西地那非口服混悬剂的适应症和用法

西地那非口服混悬剂用于成人肺动脉高压的治疗（WHO I组），以提高运动能力并延缓临床恶化。当将西地那非口服混悬液加入背景依泊汀治疗中时，证明了临床恶化的延迟[见临床研究（14）] 。

建立有效性的研究是短期的（12到16周），主要包括患有纽约心脏协会（NYHA）功能性II–III级症状和特发性病因（71％）或与结缔组织病（CTD）相关的患者（25 ％）。

使用限制：在波生坦疗法中加入西地那非不会对运动能力产生任何有益影响[参见临床研究（14）] 。

西地那非口服混悬剂和给药

西地那非口服混悬剂

西地那非口服悬浮液的推荐剂量为每天3次5毫克或20毫克。给予西地那非口服混悬剂，间隔4–6小时。

在临床试验中，使用更大剂量无法获得更大的疗效。不建议每天服用3次高于20 mg的剂量。

口服混悬粉的重建

注意：重新配制瓶中的内容物，总体积为90 mL（60 mL，然后是30 mL） 。请参阅下面的详细说明。

1. 点击瓶子以释放粉末。
2. 取下盖子。
3. 准确地量出60毫升水，然后将水倒入瓶中。 （图1）
   
   

   图1

4. 盖上盖子并剧烈摇晃瓶子至少30秒钟。 （图2）
   
   

   图2

5. 取下盖子。
6. 准确地再量出30毫升水，并将其添加到瓶中。不论处方剂量如何，您都应始终添加总计90毫升的水。 （图3）
   
   

   图3

7. 盖上盖子并剧烈摇晃瓶子至少30秒钟。 （图4）
   
   

   图4

8. 取下盖子。
9. 将瓶子适配器按入瓶子的颈部（如下图5所示）。提供适配器，以便您可以用瓶中的药物填充口服注射器。盖上瓶盖。

图5

1. 在瓶标签上写上重新配制的口服混悬剂的失效日期（重新配制的口服混悬剂的失效日期为自重新配制之日起60天）。

不兼容

请勿与任何其他药物或其他调味剂混合使用。

剂型和优势

西地那非口服混悬剂

白色至灰白色粉末，装在瓶子中，其中含有1.57 g枸sil酸西地那非（相当于1.12 g西地那非）。用90 mL水复溶后，口服混悬液的体积为112 mL，口服混悬液中含有西地那非10 mg / mL。还提供2 mL口服注射器（带有0.5 mL和2 mL剂量标记）和压入式瓶适配器。

禁忌症

西地那非口服混悬剂禁用于以下患者：

• 由于低血压的风险较高，因此应定期或间歇使用任何形式的有机硝酸盐[参见警告和注意事项（5.2）] 。
• 并用鸟苷酸环化酶刺激剂riociguat。 PDE-5抑制剂（包括西地那非）可能会增强riociguat的降压作用。
• 已知对西地那非或片剂，注射剂或口服混悬剂的任何成分过敏。与西地那非的使用相关的过敏反应包括过敏反应，过敏性休克和类过敏反应。

警告和注意事项

儿科死亡率

在儿科PAH患者的一项长期试验中，观察到西地那非口服混悬液剂量增加会导致死亡率增加。大约1年后首次观察到死亡，并且死因是PAH患者的典型病因。不建议在儿童中使用西地那非口服混悬液，特别是长期使用[参见在特定人群中使用（8.4）]。

低血压

西地那非具有血管舒张特性，可导致血压轻度和短暂降低。在给西地那非口服混悬液开药之前，请仔细考虑是否存在某些潜在疾病的患者会受到这种血管舒张作用的不利影响（例如，接受降压治疗或静息性低血压[BP低于90/50]，体液耗竭，严重左心室流出的患者）阻塞或自主神经功能障碍）。与西地那非口服混悬液同时服用降压药时，监测血压。

恶化的肺血管阻塞性疾病

肺血管扩张剂可能会使肺静脉闭塞性疾病（PVOD）患者的心血管状况显着恶化。由于没有关于静脉阻塞性疾病患者口服西地那非口服混悬液的临床资料，因此不建议对此类患者口服西地那非口服混悬液。当给予西地那非口服混悬液时，如果出现肺水肿的迹象，请考虑相关PVOD的可能性。

鼻出血

接受西地那非合并PAD继发于CTD的患者鼻axis发生率为13％。在特发性PAH（西地那非3％，安慰剂2％）患者中未观察到这种作用。西地那非对于口服混悬液口服维生素K拮抗剂的经口服混悬液治疗的患者，鼻出血的发生率也更高（9％相比未进行维生素K拮抗剂治疗的患者为2％）。

对于出血性疾病或活动性消化性溃疡患者，西地那非口服混悬剂的安全性尚不清楚。

视觉损失

据报道，当用于治疗勃起功能障碍时，非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION）是导致视力下降（包括永久性视力下降）的原因，其上市后与磷酸二酯酶5型（PDE-5）抑制剂的使用在时间上相关，包括西地那非。这些患者中的大多数（但不是全部）具有形成NAION的潜在解剖或血管危险因素，包括但不限于：杯盘比低（“拥挤的盘”），50岁以上，糖尿病，高血压，冠心病，高脂血症和吸烟。根据已发表的文献，在一般人群中，NAION的年发病率为每10万名≥50岁的男性，每年2.5-11.8例。

一项观察性病例交叉研究评估了与之前一段时间内使用PDE-5抑制剂相比，当将PDE-5抑制剂作为一类使用发生在NAION发作之前（5个半衰期内）时发生NAION的风险。结果表明，NAION的风险大约增加了2倍，风险估计为2.15（95％CI 1.06，4.34）。一项类似的研究报告了一致的结果，风险估计为2.27（95％CI 0.99，5.20）。在这些研究中，NAION的其他危险因素，例如“拥挤的”视盘的存在，也可能导致了NAION的发生。

