorly to weekly therapy.

Psoriasis, Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Rheumatoid Arthritis

Adult Rheumatoid Arthritis : Recommended Starting Dosage Schedules

1. Single oral doses of 7.5 mg once weekly.
2. Divided oral dosages of 2.5 mg at 12 hour intervals for 3 doses given as a course once weekly

Polyarticular-Course Juvenile Rheumatoid Arthritis : The recommended starting dose is 10 mg/m 2 given once weekly.

For either adult RA or polyarticular-course JRA dosages may be adjusted gradually to achieve an optimal response.有限的经验表明，成人剂量大于20 mg / wk时，严重毒性反应（尤其是骨髓抑制）的发生率和严重性显着增加。尽管有经验表明儿童剂量最高为30 mg / m 2 / wk，但很少有公开的数据来评估剂量超过20 mg / m 2 / wk可能对儿童产生严重毒性的风险。但是，经验确实表明，如果通过肌肉内或皮下注射甲氨蝶呤，则接受20至30 mg / m 2 / wk（0.65至1.0 mg / kg / wk）的儿童可能具有更好的吸收作用，并且胃肠道副作用较小。

治疗反应通常在3至6周内开始，患者可能会继续改善12周或更长时间。

最佳治疗时间未知。成人长期研究的有限数据表明，持续治疗至少可维持最初的临床改善两年。停用甲氨蝶呤后，关节炎通常在3至6周内恶化。

应充分告知患者所涉及的风险，并应在医师的不断监督下。 (See Information for Patients under PRECAUTIONS .) Assessment of hematologic, hepatic, renal, and pulmonary function should be made by history, physical examination, and laboratory tests before beginning, periodically during, and before reinstituting methotrexate therapy. (See PRECAUTIONS .) Appropriate steps should be taken to avoid conception during methotrexate therapy. (See PRECAUTIONS and CONTRAINDICATIONS .)

Weekly therapy may be instituted with the Rheumatrex ® Methotrexate Tablets, USP, 2.5 mg Dose Packs which are designed to provide doses over a range of 5 mg to 20 mg administered as a single weekly dose. The dose packs are not recommended for administration of methotrexate in weekly doses greater than 20 mg.所有的时间表都应针对每个患者不断进行调整。可以在常规给药方案之前给予初始测试剂量，以检测对不良反应的任何极端敏感性。 (See ADVERSE REACTIONS .) Maximal myelosuppression usually occurs in seven to ten days.

Psoriasis: Recommended Starting Dose Schedules

1. Weekly single oral, IM or IV dose schedule: 10 to 25 mg per week until adequate response is achieved.
2. Divided oral dose schedule: 2.5 mg at 12-hour intervals for three doses.

Dosages in each schedule may be gradually adjusted to achieve optimal clinical response;通常不应超过30毫克/周。

Once optimal clinical response has been achieved, each dosage schedule should be reduced to the lowest possible amount of drug and to the longest possible rest period. The use of methotrexate may permit the return to conventional topical therapy, which should be encouraged.

处理和处置

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。 Several guidelines on this subject have been published. 1-5 There is no general agreement that all of the procedures recommended in the guidelines are necessary or appropriate.

How is Rheumatrex Supplied

Oral:

Description

Methotrexate Tablets, USP contain an amount of methotrexate sodium equivalent to 2.5 mg of methotrexate and are round, convex, yellow tablets, scored in half on one side, engraved with M above the score, and 1 below.

