仅Rx

描述

RIBASPHERE（利巴韦林，USP），三河药物的利巴韦林商标，是具有抗病毒活性的核苷类似物。利巴韦林的化学名称为1-β-D-呋喃呋喃糖基-1 H -1,2,4-三唑-3-羧酰胺，具有以下结构式：

利巴韦林的分子式为C 8 H 12 N 4 O 5 ，分子量为244.2。利巴韦林是白色至类白色粉末。它易溶于水，微溶于无水醇。

RIBASPHERE（利巴韦林，美国药典）可作为蓝色（阴影取决于强度），胶囊状，薄膜包衣片剂用于口服。每片含有200 mg，400 mg或600 mg的病毒唑和以下非活性成分：微晶纤维素，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮K27-33，硬脂酸镁和纯净水。 200毫克片剂的包衣包含部分水解的聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350，滑石粉，FD＆C蓝色＃2 [靛蓝胭脂红铝色淀]和巴西棕榈蜡。 400毫克和600毫克片剂的涂层包含部分水解的聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350，滑石粉，FD＆C蓝色＃1 [亮蓝色FCF铝色淀]和巴西棕榈蜡。

作用机理

利巴韦林是一种合成的核苷类似物。利巴韦林和干扰素产物的组合对丙型肝炎病毒发挥作用的机制尚未完全确立。

临床药理学

药代动力学

对于接受病毒唑联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗的HCV患者，可获得多剂量病毒唑的药代动力学数据。 1200毫克/天与食物一起给药12周后的平均值±标准差（n = 39；体重> 75千克）AUC 0-12hr为25361±7110 ng·hr / mL，C max为2748±818 ng / mL。达到C max的平均时间为2小时。服用食物12周后，病毒唑的血浆利巴韦林浓度在接受800 mg /天（n = 89）的HCV感染患者中为1662±545 ng / mL，而在接受1200 mg / day的患者中为2112±810 ng / mL（ n = 75；体重> 75公斤）。

在单次口服利巴韦林给药后，利巴韦林的终末半衰期约为120至170小时。单次口服利巴韦林给药后的总表观清除率为约26 L / h。多次给药（每天两次）后，利巴韦林有大量积累，因此稳态下的C max比单剂量高出四倍。

与高脂餐同时服用可增加单次口服利巴韦林的生物利用度。与禁食相比，高脂餐时服用利巴韦林时，吸收减慢（T max增加一倍），AUC 0-192h和C max分别增加42％和66％（请参见注意事项和用法用量） ）。

施用利巴韦林后，肾脏和肝脏途径对利巴韦林消除的贡献尚不清楚。体外研究表明利巴韦林不是CYP450酶的底物。

特殊人群

在42位受试者中进行的药代动力学研究表明，在黑人（n = 14），西班牙裔（n = 13）和高加索人（n = 15）受试者中，利巴韦林的药代动力学没有临床上的显着差异。

尚未对患有肾功能不全的患者服用利巴韦林后的利巴韦林药代动力学进行研究，有关肌酐清除率<50 mL / min的患者服用利巴韦林的临床试验数据有限。因此，肌酐清除率<50 mL / min的患者不应接受利巴韦林治疗（请参阅警告和用法用量）。

尚未评估给予利巴韦林后肝功能损害对利巴韦林药代动力学的影响。病毒唑的临床试验仅限于患有Child-Pugh A类疾病的患者。

尚未进行儿科患者的药代动力学评估。

尚未对老年患者进行药代动力学评估。

校正体重后，利巴韦林的药代动力学在男性和女性患者中相似。

药物相互作用

体外研究表明利巴韦林不抑制CYP450酶。

体外数据表明利巴韦林可降低拉米夫定，司他夫定和齐多夫定的磷酸化。

在体外，将去羟肌苷与利巴韦林合用时，去羟肌苷或其活性代谢产物（脱氧腺苷5'–三磷酸）增加，这可能引起或加重临床毒性（参见注意事项：药物相互作用）。

对通过CYP 2C9，CYP 2C19，CYP 2D6或CYP 3A4代谢的代表性药物的药代动力学没有影响。

在健康受试者中每周一次接受peginterferon alfa-2a治疗4周，与抑制P450 1A2和使茶碱AUC升高25％有关（请参阅注意事项：药物相互作用。

临床研究

HCV患者

在两项随机对照临床试验中，评估了聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗丙型肝炎病毒感染的安全性和有效性。所有患者均为成年人，患有代偿性肝病，可检测到的丙型肝炎病毒，肝活检诊断为慢性肝炎，并且以前未接受干扰素治疗。两项研究中约有20％的患者患有代偿性肝硬化（Child-Pugh A级）。合并感染HIV的患者被排除在这些研究之外。

在研究NV15801（在PEGASYS®¹包装插页中作为研究4）中，患者被随机分配到与口服安慰剂接受或聚乙二醇干扰素α-2a的180微克SC，每周一次（QW），聚乙二醇干扰素α-2a的180微克QW与利巴韦林1000 mg po（体重<75 kg）或1200 mg po（体重≥75kg）或REBETRON ™ ²（干扰素alfa-2b 3 MIU sc tiw加病毒唑1000 mg或1200 mg）。所有患者均接受48周的治疗，然后进行24周的无治疗随访。利巴韦林或安慰剂治疗分配不明确。持续的病毒学应答定义为在研究​​第68周或之后未检测到HCV RNA（<50 IU / mL）。与单独使用peginterferon alfa-2a或干扰素alfa-2b和ribavirin相比，peginterferon alfa-2a与利巴韦林合用导致更高的SVR。 （表格1）。在所有治疗组中，与其他病毒基因型患者相比，具有病毒基因型1的患者，无论病毒载量如何，对聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林的应答率均较低。

在研究NV15942（在PEGASYS包装插页中描述为研究5）中，所有患者均接受peginterferon alfa-2a 180 µg sc qw，并随机分组接受24或48周的治疗，以及病毒唑剂量800 mg或1000 mg / 1200毫克（体重<75公斤/≥75公斤）。按病毒基因型和基线HCV病毒滴度对4个治疗组的分配进行了分层。具有基因型1和高病毒滴度（定义为> 2 x 10 6 HCV RNA拷贝/ mL血清）的患者被优先分配治疗48周。

HCV基因型

HCV 1和4 –与基线病毒滴度无关，peginterferon alfa-2a和1000 mg或1200 mg利巴韦林治疗48周导致更高的SVR（定义为在24周的无治疗随访结束时无法检测到HCV RNA -较短的治疗时间（24周）和/或800毫克的病毒唑。

HCV 2和HCV 3 –与基线病毒滴度无关，与更长的治疗（48周）和/或1000 mg或1200 mg的利巴韦林相比，peginterferon alfa-2a和800 mg的利巴韦林治疗24周可产生相似的SVR。表2）。

基因型5和6的患者人数太少，无法进行有意义的评估。

其他治疗反应预测指标

预后不良的患者接受聚乙二醇干扰素α治疗的治疗反应率较低。在研究NV15801和NV15942中，年龄超过40岁的患者（50％比66％），肝硬化患者（47％比59％），体重超过85公斤的患者（49％vs. 40％）的治疗反应率更低。 60％），以及病毒载量高与低的基因型1患者（分别为43％和56％）。与高加索人相比，非裔美国人患者的反应率较低。

在研究NV15801和NV15942中，大约20％的患者进行了配对的肝活检。在所有治疗组中，与基线相比，炎症均轻度降低。

在研究NV15801和NV15942中，缺乏12周的早期病毒学应答（定义为HCV RNA不可检测或比基线低2log 10 ）是中断治疗的基础。在12周内没有早期病毒反应并完成推荐疗程的患者中，尽管有协议定义的中止治疗方案，但仍有5/39（13％）的患者达到SVR。在24周内没有早期病毒反应的患者中，有19位完成了整个疗程，但均未达到SVR。

适应症和用途

RIBASPHERE（利巴韦林，USP）与聚乙二醇干扰素α-2a联用，可用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染的成年人，这些成年人已经补偿了肝脏疾病，并且以前没有接受过干扰素α的治疗。证明疗效的患者包括代偿性肝病和肝硬化的组织学证据（Child-Pugh A级）。