既有罕见的售后报道，也没有观察性研究中PDE-5抑制剂的使用与NAION的关联都不能证实PDE-5抑制剂的使用与NAION之间的因果关系[见不良反应（6.2） 。

建议服用PDE-5抑制剂（包括西地那非口服混悬液）的一只或两只眼睛突然失去视力的患者，应立即寻求医疗护理。医师还应与一只眼睛已经经历NAION的患者讨论NAION增加的风险，包括使用血管扩张药（例如PDE-5抑制剂）是否会对此类个体产生不利影响。

西地那非对色素性视网膜炎患者的口服悬浮液的安全性或有效性尚无可控制的临床数据，色素性视网膜炎是一种患有视网膜磷酸二酯酶遗传病的少数患者。这些患者慎用西地那非口服混悬剂。

听力损失

据报道，与PDE-5抑制剂（包括西地那非）的使用有关，有听力突然下降或丧失的病例，可能伴有耳鸣和头晕。在某些情况下，据报道医疗状况和其他因素可能起到了作用。在许多情况下，医疗随访信息有限。无法确定这些报告的事件是否与西地那非口服混悬液的使用，患者听力下降的潜在危险因素，这些因素的组合或其他因素直接相关。

建议患者在服用PDE-5抑制剂（包括西地那非口服混悬液）时突然下降或听力下降时，应寻求及时的医疗护理。

与其他PDE-5抑制剂组合

西地那非也销售伟哥®。尚未研究西地那非口服混悬剂与VIAGRA或其他PDE-5抑制剂联合使用的安全性和有效性。告知服用西地那非口服混悬液的患者不要服用VIAGRA或其他PDE-5抑制剂。

独裁者

对于阴茎解剖结构变形（例如，成角度，海绵体纤维化或Peyronie病）的患者或有可能使其易患阴茎异常勃起症（例如，镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤，或白血病）。如果勃起持续超过4小时，患者应立即寻求医疗救助。如果阴茎勃起症（持续勃起时间超过6小时）没有得到立即治疗，可能会导致阴茎组织损伤和永久性丧失效能。

镰状细胞性贫血继发于肺动脉高压的血管闭塞性危机

在一项针对镰状细胞病继发性肺动脉高压（PH）患者的过早终止的小型研究中，接受西地那非口服混悬液治疗的患者比接受安慰剂的患者更常报告需要住院的血管闭塞性危机。尚未确定西地那非口服混悬液治疗镰状细胞性贫血继发性PAH的有效性和安全性。

不良反应

标签中其他地方讨论了以下严重不良事件：

• 儿科使用死亡率[请参阅警告和注意事项（5.1）和特定人群的使用（8.4）]
• 低血压[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 视力丧失[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 听力损失[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 暴虐[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 血管阻塞性危机[请参阅警告和注意事项（5.9）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

从12周，安慰剂对照的临床研究（研究1）和277西地那非口服混悬剂治疗PAH患者，WHO I组开放标签延伸研究，获得适用于成人口服混悬液西地那非的安全数据[见临床研究（14）] 。

口服悬浮液治疗的患者每天3次服用Sildenafil的总停药频率为3％，与安慰剂组相同。

在研究1中，至少有3％的西地那非对口服混悬液治疗的患者（每天3次，每次20 mg）报告的不良反应比在安慰剂治疗的患者中更为频繁。如表1所示。不良反应通常是短暂的，性质上是轻度至中度。

剂量高于建议的20毫克，一天3次，出现一些不良反应的可能性更高，包括潮红，腹泻，肌痛和视觉障碍。视力障碍被确定为轻度和短暂性，主要是视觉色泽，但对光或视力模糊的敏感性增加。

西地那非口服混悬液20 mg一天三次的视网膜出血发生率为1.4％，而安慰剂为0％，所有西地那非口服混悬液的研究剂量为1.9％，安慰剂为0％。每天3次服用20毫克，所有研究剂量的眼部出血，西地那非口服混悬液的发生率为1.4％，而安慰剂为1.4％。发生这些反应的患者有出血风险因素，包括同时进行抗凝治疗。

西地那非口服混悬液的安慰剂对照固定剂量滴定研究（研究2）（建议剂量从20 mg开始，一天增加3次至40 mg，然后每天3次增加至80 mg），作为静脉曲普汀的辅助治疗表2显示了PAH，西地那非+依泊汀组的不良反应比依泊妥醇组更频繁（差异大于6％） [见临床研究（14）] 。

上市后经验

在批准西地那非（市售PAH和勃起功能障碍）的批准后使用期间，已确认存在以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心血管事件

在西地那非的上市后经验中，指示剂量的勃起功能障碍，严重的心血管，脑血管和血管事件，包括心肌梗塞，猝死，室性心律失常，脑血管出血，短暂性缺血发作，高血压，肺出血以及蛛网膜下腔和脑内出血据报道与药物的使用有关。这些患者中的大多数（但不是全部）都已存在心血管危险因素。据报道，这些事件中有许多是在性活动期间或之后发生的，还有一些事件是在不使用西地那非的情况下不久发生的。据报道其他人在使用后数小时至数天发生性行为。无法确定这些事件是否与西地那非，性活动，患者的潜在心血管疾病或这些因素或其他因素的组合直接相关。

