甘草酸鲁卡帕里布

介绍

抗肿瘤药；聚（二磷酸腺苷[ADP]-核糖）聚合酶（PARP）的抑制剂。 ^1个

枸cap酸拉卡帕利的用途

卵巢癌

单药疗法，用于治疗有害种系和/或体细胞BRCA突变（由FDA批准的伴随诊断测试[FoundationFocus CDx BRCA]）先前接受过≥2种化疗方案^{1 2}治疗的晚期卵巢癌（此用途由FDA指定为孤儿药）。 ⁷亚组分析表明，对铂敏感的疾病患者的总体缓解率高于对铂耐药的患者（66％vs 25％）；在有限的铂类难治性疾病患者中未观察到任何反应。 ^1个

根据总体回应率和回应持续时间加快审批速度。 ¹持续批准可能取决于验证性研究中对临床益处的验证和描述。 ^1个

具有导致BRCA基因缺陷的突变的女性更有可能患卵巢癌。 ⁵在所有卵巢癌病例中，大约有10–15％似乎与这些遗传性BRCA突变有关。 ^{5 12}

枸cap酸卡巴拉酯的用法和用量

一般

• 开始治疗前，请确认有害种系和/或体细胞BRCA突变的存在。 ^1个

• 在治疗开始前和治疗期间每月获取CBC。 ¹ （请注意“骨髓增生异常综合症”（MDS）/急性骨髓性白血病（AML）。）

限制发行计划

• 通过专业经销商获得rucaparib。 ³

• 请致电844-779-7707与制造商联系或咨询Rubraca有关特定可用性信息的Connections网站（[Web]）。 ³

行政

口头管理

每天两次口服，不考虑进餐。 ^{1 10}

剂量

可用卡巴拉酸鲁卡帕里布制成。用rucaparib表示的剂量。 ^1个

大人

卵巢癌

口服

每天两次600毫克（两片300毫克片剂）。 ¹继续治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ^1个

毒性剂量调整

如果发生不良反应，请考虑中断治疗或减少剂量。 ^1个

如果需要减少剂量，则每天两次减少剂量至500 mg。 ^1个

如果需要将剂量从每天两次500毫克降低到每天两次，将剂量减少到400毫克。 ^1个

如果需要进一步减少剂量，则每天两次降低剂量至300 mg。 ^1个

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全（AST浓度超过ULN的总胆红素浓度不超过ULN或任何AST浓度的总胆红素浓度超过ULN，但不超过ULN的1.5倍）：无需调整初始剂量。 ^1个

中度或重度肝功能损害（总胆红素浓度> ULN的1.5倍）：目前无具体剂量建议。 ^{1 6} （请参见“小心肝功能障碍”。）

肾功能不全

轻度或中度肾功能不全（Cl _cr 30–89 mL /分钟）：无需调整初始剂量。 ^1个

严重肾功能不全（Cl _cr <30 mL /分钟）或透析：目前无具体剂量建议。 ^{1 6} （请参阅“注意肾功能不全”。）

老年患者

目前没有具体的剂量建议。 ¹ （请参阅“谨慎使用老年病”。）

甘草酸鲁卡帕里布的注意事项

禁忌症

• 制造商声明未知。 ^1个

警告/注意事项

骨髓增生异常综合症（MDS）/急性髓性白血病（AML）

接受rucaparib的患者很少报告MDS和AML； 4例中有1例死亡。 ¹所有MDS / AML患者以前都接受过含铂药物和/或其他破坏DNA的抗肿瘤药物的化疗。 ¹发生MDS / AML的患者的rucaparib治疗的持续时间为57-539天。 ^1个

在基线和此后每月监测CBC。 ¹延缓rucaparib的启动，直到先前的化学疗法引起的血液学毒性缓解至1级或更低。 ^1个

如果发生长时间的血液学毒性，则每周中断治疗并监测CBC计数，直到恢复到1级或以下。 ¹如果在中断治疗后血液毒性持续超过4周，请将患者转介给血液学家进行进一步评估，包括骨髓分析和血液样本的细胞遗传学检测。 ¹如果确认了MDS / AML，请停用rucaparib。 ^1个