禁忌症

RIBASPHERE（利巴韦林，USP）禁忌于：

• 对RIBASPHERE（利巴韦林，USP）或片剂中任何成分过敏的患者。
• 怀孕的妇女。
• 女性伴侣怀孕的男人。
• 有血红蛋白病（例如重型地中海贫血或镰状细胞性贫血）的患者。

RIBASPHERE（利巴韦林，USP）和聚乙二醇干扰素α-2a联合疗法在以下患者中禁用：

• 自身免疫性肝炎。
• 在治疗前或治疗过程中，肝硬化CHC单一感染患者的肝失代偿（Child-Pugh评分大于6； B和C级）。

警告

不能单独使用RIBASPHERE（利巴韦林，USP） ，因为利巴韦林单一疗法不能有效治疗慢性丙型肝炎病毒感染。只有与重组聚乙二醇干扰素α-2a一起使用才能确定病毒唑的安全性和有效性。

在治疗期间出现肝失代偿迹象的患者应停用RIBASPHERE（利巴韦林，USP）和聚乙二醇干扰素al-2a。

利巴韦林/聚乙二醇干扰素α-2a治疗会引起严重的不良事件，包括严重的抑郁和自杀观念，溶血性贫血，骨髓功能抑制，自身免疫和感染性疾病，肺功能障碍，胰腺炎和糖尿病。派罗欣药品说明书和用药指南应在整体上结合治疗其他安全信息开始之前进行审查。

一般

应在合格医师的指导下使用RIBASPHERE（利巴韦林，USP）和聚乙二醇干扰素α-2a进行治疗，并可能导致中度至严重的不良反应，需要减少剂量，暂时停用剂量或中止治疗。

怀孕

利巴韦林可能会导致先天缺陷和/或暴露的胎儿死亡。女性患者和男性患者的女性伴侣必须格外小心，以免怀孕。利巴韦林在已经进行了充分研究的所有动物物种中均显示出显着的致畸和/或杀菌作用。这些影响发生在利巴韦林推荐的人类剂量的二十分之一低的剂量下。除非开始进行有计划的启动治疗之前必须立即进行阴性妊娠试验报告，否则不应开始进行RIBASPHERE（利巴韦林，USP）治疗。应指导患者在治疗期间和停止治疗后的6个月内至少使用两种有效避孕方法。妊娠试验应在RIBASPHERE（利巴韦林，USP）治疗期间每月进行一次，并在治疗停止后6个月进行（请参阅禁忌症和注意事项：患者和怀孕的信息：X禁忌症和注意事项：患者和怀孕的信息：X类）。

贫血

利巴韦林的主要毒性是溶血性贫血（血红蛋白<10 g / dL），在临床试验中约有13％的利巴韦林和聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的患者中观察到这种情况（参见预防措施：实验室测试） 。与利巴韦林有关的贫血在治疗开始后的1至2周内发生。因为可能会导致血红蛋白的初始下降，所以建议对血红蛋白或血细胞比容进行预处理，并在治疗的第2周和第4周进行，或更频繁地（如果有临床指征）。然后应根据临床情况随访患者。

据报道，利巴韦林引起的贫血患者发生致命性和非致命性心肌梗塞。开始利巴韦林治疗前应评估患者的潜在心脏病。既往患有心脏病的患者在治疗前应先进行心电图检查，并在治疗期间进行适当监测。如果心血管状况恶化，则应暂停或终止治疗（请参阅剂量和管理：利巴平（利巴韦林，美国药典）剂量调整指南） 。由于药物性贫血可能使心脏病恶化，因此，有严重心脏病或不稳定心脏病史的患者不应使用RIBASPHERE（利巴韦林，USP） （请参阅不良反应） 。

肝功能衰竭

用α干扰素（包括peginterferon alfa-2a）治疗时，患有丙型肝炎的慢性丙型肝炎（CHC）患者可能有肝失代偿和死亡的风险。在治疗期间，应密切监测患者的临床状况和肝功能，如果观察到代偿失调（Child-Pugh评分≥6），应立即停止聚乙二醇干扰素α-2a治疗（见禁忌证）。

过敏症

在α干扰素和利巴韦林治疗期间，很少观察到严重的急性超敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿，支气管收缩和过敏反应）。如果发生这种反应，应停止使用聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林治疗，并立即开始适当的医学治疗。接受peginterferon alfa-2a联合利巴韦林治疗和不联合利巴韦林治疗的患者中，鲜有严重的皮肤反应，包括水泡性疱疹，史蒂文斯·约翰逊综合症（多形性红斑），皮肤和粘膜受累程度不同以及皮肤剥脱性皮炎（红皮病）。 。出现严重皮肤反应的体征或症状的患者必须停止治疗。 （请参阅不良反应：上市后的经验）。

肺的

利巴韦林和干扰素治疗期间已报告了肺部症状，包括呼吸困难，肺部浸润，肺炎和偶发致命性肺炎。另外，已报道结节病或结节病恶化。如果有肺浸润或肺功能损害的证据，应严密监测患者，并在适当情况下，停止使用RIBASPHERE（利巴韦林，USP）/ peginterferon alfa-2a联合治疗。

其他

对于有胰腺炎体征和症状的患者，应停用RIBASPHERE（利巴韦林，USP）和聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗，并在确诊胰腺炎的患者中停用该药物。

肌酐清除率低于50 mL / min的患者不应使用RIBASPHERE（利巴韦林，USP）（请参阅临床药理学：特殊人群）。

如果出现急性超敏反应（例如荨麻疹，血管性水肿，支气管收缩，过敏反应），必须立即停用RIBASPHERE（利巴韦林，USP）并采取适当的医学治疗方法。短暂性皮疹无需中断治疗。

预防措施

尚未确定RIBASPHERE（利巴韦林，USP）和聚乙二醇干扰素α-2a治疗腺病毒，RSV，副流感或流感感染的安全性和有效性。 RIBASPHERE（利巴韦林，USP）不应用于这些适应症。吸入利巴韦林有单独的包装插页，如果正在考虑利巴韦林吸入治疗，应咨询该包装插页。

在肝或其他器官移植患者，因丙型肝炎病毒感染导致代偿性肝病失代偿的患者，对干扰素治疗无反应的患者中，尚未确定RIBASPHERE（利巴韦林，USP）和聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的安全性和有效性或合并感染HBV或HIV且CD4 +细胞计数小于100个细胞/μL的患者。

给患者的信息

必须告知患者利巴韦林可能导致出生缺陷和/或暴露的胎儿死亡。妊娠妇女或女性伴侣已怀孕的男性不得使用RIBASPHERE（利巴韦林，USP）治疗。在服用RIBASPHERE（利巴韦林，USP）治疗的女性患者和男性患者的女性伴侣中以及治疗后6个月内，必须格外小心，以免怀孕。 RIBASPHERE（利巴韦林，USP）治疗应在开始治疗前即刻获得阴性妊娠试验报告后才开始。患者必须在治疗期间和治疗后6个月每月进行一次妊娠试验。

必须告知有生育能力的女性患者和有生育能力的女性伴侣的男性患者有关致畸/杀菌的风险，并应指示他们在RIBASPHERE（利巴韦林，USP）治疗期间和治疗后6个月内进行有效避孕。应建议患者在怀孕时立即通知医疗人员（请参阅禁忌症和警告）。

与利巴韦林有关的最常见不良事件是贫血，它可能是严重的（请参阅不良反应）。应告知患者，在开始进行RIBASPHERE（利巴韦林，USP）治疗之前需要进行实验室评估，此后应定期进行评估（请参阅实验室测试）。建议患者充分补水，尤其是在治疗初期。

应注意头晕，神志不清，嗜睡和疲劳的患者，避免驾驶或操作机器。

应告知患者使用RIBASPHERE（利巴韦林，USP）带来的潜在益处和风险。应该给出适当使用的说明，包括对随附的《医学指南》的内容进行复审，这不是所有或可能的不良影响的披露。

应建议患者将RIBASPHERE（利巴韦林，USP）与食物一起服用。

实验室测试

在开始进行RIBASPHERE（利巴韦林，USP）治疗之前，必须对所有患者进行标准的血液学和生化实验室测试。必须对有生育能力的妇女进行孕期筛查。

开始治疗后，应在2周和4周时进行血液学检查，并应在4周时进行生化检查。治疗期间应定期进行其他测试。联合治疗期间和停药后6个月应进行每月妊娠试验。

利巴韦林和聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗的临床研究所用的入院标准可被视为开始治疗的可接受基线值的指南：