神经系统

癫痫发作，癫痫复发

眼科的

NAION [请参阅警告和注意事项（5.5）和患者咨询信息（17）] 。

药物相互作用

硝酸盐

禁止同时使用西地那非和任何形式的硝酸盐口服混悬液[见禁忌症（4）] 。

利托那韦和其他强效CYP3A抑制剂

不建议将Sildenafil与ritonavir及其他有效CYP3A抑制剂并用于口服悬浮液[见临床药理学（12.3）] 。

其他降低血压的药物

阿尔法阻滞剂。在药物相互作用研究中，将西地那非（25 mg，50 mg或100 mg）和α受体阻滞剂多沙唑嗪（4 mg或8 mg）同时给予经多沙唑嗪治疗稳定的良性前列腺增生（BPH）患者。在这些研究人群中，观察到仰卧收缩压和舒张压分别平均降低了7/7 mmHg，9/5 mmHg和8/4 mmHg。还观察到平均站立血压分别进一步降低了6/6 mmHg，11/4 mmHg和4/5 mmHg。很少有症状性体位性低血压的患者报告。这些报告包括头晕和头昏眼花，但不包括晕厥。

氨氯地平。当将100毫克西地那非与5毫克或10毫克氨氯地平共同给予高血压患者时，仰卧位血压的平均额外降低幅度为收缩压8 mmHg和舒张压7 mmHg。

与西地那非口服混用降压药时应同时监测血压[见警告和注意事项（5.2）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在妊娠期间使用西地那非时，来自随机对照试验，病例对照试验和病例系列的有限的公开数据未报告与西地那非和主要的出生缺陷，流产或母体或胎儿不良结局有明确的关联。未经治疗的肺动脉高压对母亲和胎儿都有风险（请参阅临床注意事项）。用西地那非进行的动物繁殖研究显示，没有证据表明在大鼠和兔子中，分别以每天建议的20 mg的人类建议剂量（RHD）进行32倍和65倍剂量的胚胎-胎儿毒性或致畸性[见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

临床注意事项

疾病相关的母亲和/或胚胎/胎儿风险

患有未经治疗的肺动脉高压的孕妇有发生心力衰竭，中风，早产以及母婴死亡的风险。

数据

动物资料

在器官发生过程中，未给予西地那非200 mg / kg /天的孕鼠或兔子，未观察到致畸，胚胎毒性或胎儿毒性的证据，以mg / m 2为基础，该水平分别为32倍和65倍，建议的人类剂量（RHD）为20毫克，每天3次。在大鼠产前和产后发育研究中，未观察到的不良反应剂量为30 mg / kg /天（相当于以mg / m 2为基础的RHD的5倍）。

哺乳期

风险摘要

病例报告中有限的公开数据描述了西地那非及其活性代谢产物在母乳中的存在。没有关于西地那非对母乳喂养婴儿的影响的信息，也没有关于西地那非对乳汁生产的影响的信息。哺乳期间有限的临床数据无法明确确定西地那非对哺乳期婴儿的风险。

儿科用

在一项随机，双盲，多中心，安慰剂对照，平行组，剂量范围研究中，将234例1-17岁，体重大于或等于8 kg的PAH患者随机分组，以体重为基础，以西地那非或安慰剂三个剂量水平治疗16周。大多数患者在基线时出现轻度至中度症状：WHO功能I级（32％），II级（51％），III级（15％）或IV级（0.4％）。三分之一的患者患有原发性PAH；三分之二的患者患有继发性PAH（全身肺分流为37％；外科手术修复为30％）。 62％的患者是女性。药物或安慰剂每天给药3次。

该研究的主要目的是评估西地那非对运动能力的影响，该能力通过心肺运动试验对有能力进行该试验的小儿患者进行了测量（n = 115）。给予西地那非对这些患者的运动能力没有统计学上的显着改善。在16周的对照研究中，没有患者死亡。

在完成为期16周的对照研究后，最初随机分配给Sildenafil的患者继续服用Sildenafil的剂量，或者，如果最初随机分配给安慰剂，则随机分配至低，中或高剂量的Sildenafil。在对照研究中所有患者完成了16周的随访后，盲人被打破，并根据临床指示调整剂量。接受西地那非治疗的患者的中位随访时间为4.6年（范围为2天至8.6年）。通过最初分配的剂量进行的长期研究中的死亡率如图6所示：

图6：西地那非口服悬浮液的死亡率的Kaplan-Meier图

在研究期间，有42例死亡报告，其中37例死亡是在决定将受试者滴定至较低剂量之前报告的，因为发现口服西地那非剂量增加会导致死亡率增加。对于包括37例死亡的生存分析，高剂量与低剂量相比，危险比为3.9，p = 0.007。死亡原因是PAH患者的典型病因。不建议儿童服用西地那非口服混悬剂，特别是长期使用。

老人用

西地那非口服混悬液的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们对年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高[见临床药理学（12.3）] 。

肝功能不全患者

对于轻度至中度损伤，无需调整剂量。尚未研究严重损伤[参见临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全的患者

无需调整剂量（包括严重损伤CLcr <30 mL / min） [请参见临床药理学（12.3）] 。

过量

在单剂量至多800 mg的健康志愿者的研究中，不良事件与低剂量时的不良事件相似，但发生率和严重程度有所提高。

如果用药过量，应根据需要采取标准的支持措施。由于西地那非与血浆蛋白高度结合，并且不能在尿液中清除，因此肾脏透析不会加速清除过程。

西地那非口服混悬剂说明

西地那非是口服悬浮液，磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂，是西地那非的柠檬酸盐，是一种选择性的环鸟苷单磷酸（cGMP）特异性5型磷酸二酯酶（PDE-5）的抑制剂。西地那非也销售伟哥®勃起功能障碍。