胎儿/新生儿发病率和死亡率

根据作用机理和动物发现，可能造成胎儿伤害；在动物中证明了胚胎毒性。 ^1个

在开始rucaparib治疗之前，确认怀孕状态。 ¹在治疗期间避免怀孕。 ¹有生育能力的妇女在接受沙丁胺醇时和停药后6个月内应使用有效的避孕方法。 ¹如果在怀孕期间使用或患者怀孕，请告知其潜在的胎儿危害和失去妊娠的风险。 ^1个

特定人群

怀孕

可能造成胎儿伤害。 ¹ （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

哺乳期

不知道rucaparib是否分配到牛奶中。 ¹在治疗期间和停药后2周应停止护理。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

与年轻患者相比，安全性没有总体差异，但不能排除敏感性增加的可能性。患者≥65岁与BRCA突变卵巢癌^1和经验不足，以确定它们是否比年轻的成年人有不同的反应。 ^1个

肝功能不全

在人群药代动力学分析中，轻度肝功能损害不会改变药代动力学。在此类患者中无需调整初始剂量。 ^1个

中度肝功能不全患者的数据有限，重度肝功能不全患者没有数据。 ^{1 6}

肾功能不全

轻度或中度肾功能不全改变全身暴露；在此类患者中无需调整初始剂量。 ¹ （请参阅“药代动力学”下的特殊人群。）

未在患有严重肾功能不全的患者或接受透析的患者中进行研究。 ^{1 6}

常见不良反应

虚弱/疲劳， ^{1 2}恶心， ¹呕吐， ^{1 2}贫血， ¹便秘， ^{1 2}食欲下降， ^{1 2}消化不良， ^{1 2}腹泻， ^{1 2}腹痛， ^{1 2}呼吸困难， ^{1 2}腹胀， ²血小板减少， ¹升高S _cr浓度， ¹升高的AST或ALT浓度， ^{1 2}降低的血红蛋白浓度， ^{1 2}降低的淋巴细胞浓度， ¹降低的ANC， ¹升高的胆固醇浓度。 ^1个

鲁卡帕里布·山梨酸酯的相互作用

主要由CYP2D6代谢，在较小程度上由CYP同工酶1A2和3A4代谢。 ^1个

CYP同工酶1A2、2C19、2C9和3A的可逆抑制剂，以及CYP同工酶2C8和2D6和UGT1A1的可逆抑制剂。 ^{1 6}在临床相关浓度下，诱导CYP1A2并下调CYP同工酶2B6和3A4。 ^{1 6}

多药和有毒化合物挤出（MATE）1和MATE2K的有效抑制剂，以及有机阳离子转运蛋白（OCT）1的中度抑制剂^。1

P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的底物，但不是有机阴离子转运蛋白（OAT）1，OAT3，OCT2，有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1或OATP1B3的底物。 ^1个

特殊药物

Rucaparib Camsylate药代动力学

吸收性

生物利用度

药代动力学是线性的，与时间无关，并且在每天两次240-840 mg的剂量范围内成正比。重复给药后^{1 6的}平均全身蓄积是3.5到6.2倍。 ^{1 6}

口服后达到峰值血浆浓度的中位时间为1.9小时。 ^1个

平均绝对口服生物利用度为36％。 ^1个

餐饮

高脂饮食可降低吸收率并适度增加吸收程度；达到峰值血浆浓度的时间延迟了2.5小时，血浆峰值浓度和AUC分别增加了20％和38％。 ^{1 6}

特殊人群

轻度肝功能损害不影响rucaparib的药代动力学。 ^1个

轻度（Cl _cr约60–89 mL /分钟）或中度（Cl _cr约30–59 mL /分钟）肾功能不全分别使AUC升高约15％或32％。 ^1个

重度肾功能不全，透析和中重度肝功能不全对rucaparib药代动力学的影响尚未确定。 ^1个

年龄，体重和种族不会影响到rucaparib的暴露。 ^1个

CYP2D6（即弱，中间或超快速代谢者）或CYP1A2（即高诱导剂）的遗传多态性基本上不影响对rucaparib的暴露。 ^{1 6}

分配

程度

不知道rucaparib是否分布在牛奶中。 ^1个

血浆蛋白结合

70％。 ^1个

消除

代谢

主要由CYP2D6代谢，在较小程度上由CYP同工酶1A2和3A4代谢。 ^1个

半衰期

终末半衰期：17-19小时。 ^{1 10}

稳定性

存储

口服

平板电脑

20–25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

动作

• 抑制哺乳动物的PARP酶，包括PARP-1，PARP-2和PARP-3。 ¹ PARP酶参与正常的细胞稳态，包括DNA转录，细胞周期调节和DNA修复。 ^{1 4 6}