Rheumatrex ® Methotrexate Tablets, USP, 2.5 mg Dose Packs - (each tablet equivalent to 2.5 mg of methotrexate)

Store at 20°-25°C (68°-77°F) [See USP Controlled Room Temperature].避光。

REFERENCES

1. Controlling occupational exposure to hazardous drugs (OSHA Work-Practice Guidelines). Am J Health Syst Pharm 1996: 53: 1669-1685.
2. National Study Commission on Cytotoxic Exposure - Recommendations for Handling Cytotoxic Agents. Available from Louis P. Jeffrey, Sc D, Chairman, National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.
3. Clinical Oncological Society of Australia: Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents. Med J Australia 1983; 1:426-428.
4. Jones RB, et al. Safe handling of chemotherapeutic agents: A report from the Mount Sinai Medical Center. CA - A Cancer Journal for Clinicians Sept/Oct 1983; 258-263.
5. American Society of Hospital Pharmacists technical assistance bulletin on handling cytotoxic and hazardous drugs. Am J Hosp Pharm 1990; 47:1033-1049.

制造用于：
DAVA Pharmaceuticals, Inc.
Fort Lee, NJ 07024 USA

By:
EXCELLA GmbH
Feucht, Germany

Rev. 01/16

患者信息 Rheumatrex ® DOSE PACK ® (ROO-mah-trex) (Methotrexate Tablets)

Read the Patient Instructions that come with Rheumatrex ® before you start using it and each time you get a refill.可能有新的信息。 This leaflet does not take the place of talking with your doctor about your condition.

<s 药物相互作用（584） 酒精/食物相互作用（3） 疾病相互作用（5） 已知共有584种药物与Rheumatrex Dose Pack（甲氨蝶呤）相互作用。 121种主要药物相互作用 447种中等程度的药物相互作用 16种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Rheumatrex Dose Pack（甲氨蝶呤）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Rheumatrex剂量组合（甲氨蝶呤）的相互作用。 最常检查的互动 查看Rheumatrex剂量包装（甲氨蝶呤）和以下所列药物的相互作用报告。 Adderall（苯丙胺/右旋苯丙胺） 阿立普（多奈哌齐） Cardizem（地尔硫卓） 氯霉素（克林霉素） Depakote（双丙戊酸钠） 弗拉基（甲硝唑） Flexeril（环苯扎林） 叶酸 Lamictal（拉莫三嗪） Lexapro（依他普仑） 抑制剂（美托洛尔） 洛滕汀（贝那普利） 萘普生 神经元（加巴喷丁） 诺华（氨氯地平） 普拉尼（羟氯喹） 普力马（结合雌激素） 雷格兰（胃复安） 拟甲状腺素（左甲状腺素） Vyvanse（赖斯丹明） Rheumatrex剂量包装（甲氨蝶呤）酒精/食物相互作用 Rheumatrex Dose Pack（甲氨蝶呤）与酒精/食物有3种相互作用 风湿病剂量包装（甲氨蝶呤）疾病相互作用 与Rheumatrex剂量包（甲氨蝶呤）有5种疾病相互作用，包括： 感染 肝病 骨髓抑制 肾功能不全 口腔炎 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 相关药物 强的松 奥特兹拉 斯泰拉拉 阿拉瓦 奥伦西亚 胡米拉 恩布雷尔 mic杀 利妥昔单抗 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 山内広平 经验：21年以上 临床试验 18F氟化钠（NAF）PET代替骨闪烁显像：安全性和功效评估 化学疗法可用性研究（TCIFCU）之后的远离居民认知障碍（TCIFCU） nanabis™A ORO-buccal施用的Delta9-tetrahydrocanbinol（D9-THC）和大麻二酚（CBD）医学用于管理转移性癌症的骨痛 术前焦虑与乳腺癌患者早期术后认知功能障碍的相关性 家族性腺瘤性息肉病患者的十二指肠和胃息肉病的个性化监视和干预方案 骨骼恶性肿瘤的膝关节功能结果（异毛） 股骨远端股骨骨折和鲍多拉丁苷 使用Brillouin显微镜的角膜生物力学分析 trametinib（MEK抑制剂）和羟基氯喹（HCQ）（自噬抑制剂）的组合在KRAS突变难治性胆汁道癌（BTC）的患者中。 为儿童癌症幸存者（提示）制定健康保险导航计划