柠檬酸西地那非在化学上被称为1-[[3-（6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1 H-吡唑并[4,3- d ]嘧啶-5-基）-4 -乙氧基苯基]磺酰基] -4-甲基哌嗪柠檬酸酯，具有以下结构式：

柠檬酸西地那非是白色至类白色结晶性粉末，在水中的溶解度为3.5 mg / mL，分子量为666.7。

用于口服混悬剂的西地那非以白色至灰白色粉末形式提供，该粉末在打算用于复原的琥珀色玻璃瓶中包含1.57 g柠檬酸西地那非（相当于1.12 g西地那非）。用90 mL水复溶后，口服混悬液的体积为112 mL，口服混悬液中含有西地那非10 mg / mL。非活性成分包括山梨糖醇，无水柠檬酸，三氯蔗糖，柠檬酸钠二水合物，黄原胶，二氧化钛，苯甲酸钠，无水胶体二氧化硅和葡萄风味。除瓶子外，还提供压入式瓶子适配器和口服剂量注射器（带有0.5 mL和2 mL剂量标记）。

西地那非口服混悬剂-临床药理学

作用机理

西地那非是肺血管平滑肌中cGMP特异性磷酸二酯酶5型（PDE-5）的抑制剂，其中PDE-5负责cGMP的降解。因此，西地那非可增加肺血管平滑肌细胞内的cGMP，从而导致松弛。在PAH患者中，这可能导致肺血管床的血管舒张，并在较小程度上导致全身循环中的血管舒张。

体外研究表明西地那非对PDE-5具有选择性。它对PDE-5的作用比对其他已知磷酸二酯酶的作用更强（PDE6的作用是10倍，PDE1的作用是80倍以上，PD​​E2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10和PDE2的作用是700倍以上） PDE11）。 PDE-5对PDE3的选择性约为4,000倍，这很重要，因为PDE3参与心脏收缩力的控制。西地那非对PDE-5的效力仅是PDE6的10倍，PDE6是一种在视网膜中发现的酶，参与视网膜的光转导途径。较低的选择性被认为是与在较高剂量或血浆水平下观察到的与色觉有关的异常的基础[参见临床药理学（12.2）] 。

除了肺血管平滑肌和海绵体外，PDE-5还存在于其他组织中，包括血管和内脏平滑肌以及血小板。西地那非对这些组织中PDE-5的抑制作用可能是体外观察到的一氧化氮增强的血小板抗聚集活性以及体内轻度的外周动脉-静脉扩张的基础。

药效学

在没有背景血管舒张剂的研究中，西地那非口服混悬液对血流动力学的影响患者在所有西地那非口服混悬液剂量下的平均肺动脉压（mPAP）均在统计学上显着降低，这与无背景血管舒张剂的研究相比[临床研究中的研究1（14 ）] 。表3列出了西地那非口服悬浮液20 mg每天3次和安慰剂给药方案的其他血液动力学指标数据。这些效果与6分钟步行距离改善之间的关系尚不清楚。

mPAP =平均肺动脉压； PVR =肺血管阻力；
SVR =全身血管阻力； RAP =右房压； CO =心脏
输出; HR =心率

在另一项评估西地那非1 mg，5 mg和20 mg较低剂量的研究中[临床研究3（14）]，各剂量之间对血液动力学变量的影响没有显着差异。

西地那非口服混悬液对血压的影响

向健康志愿者单次口服西地那非100 mg可使仰卧位血压降低（平均收缩压/舒张压最大降低8/5 mmHg）。给药后约1-2小时，血压下降最为明显，并且在8小时时与安慰剂无差异。西地那非的剂量分别为25 mg，50 mg和100 mg，对血压有相似的影响，因此，该作用与该剂量范围内的剂量或血浆水平无关。在同时接受硝酸盐治疗的患者中记录到更大的效果[见禁忌症（4）] 。

在健康志愿者中单次口服西地那非至多100 mg，对心电图没有临床相关影响。每天对PAH患者每天3次慢性给药80 mg后，尚无关于ECG的临床相关影响的报道。

每天向健康志愿者每天三次给予80 mg西地那非的慢性剂量后，仰卧位收缩压和仰卧位舒张压相对于基线的最大平均变化分别为降低9.0 mmHg和8.4 mmHg。

每天向全身性高血压患者每天三次给予80 mg西地那非的慢性剂量后，收缩压和舒张压相对于基线的平均变化分别降低了9.4 mmHg和9.1 mmHg。

每天向丙型肝炎患者每天三次给予80毫克西地那非的慢性剂量后，观察到收缩压和舒张压的下降幅度均小于上述幅度（两者均下降2 mmHg）。

西地那非口服混悬液对视力的影响

在100 mg和200 mg的单次口服剂量下，使用Farnsworth-Munsell 100色相测试检测到短暂的剂量相关的颜色歧视（蓝/绿），峰值血浆水平接近峰值。该发现与PDE6的抑制相一致，PDE6的抑制与视网膜的光转导有关。最高200 mg剂量的视觉功能评估显示西地那非口服混悬液对视力，眼内压或瞳孔测定没有影响。

药代动力学

吸收与分布

西地那非口服后迅速吸收，平均绝对生物利用度为41％（25–63％）。在禁食状态下口服给药的30至120分钟（中值60分钟）内可达到观察到的最大血浆浓度。当西地那非与高脂餐一起服用时，吸收率降低，T max的平均延迟为60分钟，C max的平均降低为29％。西地那非的平均稳态分布体积（Vss）为105 L，表明已分布到组织中。西地那非及其主要循环N-去甲基代谢产物均与血浆蛋白结合约96％。蛋白结合与总药物浓度无关。