• 血小板计数≥90,000个细胞/ mm 3 （肝硬化患者低至75,000个细胞/ mm 3 ）
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500细胞/ mm 3
• TSH和T 4在正常范围内或甲状腺功能得到适当控制
• 心电图（请参阅警告）
• 在CHC单一感染患者中，女性血红蛋白≥12g / dL，男性血红蛋白≥13g / dL

血红蛋白的最大下降通常发生在利巴韦林治疗开始的前8周内。由于最初的血红蛋白急剧下降，建议在治疗前以及治疗的第2周和第4周获得全血细胞计数，如果有临床指征，则应更频繁。治疗期间应定期进行其他测试。然后应根据临床情况随访患者。

药物相互作用

药代动力学子研究的结果表明，聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林之间没有药代动力学相互作用。

NRTIs

接受聚乙二醇干扰素α-2a/利巴韦林和NRTIs治疗的患者应密切监测与治疗相关的毒性。医生应参考有关NRTI的处方信息，以获取有关毒性管理的指导。此外，如果观察到毒性恶化，也应考虑降低剂量或停用聚乙二醇干扰素α-2a，利巴韦林或同时停用两者（请参阅“警告，注意事项以及剂量和用法：剂量修改”）。

地高辛

不推荐同时使用利巴韦林和去羟肌苷。临床试验中已报告了致命性肝衰竭以及周围神经病变，胰腺炎和有症状的高乳酸血症/乳酸性酸中毒的报道（请参阅临床药理学：药物相互作用）。

齐多夫定

在研究NR15961中，与未接受齐多夫定的类似患者（中性粒细胞减少症占15％vs）相比，与齐多夫定alfa-2a /利巴韦林联用齐多夫定的患者发生严重中性粒细胞减少症（ANC <500）和严重贫血（血红蛋白<8 g / dL）的频率更高。 9％）（贫血5％比1％）。

拉米夫定，司他夫定和齐多夫定

体外研究表明，利巴韦林可以减少嘧啶核苷类似物（如拉米夫定，司他夫定和齐多夫定）的磷酸化。

致癌，诱变，生育力受损

在p53（+/-）小鼠致癌性研究和大鼠2年致癌性研究中，分别达到最大耐受剂量分别为100 mg / kg / day和60 mg / kg / day的剂量，利巴韦林没有致癌性。以体表面积为基础，这些剂量约为人推荐的24小时利巴韦林最大推荐剂量的0.5和0.6倍。

利巴韦林在体外小鼠淋巴瘤试验中显示出诱变活性。在剂量高达2000 mg / kg的体内小鼠微核试验中未观察到致胶质瘤活性。但是，文献中发表的研究结果表明，口服剂量高达2000 mg / kg的体内小鼠微核试验可产生致胶裂作用。大鼠的显性致死试验为阴性，表明如果在大鼠中发生突变，则它们不会通过雄配子传播。但是，不能排除对人类的潜在致癌风险。

在大鼠的生育力研究中，利巴韦林显示在100 mg / kg / day的剂量下精子数量略有减少，对生育力没有影响。停止治疗后，在1个精子发生周期后完全恢复。在旨在评估利巴韦林诱导的睾丸变性的时程和可逆性的小鼠研究中观察到精子异常，剂量为15至150 mg / kg / day（约为建议的人类24小时最大利巴韦林剂量的0.1至0.8倍）给药3至6个月。停止治疗后，在1或2个生精周期内，从利巴韦林诱导的睾丸毒性中基本可以完全恢复。

有生育能力的女性患者和有生育能力的女性伴侣的男性患者不应接受RIBASPHERE（利巴韦林，USP），除非患者及其伴侣使用有效的避孕方法（两种可靠的形式）。基于利巴韦林的多剂量半衰期（t 1/2 ）为12天，必须在治疗后6个月内使用有效的避孕方法（即，利巴韦林清除率为15半衰期）。

没有使用聚乙二醇干扰素α-2a与RIBASPHERE（利巴韦林，USP）联合使用进行生殖毒理学研究。然而，当分别施用聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林时，它们各自对生殖都有不利影响。应当假定，任何一种单独的药剂所产生的效果也将由两种药剂的组合引起。

怀孕

怀孕：X类（见禁忌症）

在进行了充分研究的所有动物物种中，利巴韦林产生明显的杀胚胎和/或致畸作用。注意到头骨，上颚，眼睛，下颌，四肢，骨骼和胃肠道畸形。致畸作用的发生率和严重性随药物剂量的增加而增加。胎儿和后代的存活率降低。

在大鼠和兔子的常规胚胎毒性/致畸性研究中，观察到的无效应剂量水平远低于拟议的临床使用剂量（大鼠和兔子均为0.3 mg / kg /天；约为人类24小时推荐剂量的0.06倍）利巴韦林）。在围生期/产后毒性研究中，口服剂量高达1 mg / kg /天（约等于人类推荐的24小时雷巴韦林最大推荐剂量的0.01倍），未观察到母体毒性或对后代的影响。

治疗和后处理：对胎儿的潜在风险

已知利巴韦林在细胞内成分中积累非常缓慢，从那里清除它。尚不知道精子中是否含有病毒唑，如果这样，会在卵子受精时发挥潜在的致畸作用。在一项对大鼠的研究中，得出的结论是，达200 mg / kg的剂量连续5天（不超过推荐的人最大剂量的病毒唑的剂量），病毒唑不会引起显性杀伤力。但是，由于利巴韦林具有潜在的人致畸作用，应建议男性患者采取一切预防措施，以免女性伴侣怀孕。

RIBASPHERE（利巴韦林，USP）不应由孕妇或女性伴侣已怀孕的男性使用。有生育能力的女性患者和有生育能力的女性伴侣的男性患者不应接受RIBASPHERE（利巴韦林，USP）治疗，除非患者及其伴侣在治疗过程中以及治疗后6个月内使用有效避孕（两种可靠形式）。

利巴韦林妊娠登记

已经建立了利巴韦林妊娠登记处，以监测在治疗期间以及停止治疗后六个月内暴露于利巴韦林的女性患者和男性患者的女性伴侣的孕妇-胎儿的结局。鼓励医疗保健提供者和患者致电1-800-593-2214报告此类病例。

动物毒理学

在小鼠和大鼠中进行的长期研究（18至24个月；剂量分别为20至75和10至40 mg / kg /天，约为人每日最大病毒唑病毒剂量的0.1至0.4倍）已证明两者之间存在相关性慢性利巴韦林暴露和小鼠血管病变（微观出血）发生率增加。在大鼠中，视网膜变性发生在对照中，但是在利巴韦林治疗的大鼠中发生率增加。

护理母亲

不知道利巴韦林是否会从人乳中排出。由于许多药物是从人乳中排出的，并且为了避免哺乳期婴儿从利巴韦林中产生任何潜在的严重不良反应，因此，应根据对该药物治疗的重要性，决定停止护理或使用RIBASPHERE（利巴韦林，USP）进行治疗。母亲。

儿科用

尚未确定RIBASPHERE（利巴韦林，USP）在18岁以下患者中的安全性和有效性。

老人用

利巴韦林和peginterferon alfa-2a的临床研究未包括足够多的65岁或以上的受试者，无法确定其与年轻受试者的反应是否不同。尚未对老年人的利巴韦林进行具体的药代动力学评估。肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。肌酐清除率<50 mL / min的患者不应使用RIBASPHERE（利巴韦林，USP）。 （请参阅临床药理学：特殊人群）。

性别的影响

在男性和女性受试者之间未观察到利巴韦林药代动力学的临床显着差异。

不良反应

聚乙二醇干扰素α-2a与利巴韦林联用会引起各种各样的严重不良反应（请参阅“带框警告”和“警告”）。

聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林引起或加重的最常见的危及生命或致命的事件是抑郁，自杀，药物滥用/过量用药复发和细菌感染，发生频率均＜1％。

在所有研究中，单独或与利巴韦林联用接受聚乙二醇干扰素α-2a的CHC单一感染患者中，有10％发生一种或多种严重不良反应。 The most common serious adverse event (3% in CHC) was bacterial infection (eg, sepsis, osteomyelitis, endocarditis, pyelonephritis, pneumonia). Other SAEs occurred at a frequency of <1% and included: suicide, suicidal ideation, psychosis, aggression, anxiety, drug abuse and drug overdose, angina, hepatic dysfunction, fatty liver, cholangitis, arrhythmia, diabetes mellitus, autoimmune phenomena (eg, hyperthyroidism, hypothyroidism, sarcoidosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis), peripheral neuropathy, aplastic anemia, peptic ulcer, gastrointestinal bleeding, pancreatitis, colitis, corneal ulcer, pulmonary embolism, coma, myositis, cerebral hemorrhage, and thrombotic thrombocytopenic purpura.

