Sunosi的适应症和用法

Sunosi可以改善患有嗜睡症或阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的白天过度嗜睡的成年患者的清醒[见临床研究（ 14 ）]。

使用限制

Sunosi未被指示治疗OSA中潜在的气道阻塞。在开始Sunosi白天过度嗜睡之前，请确保已经对基础气道阻塞进行了至少一个月的治疗（例如，持续不断的气道正压（CPAP））。在用Sunosi进行治疗期间，应继续使用治疗潜在气道阻塞的方法。 Sunosi不能替代这些方式。

Sunosi剂量和管理

开始治疗前的重要注意事项

在开始使用Sunosi进行治疗之前，请确保血压已得到适当控制[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

一般管理说明

觉醒时口服或口服食物，须口服Sunosi。避免在计划的就寝时间的9个小时内服用Sunosi，因为如果一天服用太晚，可能会干扰睡眠。

Sunosi 75 mg片剂为功能评分片，可在评分线上分成两半（37.5 mg）。

嗜睡症的剂量

成人发作性睡病每天以75 mg的剂量开始服用Sunosi。 Sunosi的建议剂量范围是每天一次75毫克至150毫克。基于功效和耐受性，Sunosi的剂量可以至少间隔3天加倍。建议最大剂量为每天一次150毫克。每天超过150 mg的剂量不能带来足以抵消与剂量相关的不良反应的增强效力[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

OSA剂量

成人OSA每天一次以37.5 mg的剂量服用Sunosi。 Sunosi的建议剂量范围是每天一次37.5 mg至150 mg。基于功效和耐受性，Sunosi的剂量可以至少间隔3天加倍。建议的最大剂量为每天一次150毫克。每天超过150 mg的剂量不能带来足以抵消与剂量相关的不良反应的增强效力[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

肾功能不全患者的剂量建议

中度肾功能不全（eGFR 30-59 mL / min / 1.73 m 2 ） ：每天一次以37.5 mg开始给药。根据疗效和耐受性，至少7天后每天可增加一次剂量，最大剂量为75 mg [请参见“在特定人群中使用（ 8.6 ）”和“临床药理学”（ 12.3 ）] 。

严重肾功能不全（eGFR 15-29 mL / min / 1.73 m 2 ） ：每天给药37.5 mg。建议的最大每日剂量为37.5毫克[请参阅在特定人群中使用（ 8.6 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

终末期肾脏疾病（eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2 ） ：不建议将Sunosi用于ESRD患者[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

Sunosi 75 mg –（75 mg solriamfetol相当于89.3 mg的盐酸盐）深黄色长方形片剂，一侧凹陷有“ 75”，而另一侧具有功能性刻痕。

Sunosi 150 mg –（150 mg solriamfetol相当于178.5 mg盐酸盐）黄色长方形片剂，一侧凹陷有“ 150”。

禁忌症

在接受单胺氧化酶（MAO）抑制剂同时治疗的患者中，或在单胺氧化酶抑制剂停用后14天内禁忌Sunosi，因为这有发生高血压反应的风险[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

警告和注意事项

血压和心率增加

Sunosi以剂量依赖的方式增加收缩压，舒张压和心率[见不良反应（ 6.1 ）] 。

流行病学数据表明，慢性血压升高会增加发生严重不良心血管事件（MACE）的风险，包括卒中，心脏病发作和心血管死亡。绝对风险增加的幅度取决于血压的升高以及所治疗人群中MACE的潜在风险。许多患有发作性睡病和OSA的患者具有多种MACE危险因素，包括高血压，糖尿病，高脂血症和高体重指数（BMI）。

在开始使用Sunosi进行治疗之前，应评估血压并控制高血压。在治疗期间要定期监测血压，并治疗新发高血压和既往高血压的恶化。在治疗MACE风险较高的患者（尤其是患有已知心脑血管疾病，既往患有高血压的患者以及高龄患者）时要谨慎行事。与其他会增加血压和心率的药物一起使用时要谨慎[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

定期重新评估继续使用Sunosi进行治疗的必要性。如果患者的血压或心率升高无法通过降低Sunosi的剂量或其他适当的医学干预来控制，请考虑停用Sunosi。

患有中度或重度肾功能不全的患者，由于Sunosi的半衰期延长，可能有更高的血压和心率升高风险[见剂量和用法（ 2.5 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

精神病症状

在Sunosi的临床试验中已经观察到了精神方面的不良反应，包括焦虑，失眠和易怒[参见不良反应（ 6.1 ）] 。

Sunosi尚未对患有精神病或双相情感障碍的患者进行评估。在治疗患有精神病或双相情感障碍的Sunosi患者时，请谨慎行事。

患有中度或重度肾功能不全的患者，由于Sunosi的半衰期延长，可能会有更高的精神症状风险[见剂量和用法（ 2.5 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

应观察接受Sunosi治疗的患者的精神症状可能出现或加重。如果在服用Sunosi时出现精神症状，请考虑降低剂量或停用Sunosi。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

•

血压和心率增加[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

精神病症状[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

已经对930例发作性睡病或OSA患者（18至75岁）的安全性进行了评估。在这些患者中，在12周的安慰剂对照试验中，有396位患者接受了Sunosi的治疗，剂量分别为37.5 mg（仅OSA），75 mg和150 mg，每天一次。下面提供的信息基于对发作性睡病或OSA患者进行的12周汇总安慰剂对照研究。