• Rucaparib诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致细胞稳态和细胞凋亡的破坏。 ^1个

• PARP抑制剂（包括rucaparib）似乎对具有某些同源重组缺陷（例如BRCA1和BRCA2突变）的肿瘤细胞具有选择性。 ^{1 8 9}

• 降低小鼠中人类癌症异种移植模型（无论是否存在BRCA缺陷）的肿瘤生长。 ^1个

给病人的建议

• 读取制造商的患者信息的重要性。 ^1个

• 如果错过或呕吐了剂量，那么在定期排定的时间服用下一剂的重要性；不要服用额外的剂量来代替错过的剂量。 ^1个

• MDS和AML的风险。 ¹如果发生疲劳/乏力，发烧，体重减轻，频繁感染，青紫，异常出血（包括血尿或血便），呼吸急促，CBC计数异常或需要输血，则应告知临床医生。 ^1个

• rucaparib治疗期间血液学监测的重要性。 ^1个

• 光敏反应的风险。 ¹在无法避免的情况下，限制日光照射和穿着防护服以及使用防晒霜的重要性。 ^1个

• 有胎儿伤害和流产的风险。 ¹必须建议有生育能力的妇女避免妊娠，并在接受rucaparib期间以及停止治疗后的6个月内使用有效的避孕方法。 ¹如果孕妇怀孕或在治疗过程中怀孕，应立即告知临床医生。 ¹如果发生怀孕，请告知孕妇对胎儿有潜在危险。 ^1个

• 建议女性在接受rucaparib治疗期间以及停止治疗后2周内避免母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药，饮食或草药补品以及任何伴随疾病。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

rucaparib的分发受到限制。 ³ （请参阅“剂量和管理”下的“限制分发程序”。）

对于消费者

适用于rucaparib：口服片剂

需要立即就医的副作用

rucaparib及其所需的作用可能会导致某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用rucaparib时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 黑色柏油凳
• 牙龈出血
• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 尿液中的血液
• 身体疼痛或疼痛
• 发冷
• 咳嗽
• 呼吸困难
• 耳部充血
• 发热
• 头痛
• 失去声音
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉疼痛
• 鼻充血
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 体重快速增加
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 手或脚刺痛
• 呼吸困难
• 劳累呼吸困难
• 口腔溃疡，疮或白斑
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 体重异常增加或减少

不常见

• 皮肤发红，肿胀或疼痛
• 手脚皮肤的结垢
• 手掌和脚底的压痛
• 手脚发麻
• 皮肤溃疡

不需要立即就医的副作用

rucaparib可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• Belching
• 口味改变
• 便秘
• 食欲下降
• 腹泻
• 灰心
• 头晕
• 感到悲伤或空虚
• 胃灼热
• 增加皮肤对阳光的敏感性
• 消化不良
• 易怒
• 瘙痒，皮疹
• 食欲不振
• 力量不足或丧失
• 失去兴趣或愉悦
• 味觉丧失
• 恶心
• 皮肤发红或其他变色
• 严重晒伤
• 胃部不适，不适或疼痛
• 胃胀
• 口腔肿胀或发炎
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于rucaparib：口服片剂

一般

-在至少20％的患者中报告的最常见不良反应为恶心，乏力/疲劳，呕吐，贫血，便秘，消化不良，食欲下降，腹泻，腹痛，呼吸困难和血小板减少症。

-在至少35％的患者中报告的最常见的实验室异常是肌酐增加，ALT增加，AST增加，血红蛋白减少，淋巴细胞减少，胆固醇增加，血小板减少以及中性粒细胞绝对计数减少。

-不良反应导致62％的患者减少剂量或中断治疗（最常见的是贫血[27％]和乏力/乏力[22％]），并中断了10％的患者的剂量（最常见的是由于乏力/疲劳[ 2％]）。 ^[参考]