Nearly all patients in clinical trials experienced one or more adverse events. The most commonly reported adverse reactions were psychiatric reactions, including depression, insomnia, irritability, anxiety, and flu-like symptoms such as fatigue, pyrexia, myalgia, headache, and rigors. Other common reactions were anorexia, nausea and vomiting, diarrhea, arthralgias, injection site reactions, alopecia, and pruritus.

Ten percent of CHC monoinfected patients receiving 48 weeks of therapy with peginterferon alfa-2a in combination with ribavirin discontinued therapy. The most common reasons for discontinuation of therapy were psychiatric, flu-like syndrome (eg, lethargy, fatigue, headache), dermatologic and gastrointestinal disorders and laboratory abnormalities (thrombocytopenia, neutropenia, and anemia).

Overall 39% of patients with CHC required modification of peginterferon alfa-2a and/or ribavirin therapy. The most common reason for dose modification of peginterferon alfa-2a in CHC patients was for laboratory abnormalities; neutropenia (20%) and thrombocytopenia (4%). The most common reason for dose modification of ribavirin in CHC patients was anemia (22%).

Peginterferon alfa-2a dose was reduced in 12% of patients receiving 1000 mg to 1200 mg ribavirin for 48 weeks and in 7% of patients receiving 800 mg ribavirin for 24 weeks. Ribavirin dose was reduced in 21% of patients receiving 1000 mg to1200 mg ribavirin for 48 weeks and in 12% of patients receiving 800 mg ribavirin for 24 weeks.

Chronic hepatitis C monoinfected patients treated for 24 weeks with peginterferon alfa-2a and 800 mg ribavirin were observed to have lower incidence of serious adverse events (3% vs. 10%), hemoglobin <10 g/dL (3% vs. 15%), dose modifications of peginterferon alfa-2a (30% vs. 36%) and ribavirin (19% vs. 38%), and of withdrawal from treatment (5% vs. 15%) compared to patients treated for 48 weeks with peginterferon alfa-2a and 1000 mg or 1200 mg ribavirin. On the other hand, the overall incidence of adverse events appeared to be similar in the two treatment groups.

Because clinical trials are conducted under widely varying and controlled conditions, adverse reaction rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug. Also, the adverse event rates listed here may not predict the rates observed in a broader patient population in clinical practice.

Laboratory Test Values

Anemia due to hemolysis is the most significant toxicity of ribavirin therapy. Anemia (hemoglobin <10 g/dL) was observed in 13% of all ribavirin and peginterferon alfa-2a combination-treated patients in clinical trials. The maximum drop in hemoglobin occurred during the first 8 weeks of initiation of ribavirin therapy (see DOSAGE AND ADMINISTRATION: Dose Modifications).

上市后经验

The following adverse reactions have been identified and reported during post-approval use of peginterferon alfa-2a therapy: hearing impairment, hearing loss, and serious skin reactions (see WARNINGS: Hypersensitivity).

OVERDOSAGE

No cases of overdose with ribavirin have been reported in clinical trials. Hypocalcemia and hypomagnesemia have been observed in persons administered greater than the recommended dosage of ribavirin. In most of these cases, ribavirin was administered intravenously at dosages up to and in some cases exceeding four times the recommended maximum oral daily dose.

剂量和给药

CHC Monoinfection

The recommended dose of RIBASPHERE (ribavirin, USP) tablets is provided in Table 4. The recommended duration of treatment for patients previously untreated with ribavirin and interferon is 24 to 48 weeks.

The daily dose of RIBASPHERE (ribavirin, USP) is 800 mg to 1200 mg administered orally in two divided doses. The dose should be individualized to the patient depending on baseline disease characteristics (eg, genotype), response to therapy, and tolerability of the regimen (see Table 4).

In the pivotal clinical trials, patients were instructed to take ribavirin with food; therefore, patients are advised to take RIBASPHERE (ribavirin, USP) with food.

剂量修改

If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during combination RIBASPHERE (ribavirin, USP) / peginterferon alfa-2a therapy, the dose should be modified or discontinued, if appropriate, until the adverse reactions abate. If intolerance persists after dose adjustment, RIBASPHERE (ribavirin, USP) / peginterferon alfa-2a therapy should be discontinued.

RIBASPHERE (ribavirin, USP) should be administered with caution to patients with pre-existing cardiac disease (see Table 5).开始治疗前应对患者进行评估，并在治疗期间进行适当监测。 If there is any deterioration of cardiovascular status, therapy should be stopped (see WARNINGS).

Once RIBASPHERE (ribavirin, USP) has been withheld due to either a laboratory abnormality or clinical manifestation, an attempt may be made to restart RIBASPHERE (ribavirin, USP) at 600 mg daily and further increase the dose to 800 mg daily depending upon the physician's judgment. However, it is not recommended that RIBASPHERE (ribavirin, USP) be increased to its original assigned dose (1000 mg to 1200 mg).

RIBASPHERE (ribavirin, USP) should not be used in patients with creatinine clearance <50 mL/min (see WARNINGS and CLINICAL PHARMACOLOGY: Special Populatio

综上所述

病毒唑的常见副作用包括：溶血性贫血，血红蛋白减少，失眠，呼吸困难，精神不集中，情绪不稳和易怒。其他副作用包括：神经质。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于利巴韦林：口服胶囊，口服片剂

其他剂型：

• 溶液吸入粉

需要立即就医的副作用

利巴韦林及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用利巴韦林时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 焦虑
• 黑色，柏油样凳子
• 身体疼痛或疼痛
• 胸痛
• 拥塞
• 咳嗽或声音嘶哑
• 哭了
• 去个人化
• 腹泻
• 呼吸困难或劳累
• 灰心
• 口干
• 喉咙干燥
• 烦躁不安
• 欣快感
• 感到悲伤或空虚
• 感觉异常寒冷
• 发烧或发冷
• 普遍感到不适或生病
• 头痛
• 换气过度
• 心律不齐
• 易怒
• 关节痛
• 食欲不振
• 失去兴趣或愉悦
• 下背部或侧面疼痛
• 精神抑郁
• 肌肉酸痛
• 恶心
• 紧张
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 偏执狂
• 注意力不集中
• 情绪上反应迅速或反应过度
• 快速变化的心情
• 躁动
• 右上腹或胃痛
• 流鼻涕
• 发抖
• 发抖
• 气促
• 失眠
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 出汗
• 脖子上的腺体肿胀
• 胸闷
• 注意力不集中
• 睡觉有麻烦
• 吞咽麻烦
• 劳累呼吸困难
• 无法入睡
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 声音变化
• 呕吐
• 喘息

不常见

• 牙龈出血
• 尿液或大便中有血
• 便秘
• 情绪低落
• 皮肤和头发干燥
• 感觉冷
• 脱发
• 沙哑的声音
• 肌肉抽筋和僵硬
• 查明皮肤上的红色斑点
• 右上腹或胃饱满
• 心律减慢
• 体重增加

发病率未知

• 皮肤起泡，剥落或脱皮

不需要立即就医的副作用

利巴韦林可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 胃酸或酸
• 健忘
• ching
• 模糊的视野
• 骨痛
• 味道变化或味道差，异常或不愉快（后）
• 破裂，鳞屑状的皮肤
• 皮肤结s，发炎，瘙痒或变红
• 移动困难
• 头晕或头晕
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 脱发或头发稀疏
• 胃灼热
• 消化不良
• 力量不足或丧失
• 月经变化
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 皮疹
• 旋转感
• 打喷嚏
• 胃部不适，不适或疼痛
• 鼻塞
• 肿胀
• 关节肿胀
• 减肥