当以20 mg单次口服西地那非（柠檬酸盐）给药时，在20 mg片剂和10 mg / mL口服混悬液之间建立了生物等效性。

代谢与排泄

西地那非主要由CYP3A（主要途径）和细胞色素P450 2C9（CYP2C9，次要途径）肝微粒体同工酶清除。西地那非的N-去甲基化作用是主要的循环代谢产物，其本身被进一步代谢。该代谢产物具有与西地那非相似的磷酸二酯酶选择性，并且对PDE-5的体外效力约为母体药物的50％。在健康志愿者中，这种代谢产物的血浆浓度约为西地那非的40％，因此该代谢产物约占西地那非药理作用的20％。然而，在PAH患者中，代谢产物与西地那非的比例更高。西地那非和活性代谢物均具有约4小时的终末半衰期。

口服或静脉内给药后，西地那非主要以代谢产物的形式排泄在粪便中（约占口服剂量的80％），在尿液中的代谢程度较小（约占口服剂量的13％）。

人群药代动力学

在人群药代动力学模型中评估了年龄，性别，种族以及肾和肝功能，作为评估PAH患者西地那非药代动力学的因素。可用于人群药代动力学评估的数据集包含广泛的人口统计学数据和与肝，肾功能相关的实验室参数。这些因素均未对PAH患者的西地那非药代动力学产生重大影响。

与健康志愿者相比，PAH患者的平均稳态浓度高20-50％。与健康志愿者相比，C min水平也加倍。两项发现均表明，与健康志愿者相比，PAH患者西地那非的清除率较低和/或口服生物利用度较高。

老年患者

健康的老年志愿者（65岁或以上）的西地那非清除率降低，与健康的年轻志愿者相比，西地那非及其活性N-去甲基代谢产物的血浆浓度分别升高约84％和107％。 45年）。由于血浆蛋白结合的年龄差异，游离（未结合）西地那非及其活性N-去甲基代谢产物的AUC相应增加分别为45％和57％。

肾功能不全

在轻度（CLcr = 50–80 mL / min）和中度（CLcr = 30–49 mL / min）肾功能不全的志愿者中，单次口服西地那非（50 mg）的药代动力学没有改变。在严重（CLcr小于30 mL / min）肾功能不全的志愿者中，sildenafil清除率降低，与没有肾脏功能障碍的年龄相匹配的志愿者相比，AUC和C max大约翻倍。此外，与肾功能正常的受试者相比，患有严重肾功能不全的受试者的N-去甲基代谢产物AUC和C max值分别显着增加了200％和79％。

肝功能不全

与没有肝功能障碍的年龄相匹配的志愿者相比，患有轻度至中度肝硬化的志愿者（Child-Pugh A级和B级）的西地那非清除率降低，导致AUC（84％）和C max （47％）增加。尚未对患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者进行研究。

药物相互作用研究

体外研究

西地那非的代谢主要是由CYP3A（主要途径）和CYP2C9（次要途径）细胞色素P450亚型介导的。因此，这些同工酶的抑制剂可能会降低西地那非的清除率，而这些同工酶的诱导剂可能会增加西地那非的清除率。

西地那非是细胞色素P450亚型1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A（IC50大于150 µM）的弱抑制剂。

西地那非在临床相关浓度下不会影响作为这些CYP酶底物的化合物的药代动力学。

体内研究

其他药物对西地那非药代动力学的影响以及西地那非对其他药物暴露的影响分别如图7和图8所示。

CYP3A抑制剂和Beta阻滞剂

对来自临床试验患者的数据进行的群体药代动力学分析显示，与轻度/中度CYP3A抑制剂共同给药时，sildenafil清除率降低约30％，与β-受体阻滞剂共同给药时，sildenafil清除率降低约34％。西地那非在不使用药物的情况下每天服用80毫克3次的暴露量是每天3次20毫克服用的5倍。该浓度范围涵盖在与CYP3A抑制剂进行专门设计的药物相互作用研究中观察到的相同的sildenafil暴露增加（除了强效抑制剂，例如酮康唑，伊曲康唑和利托那韦）。

CYP3A4诱导剂，包括波生坦

预计与强效CYP3A诱导剂同时给药会导致西地那非的血浆水平显着降低。

对来自临床试验患者的数据进行的群体药代动力学分析表明，与轻度CYP3A诱导剂共同给药时，sildenafil清除率约为3倍。

松香醇

与依普舒坦合用时，西地那非的平均生物利用度降低（一天80次，每天3次）为28％，平均稳态浓度降低了约22％。因此，在存在依前列醇的情况下西地那非暴露的轻微降低被认为与临床无关。西地那非对依普西汀醇药代动力学的影响尚不清楚。

与甲苯磺丁酰胺（250 mg）或华法林（40 mg）均未显示显着相互作用，两者均通过CYP2C9代谢。

醇

西地那非（50毫克）对健康志愿者的酒精降压作用没有增强，平均最大血液酒精水平为0.08％。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

西地那非以60 mg / kg / day的剂量连续24个月施予大鼠时不会致癌，该剂量导致未结合的西地那非及其主要代谢物的总全身暴露（AUC）分别为雄性和雌性大鼠的33和37倍， RHD为20 mg的人体暴露量，一天3次。西地那非分别以最大耐受水平10 mg / kg /天的剂量分别给予雄性和雌性小鼠长达21个月和18个月时没有致癌性，该剂量相当于RHD（以mg / m 2为基础） 。

西地那非在体外细菌和中国仓鼠卵巢细胞检测以检测致突变性，在体外人类淋巴细胞和体内小鼠微核检测以检测杀乳源性时为阴性。

给予60 mg西地那非/ kg /天的雄性或雌性大鼠的生育能力没有任何损害，该剂量可产生未结合的西地那非及其主要代谢产物的总全身暴露量（AUC），男女分别为19和38倍分别以每天3次RHD 20 mg的人体暴露量。