肾的

很常见（10％或更多）：肌酐升高（92％） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心（77％），呕吐（46％），便秘（40％），腹泻（34％），腹痛（32％） ^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：乏力/疲劳（77％），发热（11％） ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：ALT升高（74％），AST升高（73％） ^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：血红蛋白减少（67％），淋巴细胞减少（45％），贫血（44％），血小板减少（39％），绝对中性粒细胞减少（35％），血小板减少（21％） ，中性粒细胞减少症（15％）

常见（1％至10％）：发热性中性粒细胞减少症^[Ref]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：食欲降低（39％），胆固醇升高（40％） ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：味觉不良（39％），头晕（17％） ^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：呼吸困难（21％） ^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：皮炎/皮疹（13％），光敏反应（10％）

常见（1％至10％）：瘙痒，掌palm红斑感觉异常综合征^[参考]

肿瘤的

罕见（0.1％至1％）：骨髓增生异常综合症，急性髓细胞性白血病^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

卵巢癌的常规成人剂量

每天2次口服600毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
-根据是否存在有害的BRCA突变（生殖细胞和/或体细胞），选择治疗上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的患者；该测试可从http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics获得。

用途：
-用于对铂类化学疗法有完全或部分反应的患者的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗
-用于治疗已经接受过2种或更多种化学疗法治疗的成年患者的有害BRCA突变（生殖细胞和/或体细胞）相关的上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌

输卵管癌的常规成人剂量

每天2次口服600毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
-根据是否存在有害的BRCA突变（生殖细胞和/或体细胞），选择治疗上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的患者；该测试可从http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics获得。

用途：
-用于对铂类化学疗法有完全或部分反应的患者的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗
-用于治疗已经接受过2种或更多种化学疗法治疗的成年患者的有害BRCA突变（生殖细胞和/或体细胞）相关的上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌

腹膜癌通常的成人剂量

每天2次口服600毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性

评论：
-根据是否存在有害的BRCA突变（生殖细胞和/或体细胞），选择治疗上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的患者；该测试可从http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics获得。

用途：
-用于对铂类化学疗法有完全或部分反应的患者的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗
-用于治疗已经接受过2种或更多种化学疗法治疗的成年患者的有害BRCA突变（生殖细胞和/或体细胞）相关的上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌

肾脏剂量调整

轻至中度肾功能不全（CrCl 30至89 mL / min）：不建议调整。
严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）：无可用数据

肝剂量调整

轻度肝功能损害（总胆红素等于或小于ULN且AST大于ULN，或总胆红素介于1至1.5 x ULN以及任何AST之间）：建议不要进行调整。
中度至重度肝功能不全（总胆红素大于1.5 x ULN）：无可用数据

剂量调整

考虑中断治疗或减少不良反应剂量。

推荐的剂量减少：
-首次减量：每天2次口服500毫克
-第二剂减量：每天2次口服400毫克
-第三次减量：每天2次口服300毫克

预防措施

禁忌症：
-没有

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-每次间隔约12小时服用一次。
-如果患者错过剂量，请指示他们在预定时间服用下一个剂量。
-呕吐的剂量不应该被替换。

储存要求：
-存放在20至25摄氏度（68至77华氏度）之间的室温下。

重构/准备技术：
-应咨询制造商的产品信息。

IV兼容性：
-应咨询制造商的产品信息。

一般：
-根据客观缓解率和缓解持续时间，该药物的适应症正在加速审批中。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
-过量：没有症状，没有具体的治疗方法；使用一般的支持措施并对症治疗。

监控：
-肿瘤：CBC（基线，此后每月一次；每周一次，因血液学毒性延长）

患者建议：
-这种药物可能会使您的皮肤对阳光更加敏感；避免在治疗期间在阳光下花费时间。
-在户外用这种药物进行治疗时，在阳光下，请使用防晒霜，并穿上衣服和帽子以遮盖皮肤，以防止晒伤。