不常见

• 背疼
• 眼睛灼热，干燥或发痒
• 排出，过度撕裂
• 温暖的感觉
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
• 发红，疼痛，眼睛，眼睑或眼睑​​内层肿胀
• 皮疹，结,、鳞屑和渗出

发病率未知

• 听力改变
• 听力下降

对于医疗保健专业人员

适用于利巴韦林：复方粉，复方吸入粉，口服胶囊，口服溶液，口服片剂

一般

利巴韦林片与聚乙二醇干扰素α-2a联合引起或加重的最常见的严重或危及生命的副作用包括抑郁症，自杀，药物滥用/过量服用的复发以及细菌感染（不到1％的患者）和肝功能不全。 2％的慢性丙型肝炎（CHC）-HIV合并感染患者。在单独或与利巴韦林片联合使用聚乙二醇干扰素α-2a的CHC单感染（3％）和CHC-HIV合并感染（5％）的患者中，最常见的严重副作用是细菌感染（例如败血症，骨髓炎，心内膜炎，肾盂肾炎，肺炎） ）。据报道，接受利巴韦林片与聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗的CHC-HIV合并感染患者的常见副作用包括中性粒细胞减少，贫血，血小板减少，体重减轻和情绪改变。

接受利巴韦林胶囊/口服溶液联合聚乙二醇干扰素α-2b或α-2b干扰素治疗的患者中，最常见的副作用是注射部位发炎/反应，疲劳/乏力，头痛，严峻，发烧，恶心，肌痛和焦虑/情绪不稳定/烦躁。与聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林胶囊/口服液联合使用时，最常见的严重副作用是在不到1％的患者中出现抑郁和自杀意念。接受聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林胶囊/口服溶液治疗的患者中，最常见的致命副作用是在不到1％的患者中出现心脏骤停，自杀意念和自杀未遂。 ^[参考]

呼吸道

机械通气的患者可能会导致呼吸恶化。

在先前健康的婴儿的病例报告中描述了严重的缺氧，该婴儿在接受病毒唑后1分钟内经历了经皮氧气的急剧下降。停止治疗后，氧气水平迅速恢复正常。然而，婴儿后来死亡，验尸后发现肺动脉高压和动脉导管未闭。没有确定的因果关系，作者也没有明确排除设备故障。

在暴露的医护人员中报告的大多数体征和症状在停止密切接触雾化的利巴韦林后的数分钟至数小时内即可解决。 ^[参考]

口服利巴韦林与聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用所引起的呼吸道不良反应包括呼吸困难（最高26％），咳嗽（最高23％）和劳力性呼吸困难（最高7） ％）。利巴韦林胶囊/口服溶液与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用时，已报告咽炎（高达13％），鼻炎（高达8％）和鼻窦炎（高达12％）。口服利巴韦林与α-干扰素联合使用时，已报告了肺部症状（包括呼吸困难，肺浸润，肺炎，肺动脉高压，肺炎和致命性肺炎），结节病和结节病加重。利巴韦林胶囊/口服溶液与干扰素α-2b或聚乙二醇干扰素α-2b联合上市后的上市期间曾有肺动脉高压的报道。气雾剂利巴韦林已报道慢性阻塞性肺疾病或哮喘患者的肺功能显着下降，健康志愿者的轻微肺功能异常。哮喘患者还报告了气雾化病毒唑病毒引起的呼吸困难和胸痛。雾化利巴韦林已报告有呼吸状况恶化，支气管痉挛，通气不足，发osis，呼吸困难，支气管收缩，细菌性肺炎，咳嗽，气胸，肺水肿，呼吸暂停，肺不张，缺氧和呼吸机依赖性。接触过气雾化病毒唑病毒的医护人员据报有鼻炎和咽炎，以及多例支气管痉挛和/或胸痛（通常发生在潜在的反应性气道疾病患者中）。 ^[参考]

过敏症

过敏反应的副作用包括阿尔法干扰素和利巴韦林治疗患者的荨麻疹，血管性水肿，支气管收缩和过敏反应等反应。单独使用peginterferon alfa-2a或联合利巴韦林片治疗的患者出现严重的皮肤反应（包括水泡性疱疹，Stevens-Johnson综合征，多形性红斑和剥脱性皮炎/红皮病）。据报道，在接受peginterferon alfa-2a治疗的患者的上市后经验中，皮肤反应严重。 ^[参考]

皮肤科

皮肤病副作用包括长期接触药物引起的皮疹和皮肤刺激。脱发（最高36％），瘙痒（最高29％），皮炎（最高16％），皮肤干燥（最高24％），出汗增加（最高11％），皮疹（最高34％），口服利巴韦林与聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用可引起湿疹和湿疹（最高5％）。利巴韦林治疗开始2周后，有55岁的男性报告了格罗弗氏病。据报道，在开始利巴韦林治疗后4个月发生了光过敏性皮肤反应，并在再次暴露于利巴韦林后约24小时复发。利巴韦林片与聚乙二醇干扰素α-2a联合使用所引起的皮肤疾病包括苔藓样皮疹和斑丘疹。据报道，接受气雾化利巴韦林治疗的患者和医护人员会出现皮疹。在利巴韦林片剂与聚乙二醇干扰素α-2a联合上市后的上市期间，史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死被报道。 ^[参考]

在55岁的慢性活动性丙型肝炎患者中，在接受药物挑战后证实了继用病毒唑的格罗弗氏病（基底膜上暂时性棘皮溶解性皮炎）。

雾化的利巴韦林引起的皮疹通常在患者停止治疗后数小时内以及在医护人员停止密切接触后数分钟至数小时内消失。 ^[参考]

心血管的

有潜在的先天性心脏病的患者中已发现有重婚，心动过缓和心动过速。 ^[参考]

单独使用聚乙二醇干扰素α-2a或联合利巴韦林片治疗的患者中，不到1％的患者有心血管副作用，包括心绞痛，心律不齐和肺栓塞。据报道，由于利巴韦林胶囊/口服溶液引起的贫血患者致命和非致命性心肌梗塞。雾化利巴韦林已报道有心脏骤停，低血压，心动过缓，重婚，心动过速，高血压（通常血压略有升高）和洋地黄毒性。 ^[参考]

血液学

口服利巴韦林与聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用所引起的血液学不良反应包括贫血（高达35％），淋巴细胞减少（高达14％），中性粒细胞减少（高达40％） ，血小板减少症（最多8％）和白细胞减少症（最多10％）。溶血性贫血是利巴韦林最显着的毒性。单独使用聚乙二醇干扰素α-2a或联合利巴韦林片治疗的患者中，再生障碍性贫血和血栓性血小板减少性紫癜的报道不到1％。据报道，在聚乙二醇干扰素联合口服利巴韦林和硫唑嘌呤后，全血细胞减少症（红细胞，中性粒细胞和血小板的明显减少）和骨髓抑制作用得到了报道。利巴韦林胶囊/口服溶液与干扰素α-2b或聚乙二醇干扰素α-2b联合上市后的经验在再生障碍性贫血中已有报道。口服利巴韦林与peginterferon alfa-2a，peginterferon alfa-2b或interferon alfa-2b联用的上市后经验报告了纯红细胞发育不全。在上市后的经验中已经报告了与雾化利巴韦林相关的贫血（未指明类型），网织红细胞增多症和溶血性贫血的案例，这些案例可通过停药来逆转。 ^[参考]

溶血性贫血是利巴韦林治疗的主要毒性。血红蛋白水平通常在口服治疗的前1至2周内下降。已有10％的患者报告了与贫血相关的心脏和肺部不良反应。

据报道，接受利巴韦林片剂与聚乙二醇干扰素α-2a联用的患者中，有13％的患者血红蛋白低于10 g / dL。利巴韦林片与聚乙二醇干扰素α-2a或干扰素α-2b联合治疗期间的其他实验室异常包括嗜中性粒细胞减少（1000至少于1500个细胞/ mm3：高达38％； 500至少于1000个细胞/ mm3：高达49％；少于500个细胞/ mm3：最高5％），血小板（50,000至少于75,000个细胞/ mm3：最高11％； 20,000至少于50,000个细胞/ mm3：最高5％）和血红蛋白（ 8.5至9.9 g / dL：11％；低于8.5 g / dL：最高2％）。