临床研究

成人肺动脉高压的研究

研究1（西地那非口服混悬液单药治疗（每天3次，每次20 mg，40 mg和80 mg））

西地那非口服混悬液的一项随机，双盲，安慰剂对照研究（研究1）在277例PAH患者中进行（定义为静止时肺毛细血管平均肺动脉压大于或等于25 mmHg）压力小于15毫米汞柱）。患者主要是世界卫生组织（WHO）的II-III级功能。允许的背景疗法包括抗凝剂，地高辛，钙通道阻滞剂，利尿剂和氧气的组合。禁止使用前列环素类似物，内皮素受体拮抗剂和精氨酸补充剂。对波生坦没有反应的受试者也被排除在外。左心室射血分数小于45％或左心室缩短分数小于0.2的患者也未进行研究。

患者随机接受安慰剂（n = 70）或西地那非口服混悬液20 mg（n = 69），40 mg（n = 67）或80 mg（n = 71）口服，为期12周。他们患有原发性肺动脉高压（PPH）（63％），伴有CTD的PAH（30％）或左至右先天性心脏病变的手术修复后的PAH（7％）。研究人群由25％的男性和75％的女性组成，平均年龄为49岁（范围：18-81岁），基线步行6分钟的距离在100至450米之间（平均343）。

主要疗效终点是在第6周步行距离第12周（末次给药后至少4小时）自基线起的变化。所有剂量的西地那非口服混悬液均观察到安慰剂校正的步行距离平均增加45–50米。这些增加量与安慰剂有显着差异，但是口服口服西地那非的剂量组之间没有差异（见图9），表明每天3次高于20 mg的剂量没有其他临床益处。治疗4周后，步行距离的改善明显，并在第8周和第12周保持。

图10显示了研究1中第12周从6分钟步行距离开始的基线变化的亚组功效分析，包括基线步行距离，疾病病因，功能类别，性别，年龄和血液动力学参数。

在277名接受治疗的患者中，有259名进入了一项长期，不受控制的扩展研究。在1年末，这些患者中有94％仍然存活。此外，服用西地那非口服混悬液的患者的步行距离和功能类别状态似乎稳定。如果没有对照组，则必须谨慎解释这些数据。

研究2（西地那非口服混悬液与依普西汀合用）

对267例PAH患者进行了一项随机，双盲，安慰剂对照研究（研究2），这些患者正在服用稳定剂量的静脉依泊汀。患者必须在随机分组前的21天内在静息时通过右心导管术平均肺动脉压（mPAP）大于或等于25 mmHg，并且肺毛细血管楔压（PCWP）小于或等于15 mmHg 6分钟步行测试距离大于或等于100米且小于或等于450米（平均349米）。患者被随机分为安慰剂或西地那非口服混悬液（固定滴定，每天20毫克至40毫克，然后80毫克，每天3次），所有患者均继续静脉给予依泊汀。

在基线时，患者的PPH（80％）或继发于CTD的PAH（20％）； WHO功能I类（1％），II（26％），III（67％）或IV（6％）；平均年龄为48岁，女性为80％，白人为79％。

与安慰剂组相比，西地那非口服混悬液治疗组在第16周（主要终点）在6分钟步行距离处从基线开始有统计学上的显着增加。 Sildenafil口服混悬液治疗组从第16周起基线的平均变化为30米，而安慰剂组为4米，调整后的治疗差异为26米（95％CI：10.8、41.2）（ p = 0.0009）。

与接受安慰剂治疗的患者相比，接受西地那非口服混悬液治疗的患者的mPAP降低有统计学意义。观察到平均安慰剂校正治疗效果为-3.9 mmHg，有利于Sildenafil口服混悬液（95％CI：-5.7，-2.1）（p = 0.00003）。

PAH发生临床恶化的时间定义为从随机分组到首次出现临床恶化事件（死亡，肺移植，开始波生坦治疗或需要改变依泊汀治疗的临床恶化）的时间。表4显示了研究2中发生临床恶化事件的患者数量。Kaplan-Meier估计和分层对数秩检验表明，经口服悬浮液治疗的安慰剂治疗患者发生临床恶化事件的可能性是西地那非的3倍与西地那非口服混悬液治疗的患者相比，安慰剂治疗的患者出现临床恶化的时间显着延迟（p = 0.0074）。图11显示了临床恶化时间的Kaplan-Meier图。

与安慰剂相比，西地那非口服混悬液治疗的受试者的WHO PAH功能分类也得到了改善。口服悬浮液治疗的患者（36％）的西地那非（Sidenafil）是安慰剂治疗的患者（14％）的两倍以上，表明至少一种功能性新Y

综上所述

西地那非的不良反应包括：消化不良，头痛，视力障碍和潮红。其他副作用包括：鼻出血，失眠，鼻塞和鼻炎。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于西地那非：口服散剂，口服片剂

其他剂型：

• 静脉内溶液

需要立即就医的副作用

西地那非及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用西地那非时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

不常见

• 膀胱疼痛
• 胸部或腹部有灼热感
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 尿液混浊或流血
• 头晕
• 排尿次数增加
• 消化不良
• 小便疼痛
• 肚子不舒服
• 胃部压痛