利巴韦林胶囊/口服溶液与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合治疗期间实验室值的变化包括血红蛋白减少（9.5至10.9 g / dL：最高32％； 8至9.4 g / dL：最高5％; 6.5至7.9 g / dL：最高0.2％），白细胞[2至2.9 x 10（9）/ L：最高46％; 1.5至1.9 x 10（9）/ L：最高24％; 1至1.4 x 10（9）/ L：最高5％]，中性粒细胞[1至1.49 x 10（9）/ L：最高42％； 0.75至0.99 x 10（9）/ L：最高25％; 0.5至0.74 x 10（9）/ L：最高18％;小于0.5 x 10（9）/ L：最高11％]，血小板[70至99 x 10（9）/ L：最高15％； 50至69 x 10（9）/ L：最高3％; 30至49 x 10（9）/ L：最高0.2％;小于30 x 10（9）/ L：最高1％]。 ^[参考]

眼科

雾化的利巴韦林相关的结膜炎通常在患者停止治疗后数小时内可解决。在暴露的医护人员中报告的大多数体征和症状在停止密切接触雾化的利巴韦林后的数分钟至数小时内即可解决。

护理人员离开医院后，眼睛和结膜刺激性自动消失。在六分之五的案例中，看护者戴着隐形眼镜。工作人员在照顾接受雾化病毒唑病毒的患者时停止佩戴隐形眼镜后，未发生任何反应。 ^[参考]

与口服利巴韦林联合聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b或α-2b干扰素有关的眼部不良反应包括视力模糊（最多6％）。单独使用聚乙二醇干扰素α-2a或联合利巴韦林片治疗的患者中，不到1％曾报告过角膜溃疡。利巴韦林胶囊/口服溶液与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用已报道结膜炎（高达5％）。上市后口服利巴韦林与聚乙二醇干扰素α-2a，干扰素α-2b或聚乙二醇干扰素α-2b联合使用时，浆膜性视网膜脱离已有报道。据报道，接受气雾化利巴韦林治疗的患者和医护人员都患有眼刺激和结膜炎。据报道，接触雾化病毒唑病毒的医护人员流泪。长期紧密接触雾化的利巴韦林对隐形眼镜的伤害也有报道。 ^[参考]

胃肠道

在暴露的医护人员中报告的大多数体征和症状在停止密切接触雾化的利巴韦林后的数分钟至数小时内即可解决。 ^[参考]

口服利巴韦林与聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合引起的胃肠道不良反应包括恶心（最高47％），恶心和呕吐（最高29％），腹泻（最高22） ％），呕吐（最高14％），腹痛（最高13％），口干（最高12％），消化不良（最高16％）和便秘（5％）。单独使用聚乙二醇干扰素α-2a或联合利巴韦林片治疗的患者中，不到1％的患者出现消化性溃疡，胃肠道出血，胰腺炎和结肠炎。据报道，暴露于雾化病毒唑的医护人员中有恶心。 ^[参考]

肌肉骨骼

口服利巴韦林与聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用所引起的肌肉骨骼副作用包括肌痛（最高64％），关节痛（最高34％），肌肉骨骼疼痛（最高28％） ）和背部疼痛（5％）。单独使用聚乙二醇干扰素α-2a或联合利巴韦林片治疗的患者中，只有不到1％的患者患有肌炎。利巴韦林胶囊/口服溶液联合聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b报道了至少6例轻度至中度痛风。 ^[参考]

神经系统

在暴露的医护人员中报告的大多数体征和症状在停止密切接触雾化的利巴韦林后的数分钟至数小时内即可解决。 ^[参考]

口服利巴韦林与聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用所引起的神经系统副作用包括头痛（至多66％），头晕（不包括眩晕； 26％）和记忆力减退（至多到6％）。单独使用聚乙二醇干扰素α-2a或联合利巴韦林片治疗的患者中，不到1％的患者出现周围神经病变，昏迷和脑出血。利巴韦林胶囊/口服溶液与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用时，有味道变态（高达9％）的报道。利巴韦林片与聚乙二醇干扰素α-2a联用的上市后经验报告了听力障碍和听力损失。利巴韦林胶囊/口服溶液与干扰素α-2b或聚乙二醇干扰素α-2b联合上市后的上市期间经历了眩晕和听力障碍的报道。据报道，暴露于气溶胶​​利巴韦林的医护人员头痛和头晕。实验静脉注射利巴韦林有癫痫发作的报道。 ^[参考]

新陈代谢

口服利巴韦林与聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用所产生的代谢副作用包括厌食症（最多32％）和体重减轻（最多29％）。单独使用聚乙二醇干扰素α-2a或联合利巴韦林片治疗的患者中，只有不到1％的患者被报道患有糖尿病。虚假的低血红蛋白A1c水平已被报道。利巴韦林片与聚乙二醇干扰素α-2a联用的上市后经验期间曾出现脱水的报道。利巴韦林胶囊/口服溶液与干扰素α-2b或聚乙二醇干扰素α-2b联合上市后，曾有糖尿病报道。 ^[参考]

较低的血红蛋白A1c水平可能是由于利巴韦林诱导的溶血作用降低了循环糖基化血红蛋白分子的数量。 ^[参考]

精神科

与口服利巴韦林联合培格干扰素alfa-2a，培格干扰素alfa-2b或干扰素alfa-2b相关的精神病副作用包括烦躁/焦虑/神经紧张/情绪不稳（最高47％），失眠（最高41％），抑郁（高达36％），注意力不集中（高达21％），情绪改变（高达9％）和躁动（高达8％）。仅使用聚乙二醇干扰素α-2a或联合利巴韦林片治疗的患者中，有不到1％的人自杀，自杀意念，精神病，攻击性，焦虑，药物滥用/过量，精神病和幻觉。利巴韦林片与聚乙二醇干扰素α-2a联用在男性患者中已报告了性欲减退和影响性满足的潜力。 ^[参考]

内分泌

口服利巴韦林与聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用所引起的内分泌不良反应包括甲状腺功能减退（最多5％）。 ^[参考]

其他

利巴韦林片与培格干扰素α-2a联合经常引起的其他副作用包括流感样症状（如疲劳，发热，肌痛，头痛和严厉）。疲劳/乏力（最高70％），发热（最高55％），严酷（最高48％），畏寒（最高39％），类流感样疾病（最高18％），未明确的疼痛（最高口服利巴韦林联合聚乙二醇干扰素联合治疗可导致13％），右上腹疼痛（最高12％），疼痛（最高10％），胸痛（最高9％）和不适（最高6％）。 α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b。利巴韦林胶囊/口服溶液与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用时，已报道高尿酸血症（与溶血有关；高达38％）和潮红（高达4％）。实验静脉注射利巴韦林可导致乏力。 ^[参考]

肝的

单独使用聚乙二醇干扰素α-2a或联合利巴韦林片治疗的患者中，肝副作用包括肝功能障碍，脂肪肝和胆管炎，不到1％。据报道，接受peginterferon alfa-2a联合利巴韦林片治疗的CHC-HIV合并感染的患者中有2％发生肝脏代偿失调。利巴韦林胶囊/口服溶液与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用时，已报告高胆红素血症（与溶血有关；高达14％），肝肿大（4％）和ALT升高。 ^[参考]

利巴韦林胶囊/口服溶液与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合治疗期间实验室值的变化包括总胆红素增加（1.5至3 mg / dL：最高32％； 3.1至6 mg / dL：最高至3％； 6.1至12 mg / dL：最高0.4％）和ALT（2倍基线：最高0.6％； 2.1到5倍基线：最高3％）。 ^[参考]

免疫学的

与聚乙二醇干扰素alfa-2a单独或与利巴韦林片联合使用的免疫学不良反应包括3％的CHC和5％的CHC-HIV患者的细菌感染（例如败血症，骨髓炎，心内膜炎，肾盂肾炎，肺炎）和自身免疫现象（如甲亢，甲状腺功能低下，结节病，系统性红斑狼疮，类风湿关节炎）的患者不到1％。口服利巴韦林与聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素联合使用已引起耐药机制疾病（总体：高达12％），包括病毒感染（12％）和真菌感染（高达6％）。阿尔法2b。利巴韦林片与聚乙二醇干扰素α-2a联用的上市后经验报告了肝肾移植排斥反应。 ^[参考]

泌尿生殖

利巴韦林片与聚乙二醇干扰素α-2a联合使用引起的泌尿生殖系统副作用包括男性患者的性功能障碍。已经报道了利巴韦林胶囊/口服溶液与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用会导致月经紊乱。 ^[参考]

本地

口服利巴韦林与干扰素α-2b，聚乙二醇干扰素α-2b或聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗的患者的局部副作用包括注射部位反应（高达58％）。已经报道了利巴韦林胶囊/口服溶液与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合使用时注射部位发炎（高达25％）。与利巴韦林片剂联合聚乙二醇干扰素α-2a相关的皮肤疾病包括聚乙二醇干扰素α-2a注射部位的皮肤坏死。已经报道了聚乙二醇干扰素α-2a注射部位周围/上方的色素沉着。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人慢性丙型肝炎的常用剂量

胶囊，口服溶液：
与peginterferon alfa-2b结合使用：
少于66公斤：每天两次口服400毫克
66至80公斤：早上口服400毫克，晚上口服600毫克
81至105公斤：每天两次，口服600毫克
大于105公斤：早上600毫克口服，晚上800毫克

治疗时间：
-基因型1：初治干扰素的患者：48周
-基因型2和3的初次使用干扰素的患者：24周
-用聚乙二醇干扰素α-2b/利巴韦林复治先前的治疗失败：48周，无论HCV基因型如何

与干扰素alfa-2b结合使用：
75公斤以下：早上口服400毫克，晚上口服600毫克
大于75千克：每天两次口服600毫克

治疗时间：
-初次使用干扰素的患者：24至48周
-非PEG化干扰素单药治疗后复发的患者用干扰素α-2b/利巴韦林复治：24周

评论：
-应咨询peginterferon alfa-2b或interferon alfa-2b的制造商产品信息。
-首选与聚乙二醇干扰素α-2b联合治疗；与干扰素α-2b联合治疗相比，可提供明显更好的反应率。
-先前无反应，先前使用聚乙二醇化干扰素治疗，严重桥接纤维化或肝硬化和/或基因型1感染的患者在治疗失败后不太可能受益于再次治疗。

批准的适应症：与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合用于治疗代偿性肝病患者的慢性丙型肝炎

平板电脑：
与聚乙二醇干扰素α-2a联合使用：
-小于75公斤的患者的基因型1和4：每天1000毫克/天，分2剂共48周
-75公斤或以上的患者的基因型1和4：每天1200 mg /天，分2剂口服，持续48周
-基因型2和3：800毫克/天，分2次口服，持续24周
-基因型5和6：数据不足，无法提出建议
-在合并感染HIV的患者中：每天800 mg /天，分2次服用48周，无论HCV基因型如何

评论：
-应咨询peginterferon alfa-2a的制造商产品信息。

批准的适应症：与聚乙二醇干扰素α-2a联合使用，用于治疗已经补偿了肝脏疾病且先前未接受干扰素α治疗的慢性丙型肝炎患者

成年人呼吸道合胞病毒的常用剂量

（未经FDA批准）

案例回顾：一瓶（6 g）每天连续5天溶解并通过小颗粒气溶胶发生器（SPAG-2）递送，持续22小时

呼吸道合胞病毒的常规儿科剂量

以20 mg / mL为起始溶液在SPAG-2单元的药物储库中，每天连续喷雾3至7天，持续12到18小时

评论：
-应查阅SPAG-2的操作手册。
-使用20 mg / mL，在12小时的输送期内，气溶胶浓度平均为190 mcg / L的空气。
-利巴韦林不应同时给药或与任何其他雾化药物联用。
-婴儿开始使用利巴韦林吸入疗法后，呼吸功能突然恶化。建议在治疗期间仔细监测呼吸功能。如果吸入利巴韦林开始引起呼吸功能突然恶化，应停止治疗并重新开始治疗，但要格外小心，应持续监测并考虑联合使用支气管扩张剂。

批准的适应症：用于治疗因呼吸道合胞病毒而导致下呼吸道严重感染的住院婴幼儿

慢性丙型肝炎的常用儿科剂量

胶囊，口服溶液：
3岁以上：
与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b组合：每天口服15 mg / kg，分2次服用

利巴韦林根据体重的剂量：
少于47千克：每天分两次口服15毫克/千克（口服溶液）
47至59公斤：每天两次口服400毫克
60至73公斤：早上口服400毫克，晚上口服600毫克
大于73千克：每天两次口服600毫克

治疗时间：
-基因型1：48周
-基因型2和3：24周

评论：
-应咨询peginterferon alfa-2b或interferon alfa-2b的制造商产品信息。
-首选与聚乙二醇干扰素α-2b联合治疗；与干扰素α-2b联合治疗相比，可提供明显更好的反应率。
-接受peginterferon alfa-2b加利巴韦林的18岁生日患者应继续使用儿科给药方案。
-先前无反应，先前使用聚乙二醇化干扰素治疗，严重桥接纤维化或肝硬化和/或基因型1感染的患者在治疗失败后不太可能受益于再次治疗。

批准的适应症：与聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b联合用于治疗代偿性肝病患者的慢性丙型肝炎

平板电脑：
5岁以上：
与聚乙二醇干扰素alfa-2a结合使用：
23至33公斤：每天两次口服200毫克
34至46公斤：早上200毫克口服，晚上400毫克
47至59公斤：每天两次口服400毫克
60至74公斤：早上口服400毫克，晚上口服600毫克
75公斤或以上：每天两次600毫克口服

治疗时间：
-基因型2和3：24周
-其他基因型：48周

评论：
-应咨询peginterferon alfa-2a的制造商产品信息。
-在接受peginterferon alfa-2a加利巴韦林的同时满18岁生日的患者应继续使用儿科给药方案。

批准的适应症：与聚乙二醇干扰素α-2a联合使用，用于治疗已经补偿了肝脏疾病且先前未接受干扰素α治疗的慢性丙型肝炎患者

肾脏剂量调整

胶囊，口服溶液：
CrCl小于50 mL / min：禁忌

平板电脑：
成人：
与聚乙二醇干扰素alfa-2a结合使用：
CrCl 30至50 mL / min：交替剂量，隔日口服200 mg和400 mg
CrCl低于30 mL / min：每天口服200 mg

评论：
-对于肾功能不全的患者，不应进一步调整利巴韦林片剂的剂量。如果出现严重的副作用或实验室异常，应适当停用利巴韦林，直到副作用减轻或严重程度降低。如果在重新启动利巴韦林后仍存在不耐受，则应停用聚乙二醇干扰素α-2a/利巴韦林。

儿科：无可用数据

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

剂量必须根据患者的具体疾病特征（例如基因型），既往心脏病以及副作用或实验室异常的发生而个性化。

如果在联合治疗期间出现严重的副作用或实验室异常，则应酌情调整或中断剂量，直到副作用减轻或严重程度降低为止。如果剂量调整后仍存在不耐受，则应停止联合治疗。

成人（肾功能正常） ：
胶囊，口服溶液：
没有心脏病史的患者的血红蛋白（Hgb）8.5至小于10 g / dL ：
首次减少剂量：应减少200 mg /天的剂量（除非接受1400 mg /天的患者，剂量应减少400 mg /天）。
第二次减少剂量（如果需要）：应再减少200毫克/天的剂量。

有稳定心脏病史的患者在治疗期间的任何4周内Hgb降低2 g / dL或更大：应永久减少200 mg / d的剂量。

如果出现以下情况，应停用干扰素α-2b（聚乙二醇化或非聚乙二醇化）加利巴韦林：
-Hgb小于8.5 g / dL
-减量4周后-Hgb低于12 g / dL（有稳定心脏病史的患者）
-WBC小于1 x 10（9）/ L
-中性粒细胞小于0.5 x 10（9）/ L
-血小板少于25 x 10（9）/ L

中止治疗：
-在HCV基因型1中，如果在接受治疗的12周内HCV-RNA下降至少2 log10或HCV-RNA下降至少2或下降，或接受peginterferon alfa-2b /利巴韦林的干扰素初治患者应停止治疗。治疗24周后可检测到。
-无论基因型如何，先前接受治疗的患者在第12周或第24周均具有可检测的HCV-RNA，极不可能实现持续的病毒学应答，应考虑停止治疗。
-治疗24周后仍可检测到HCV-RNA水平的任何接受α-α-2b/利巴韦林干扰素的初治干扰素患者应考虑终止治疗。