罕见

• 视力异常
• 焦虑
• 行为改变类似于醉酒
• 眼出血
• 模糊的视野
• 骨痛
• 乳房增大
• 胸痛
• 发冷
• 冷汗
• 混乱
• 抽搐（癫痫发作）
• 皮肤白皙凉爽
• 耳聋或听力下降
• 尿量或排尿次数减少
• 视力下降
• 难以集中
• 头昏眼花或头昏眼花，尤其是从躺着或坐着的姿势突然起床时
• 双重视野
• 睡意
• 眼睛干涩
• 口干
• 皮肤干燥，发红，脱屑或脱皮
• 过度饥饿
• 眼痛
• 晕厥或晕厥
• 快速，不规则或剧烈的心跳
• 眼中的东西的感觉
• 发烧或发冷
• 头痛（严重或持续）
• 瞳孔增大
• 出汗增加
• 口渴
• 下背部或侧面疼痛
• 偏头痛
• 恶心（严重或持续）
• 紧张
• 噩梦
• 手麻木
• 关节疼痛，肿胀
• 阴茎长时间痛苦地勃起
• 眼睛发红，灼热或肿胀
• 眼睛发红，发痒或流泪
• 不安的睡眠
• 看到与以前不同的颜色阴影
• 对光的敏感性
• 颤抖
• 皮肤肿胀
• 皮肤苍白
• 皮疹，荨麻疹或瘙痒
• 皮肤溃疡
• 言语不清
• 咽喉痛
• 突然的虚弱
• 脸，手，脚或小腿肿胀
• 呼吸困难
• 肌肉抽搐
• 皮肤异常灼痛或刺痛感
• 异常疲倦或虚弱
• 视力改变
• 暂时失明

发病率未知

• 失明

不需要立即就医的副作用

西地那非的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 肌肉疼痛或疼痛
• 鼻子流血
• 腹泻
• 呼吸困难或劳累
• 潮红
• 头痛
• 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
• 皮肤发红
• 打喷嚏
• 饭后胃部不适
• 鼻塞或流鼻涕
• 睡眠困难
• 异常温暖的皮肤

罕见

• 腹部或胃痛
• 异梦
• 焦虑
• 笨拙或不稳定
• 咳嗽
• 腹泻或胃痉挛（严重或持续）
• 吞咽困难
• 耳痛
• 唾液增加
• 增加皮肤敏感性
• 缺乏协调
• 失去膀胱控制
• 精神抑郁
• 恶心
• 手，腿或脚的麻木或刺痛感
• 直肠出血
• 舌头发红或发炎
• 牙龈发红，酸痛，肿胀或出血
• 耳鸣或嗡嗡作响
• 自身或周围环境的运动感觉，通常是旋转的
• 男性性问题（续），包括未经历性高潮
• 嗜睡
• 口腔和嘴唇上的疮
• 紧张的肌肉
• 颤抖和颤抖
• 呕吐
• 晚上醒来小便
• 哮喘恶化

对于医疗保健专业人员

适用于西地那非：静脉注射液，口服粉剂，口服片剂

一般

临床试验中报告的最常见不良反应是头痛，潮红，消化不良，视力异常，鼻充血，背痛，肌痛，恶心，头晕和皮疹。 ^[参考]

心血管的

很常见（10％或更多）：冲洗（10％）

罕见（0.1％至1％）：心率增加，心pal，心动过速，高血压，低血压

罕见（少于0.1％）：心肌梗塞，房颤，猝死，室性心律失常，不稳定型心绞痛

未报告频率：室性心律失常，猝死，心绞痛，AV阻滞，心动过速，心lp，低血压，体位性低血压，心肌缺血，脑血栓形成，心脏骤停，心力衰竭，心电图异常，心肌病，休克

售后报告：严重的心血管，脑血管和血管事件，包括心肌梗塞；心源性猝死；心律失常脑血管出血；短暂性脑缺血发作高血压;据报道，蛛网膜下腔，脑和肺出血与该药的使用有关。 ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：消化不良（高达17％），腹泻

常见（1％至10％）：恶心，呕吐，口干，胃炎，胃食管反流病，痔疮，腹胀

罕见（小于0.1％）：口腔感觉不足

未报告频率：舌炎，结肠炎，吞咽困难，肠胃炎，食道炎，口腔炎，牙龈炎^[参考]

肌肉骨骼

很常见（10％或更多）：四肢疼痛

常见（1％至10％）：背痛，肌痛

未报告的频率：关节炎，关节炎，肌痛，肌腱破裂，腱鞘炎，骨痛，肌无力，滑膜炎^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（高达28％）

常见（1％至10％）：头晕，偏头痛，震颤，感觉异常，灼热感

罕见（0.1％至1％）：嗜睡，感觉不足

罕见（少于0.1％）：脑血管意外，晕厥

未报告频率：短暂性脑缺血发作，癫痫发作，癫痫发作复发，共济失调，高渗，神经痛，神经病变，感觉异常，嗜睡，嗜睡，反射降低

上市后报告：全球暂时性失忆症^[参考]

眼科

该药物对同功酶PDE6（在视网膜中发现的一种酶）的亲和力较小。较低的选择性被认为是与以较高剂量或血浆水平观察到的色觉有关的异常的基础。

服用西地那非后数分钟至数小时内，一只眼睛出现了非动脉性前部缺血性视神经病变。五位患者中有四位没有缺血性视神经病变的血管危险因素。

-视力异常：轻度至中度和短暂性，主要是视觉色泽，但对光线的敏感性或视力模糊。

-视觉颜色失真：色盲，色盲，蓝眼，红血球和黄腐病

-泪流失调：干眼症，泪流失调和流泪增加^[参考]