平板电脑：
没有心脏病的患者：
Hgb低于10 g / dL：早上口服200 mg，晚上口服400 mg
Hgb小于8.5 g / dL：停产。

有稳定心脏病史的患者：
在任何4周的时间内Hgb降低2 g / dL或更大：早晨口服200 mg，晚上口服400 mg
尽管降低剂量4周，但Hgb仍低于12 g / dL：停产。

评论：
-除了降低Hgb值外，这些指南还适用于实验室异常或副作用。
-一旦由于实验室异常或临床副作用而停用了利巴韦林，则可以尝试以600毫克/天的剂量重新开始并进一步增加至800毫克/天的剂量；不推荐将利巴韦林增加至原始剂量。

中止治疗：
-如果患者在治疗12周后仍未显示出比基线水平降低至少2 log10的丙肝干扰素α-2a/利巴韦林停药，或者在治疗24周后仍可检测到HCV-RNA水平，则应考虑终止治疗。
如果在治疗过程中发生肝代偿失调，应停用-Peginterferon alfa-2a /利巴韦林。

小儿（肾功能正常） ：
胶囊，口服溶液：
无心脏病史的患者的Hgb 8.5至小于10 g / dL ：
首次降低剂量：应分2次口服将剂量降低至12 mg / kg /天。
第二次降低剂量（如果需要）：应分2次口服，将剂量降低至8 mg / kg /天。

对于患有心脏病的小儿患者，在治疗期间的任何4周内，Hgb降低2 g / dL或更大：建议每周进行评估和血液学检查。

如果出现以下情况，应停用干扰素α-2b（聚乙二醇化或非聚乙二醇化）加利巴韦林：
-Hgb小于8.5 g / dL
-减量4周后-Hgb低于12 g / dL（有稳定心脏病史的患者）
-WBC小于1 x 10（9）/ L
-中性粒细胞小于0.5 x 10（9）/ L
-血小板少于50 x 10（9）/ L
-肌酐大于2 mg / dL

中止治疗：
-接受聚乙二醇干扰素α-2b/利巴韦林治疗的小儿患者（不包括HCV基因型2和3的患者），如果与治疗前相比，其治疗后12周内HCV-RNA下降少于2 log10，或者在治疗后可检测到HCV-RNA，则应停止治疗治疗24周。
-任何接受干扰素α-2b/利巴韦林治疗的患者，在治疗24周后仍可检测到HCV-RNA水平时，应考虑终止治疗。

平板电脑：
在没有心脏病的患者中，Hgb低于10 g / dL；在有稳定的心脏病史的患者中，任何4周内Hgb降低2 g / dL以上：
23到33公斤：早上200毫克口服
34至59公斤：每天两次口服200毫克
60公斤或以上：早上口服200毫克，晚上口服400毫克

没有心脏疾病的患者中Hgb小于8.5 g / dL或有稳定的心脏病史的患者在减少剂量的情况下，尽管降低剂量4周，Hgb仍小于12 g / dL：停止。

评论：
-除了降低Hgb值外，这些指南还适用于实验室异常或副作用。
-根据医师的判断，可以尝试解决实验室异常或临床副作用时增加原始剂量；如果由于实验室异常或临床副作用而拒绝使用利巴韦林，则可尝试以全剂量的一半重新开始。

停止治疗：
-如果患者在治疗12周后仍未显示出比基线水平降低至少2 log10的丙肝干扰素α-2a/利巴韦林停药，或者在治疗24周后仍可检测到HCV-RNA水平，则应考虑终止治疗。
如果在治疗过程中发生肝代偿失调，应停用-Peginterferon alfa-2a /利巴韦林。

预防措施

美国盒装警告：存在严重疾病和利巴韦林相关作用的风险；致畸和杀菌作用；吸入溶液导致呼吸功能突然恶化：
胶囊，口服溶液，片剂：
-单药治疗：利巴韦林单药治疗不能有效治疗慢性丙型肝炎（CHC）病毒感染，因此不应单独用于这种适应症。
-溶血性贫血：溶血性贫血是利巴韦林的主要临床毒性。利巴韦林引起的贫血可能加重心脏病，并导致致命和非致命性心肌梗塞。有严重或不稳定心脏病史的患者不应接受利巴韦林治疗。
-致畸和/或胚乳作用：暴露于病毒唑的所有动物物种均显示出显着的致畸和/或杀菌作用。此外，利巴韦林的多剂量半衰期为12天，并可能在非血浆区室中持续长达6个月。利巴韦林在孕妇和男性伴侣中禁用。在治疗期间和停药后的6个月内，必须格外小心，以免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕，包括使用至少两种可靠的有效避孕方法。
吸入疗法：该制剂不适合成人使用。
-仅在熟悉这种给药方式和所使用的特定呼吸机的医师和支持人员的陪同下，才可将雾化药物吸入需要机械呼吸机辅助的患者中；必须严格注意已显示出可最大程度减少药物沉淀物积聚的程序，这会导致机械呼吸机功能障碍和相关的肺压升高。
-婴儿的呼吸功能突然恶化与婴儿开始呼吸有关；呼吸功能应仔细监测；如果开始似乎会导致呼吸功能突然恶化，则应停止治疗并重新开始治疗，但要格外小心，持续监测并考虑同时使用支气管扩张剂。
-医师和患者应注意，利巴韦林已被证明可在啮齿动物中产生睾丸病变，并且在进行了充分研究的所有动物物种（啮齿动物和兔子）中均具有致畸性。

口服：3岁以下患者尚未确定安全性和有效性。
吸入：仅在住院的婴幼儿中确定安全性和有效性；不适合成人使用

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

口服利巴韦林不能通过血液透析有效去除。

胶囊，口服溶液：
CrCl小于50 mL / min：禁忌

平板电脑：
成人：
与聚乙二醇干扰素alfa-2a结合使用：
血液透析：每天一次200毫克口服

评论：
-对于肾功能不全的患者，不应进一步调整利巴韦林片剂的剂量。如果出现严重的副作用或实验室异常，应适当停用利巴韦林，直到副作用减轻或严重程度降低。如果在重新启动利巴韦林后仍存在不耐受，则应停用聚乙二醇干扰素α-2a/利巴韦林。

儿科：无可用数据

其他的建议

行政建议：
-使用2型小颗粒气雾剂发生器（SPAG-2）吸入利巴韦林。不建议使用其他气雾生成设备。请咨询制造商的产品信息，以获取有关吸入溶液管理的更多信息。
-不要单用口服利巴韦林。
-随食物一起服用口服利巴韦林。
-请勿打开，压碎或破坏利巴韦林口服胶囊。

储存要求：
-吸入溶液：冻干的药物粉末应在室温下干燥的地方存放；复原后的溶液可以在室温下（无菌条件下）保存24小时； SPAG-2装置中的溶液应至少每24小时丢弃一次。
-口服溶液：可以在室温或冰箱中保存
-片剂和胶囊：应在室温下保存

重构/准备技术：
吸入解决方案：应咨询制造商的产品信息。

一般：
-仅医生和支持人员熟悉所使用的特定呼吸机，并且这种药物给药方法应在需要机械呼吸机辅助的患者中使用雾化利巴韦林。必须严格注意使药物沉淀物最小化的程序，这可能导致呼吸机机械功能障碍和相关的肺压升高。
-超过1年的治疗未确定利巴韦林胶囊/口服溶液的安全性和有效性；在先前未经治疗的患者中与干扰素alfa-2b一起使用时，超过48周尚未确定安全性和有效性。
-利巴韦林片的安全性和有效性尚不能用于48周以上的治疗。

监控：
-心血管疾病：已有心脏病的患者的心电图（治疗前）和心血管状况（治疗前和治疗期间）
-内分泌：包括TSH在内的血液化学成分（治疗前和治疗后定期）
-一般：有生育能力的妇女的妊娠试验（治疗前和治疗后每月一次）
-血液学：标准血液学检查（治疗前和治疗后定期进行），包括Hgb（治疗前，治疗的第2周和第4周，并在临床上适当），完整和鉴别的白细胞计数，血小板计数；肾功能不全患者和50岁以上的贫血体征/症状
-肝：血液化学，包括肝功能检查（治疗前和治疗后定期）；临床状况和肝功能（治疗期间）；肝代偿失调的体征/症状

患者建议：
-患者应充分补充水分，尤其是在口服治疗的初期。