非常常见（10％或更高）：视力异常（高达11％）

常见（1％到10％）：视觉色彩失真，视网膜出血，视力障碍，视力模糊，畏光，色盲，蓝眼，眼刺激，充血

罕见（0.1％至1％）：结膜疾病，眼部疾病，眼痛，流泪障碍，视力下降，复视，眼部异常感觉，光检查，视力亮度，结膜炎

罕见（少于0.1％）：视网膜出血，动脉硬化性视网膜病变，视网膜疾病，青光眼，视野缺损，近视，弱视，玻璃体漂浮物，虹膜疾病，瞳孔散大，晕眼，眼水肿，眼肿胀，眼睑水肿，巩膜变色

未报告频率：非动脉前缺血性视神经病变（NAION），视网膜血管阻塞，视野缺损，白内障^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：咽炎（18％），鼻炎

常见（1％至10％）：鼻塞，鼻epi，咳嗽

罕见（0.1％至1％）：鼻窦充血

罕见（小于0.1％）：喉咙紧绷，鼻水肿，鼻干燥

未报告频率：哮喘，呼吸困难，喉炎，咽炎，鼻窦炎，支气管炎，痰液增多，咳嗽增多^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮疹，脱发，红斑，盗汗

未报告的频率：史蒂文·约翰逊综合征（SJS），中毒性表皮坏死溶解症（TEN），荨麻疹，单纯疱疹，瘙痒，出汗，皮肤溃疡，接触性皮炎，剥脱性皮炎^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：贫血

未报告频率：白细胞减少

上市后报告：在接受Revatio（R）治疗的肺动脉高压（继发于镰状细胞病）患者中，较常报道需要住院的血管闭塞性危机。在西地那非治疗勃起功能障碍的男性患者中，这一发现的临床相关性尚不清楚。 ^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：液体滞留

未报告频率：口渴，水肿，痛风，不稳定的糖尿病，高血糖，高尿酸血症，降糖反应，高钠血症^[参考]

其他

常见（1％至10％）：蜂窝织炎，流感，支气管炎，鼻窦炎，鼻炎，肠胃炎，眩晕，发热

罕见（0.1％至1％）：耳鸣，胸痛，疲劳，女性乳房发育

稀有（小于0.1％）：耳聋，易怒

未报告频率：突然听力下降，浮肿，面部浮肿，周围水肿，疼痛，发冷，意外跌倒，意外伤害^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠，焦虑

未报告频率：异常的梦想，沮丧^[参考]

泌尿生殖

罕见（0.1％至1％）：阴茎出血，血精症

未报告频率：精神异常，勃起时间延长，勃起增加，膀胱炎，夜尿症，尿频，尿失禁，射精异常，生殖器水肿，性欲减退^[参考]

肾的

罕见（0.1％至1％）：血尿^[参考]

过敏症

罕见（少于0.1％）：过敏反应，包括皮疹和荨麻疹^[参考]

肝的

未报告频率：肝功能检查异常^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人勃起功能障碍的常用剂量

初始剂量：性活动前1小时每天口服一次，剂量为50 mg
维持：性活动前1小时每天25至100 mg口服，必要时

评论：性行为发生前30分钟至4小时内，均可服用该药。

用途：治疗勃起功能障碍

成年人肺动脉高压的常用剂量

版本（R） ：
口头：
-初始剂量：每天3次，每次5至20 mg，间隔4至6小时
-最大剂量：每天3次口服20 mg

注射剂：
-初始剂量：每天3次2.5或10 mg静脉推注

评论：
-口服剂量高于最大推荐剂量不能达到更高的疗效。
-预计10毫克注射剂量可提供相当于20毫克口服剂量的药理作用。

用途：治疗成人PAH（WHO I组）以提高运动能力并延缓临床恶化

勃起功能障碍的常用老年剂量

初始剂量：性活动前1小时每天口服25 mg

用途：治疗勃起功能障碍

肾脏剂量调整

勃起功能障碍：
-轻度至中度肾功能不全（CrCl 30至低于80 mL / min）：不建议调整。
-严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）：性活动前1小时每天口服一次25 mg

肺动脉高压：
版本（R） ：
-不建议调整。

肝剂量调整

勃起功能障碍：
-初始剂量：任何程度的肝功能不全患者应考虑口服25 mg

肺动脉高压：
版本（R） ：
-轻度至中度肝功能障碍（Child-Pugh A级和B级）：建议不要进行调整。
-严重肝功能障碍（Child-Pugh C级）：尚未研究

剂量调整

与alpha受体阻滞剂同时给药：
-初始剂量：性活动前1小时口服25 mg
-在开始使用该药物治疗之前，患者应在α受体阻滞剂治疗中保持稳定。

与利托那韦同时给药：
-初始剂量：性活动前1小时口服25 mg
-最大剂量：48小时内25毫克

与CYP450 3A4抑制剂（酮康唑，伊曲康唑，沙奎那韦）或红霉素同时给药：
-初始剂量：性活动前1小时口服25 mg

治疗老年患者肺动脉高压的修订版（R）：在该人群中选择或调整剂量时，建议谨慎。

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-Revatio（R）IV注射用于持续接受口服Revatio（R）且暂时无法口服药物治疗的肺动脉高压（PAH）患者的继续治疗。

一般：
-该药物用于治疗男性成年患者的勃起功能障碍，也可以作为Revatio（R）销售，用于治疗儿童和成人的PAH。
-使用限制：在波生坦疗法中添加Revatio（R）不会对运动能力产生任何有益影响。

监控：
-心血管：血压

患者建议：
-该药物不能抵抗性传播疾病。考虑针对性传播疾病的保护措施。
-服用这种药物时，如果一只或两只眼睛突然失去视力，患者应立即就医。
-如果服用这种药物突然下降或听力丧失，患者应立即就医。
-服用Revatio（R）的患者不应服用西地那非治疗勃起功能障碍或其他PDE-5抑制剂。

版权所有1996-2020 Drugs.com。修订日期：2020年1月26日。