在发作性睡病或OSA人群中，使用Sunosi的最常见不良反应（发生率≥5％，大于安慰剂）比安慰剂更频繁，它们是头痛，恶心，食欲下降，焦虑和失眠。

表1列出了在发作性睡病人群中，经Sunosi治疗的患者发生不良反应的发生率≥2％，且发生频率高于安慰剂治疗的患者。

*“失眠”包括失眠，初次失眠，中度失眠和末期失眠。 “焦虑”包括焦虑，紧张和惊恐发作。 “头痛”包括头痛，紧张性头痛和头部不适。 “恶心”包括恶心和呕吐。

表2列出了在OSA人群中，经Sunosi治疗的患者发生的不良反应发生率≥2％，并且比经安慰剂治疗的患者发生的发生率更高。

*“焦虑症”包括焦虑症，神经质和惊恐发作。 “恶心”包括恶心和呕吐。 “腹痛”包括腹痛，上腹部痛和腹部不适。

下面显示了发生率<2％但大于安慰剂的其他不良反应。以下列表不包括不良反应：1）已经在以前的表格中或标签的其他位置列出了这些信息； 2）导致药物原因偏远的原因； 3）太笼统而无用的信息；或4）未考虑到的不良反应具有临床意义。

嗜睡症人群：

精神疾病：躁动，磨牙症，易怒

呼吸，胸和纵隔疾病：咳嗽

皮肤和皮下组织疾病：多汗症

一般疾病和给药部位情况：感觉紧张，口渴，胸部不适，胸痛

调查：体重减轻

OSA人口：

精神病：磨牙症，躁动不安

神经系统疾病：注意力障碍，震颤

呼吸，胸和纵隔疾病：咳嗽，呼吸困难

胃肠道疾病：便秘，呕吐

调查：体重减轻

在为期12周的安慰剂对照临床试验中，比较了Sunosi的37.5 mg，75 mg和150 mg的日剂量与安慰剂的剂量，以下不良反应与剂量有关：头痛，恶心，食欲下降，焦虑，腹泻和口干（表3）。

*仅在OSA中。

**“头痛”包括头痛，紧张性头痛和头部不适。 “恶心”包括恶心和呕吐。

在为期12周的安慰剂对照临床试验中，接受不良反应的396例患者中有11例（3％）因不良反应而中止，而接受安慰剂的226例患者中有1例（<1％）因不良反应而中止。导致多于一名经Sunosi治疗的患者停药且不良反应发生率高于安慰剂的不良反应是：焦虑症（2/396; <1％），心（2/396; <1％）和躁动不安（ 2/396； <1％）。

Sunosi对血压和心率的影响总结如下。表4显示了在进行维持性清醒测验（MWT）的会议上记录的血压和心率的最大平均变化[见临床研究（ 14 ）] 。表5总结了在门诊患者中进行的24小时动态血压监测（ABPM）和动态心律监测。

SBP =收缩压； DBP =舒张压； HR =心率

*对于研究的第1、4和12周，在给药前和给药后10小时每1-2小时评估一次SBP，DBP和HR。对于所有就诊的所有时间点，通过适应症和剂量，对所有有效评估的患者计算出基线的平均变化。该表通过适应症和剂量显示了一周和某个时间点相对于基线的平均变化，其中SBP，DBP和HR的变化最大。

**建议的最大每日剂量为150毫克。每天超过150 mg的剂量不能带来足以抵消与剂量相关的不良反应的增强功效。

SBP =收缩压； DBP =舒张压； HR =心率

*有效ABPM读数至少为50％的患者人数。

**建议的最大每日剂量为150毫克。每天超过150 mg的剂量不能带来足以抵消与剂量相关的不良反应的增强功效。

药物相互作用

单胺氧化酶（MAO）抑制剂

不要与MAOI一起或在停止MAOI治疗后的14天内使用Sunosi。同时使用MAO抑制剂和去甲肾上腺素能药物可能会增加发生高血压反应的风险。可能的结局包括死亡，中风，心肌梗塞，主动脉夹层，眼科并发症，子痫，肺水肿和肾衰竭[参见禁忌症（ 4 ）] 。

会增加血压和/或心率的药物

还没有评估将Sunosi与其他可升高血压和/或心率的药物并用的情况，因此应谨慎使用此类组合[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

多巴胺能药物

增加多巴胺水平或直接结合多巴胺受体的多巴胺能药物可能导致与Sunosi的药效相互作用。 Sunosi尚未评估与多巴胺能药物的相互作用。与Sunosi一起使用多巴胺能药物时要小心。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触Sunosi的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者对孕妇进行注册，或者孕妇可以通过致电1-877-283-6220或通过www.SunosiPregnancyRegistry.com与该公司联系来注册自己的注册表。

风险摘要

病例报告中的可用数据不足以确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中口服索拉莫非酚在≥4和5倍剂量下对大鼠和兔子产生母体和胎儿毒性，在分别为19和≥5倍剂量时会致畸，最大推荐人剂量（MRHD）为150以mg / m 2身体表面积为基础的mg。怀孕和哺乳期间对妊娠大鼠口服solriamfetol的剂量≥MRHD的7倍（基于mg / m 2体表面积）会导致母体毒性，并对后代的生育力，生长和发育产生不利影响（参见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官发生期间，以15、67和295 mg / kg /天的剂量向怀孕的大鼠口服给予Solriametol，这是基于mg / m 2体表面积的MRHD的大约1、4和19倍。 Solriamfetol≥MRHD的4倍会引起母体毒性，包括活动过度，体重显着下降，体重增加和食物消耗。在这些具有母体毒性的剂量下的胎儿毒性包括早期吸收和植入后损失的发生率增加，以及胎儿体重下降。 Solriamfetol具有MRHD 19倍的致畸性。它增加了胎儿畸形的发生率，其中包括严重的胸骨畸形，后肢旋转，四肢弯曲和位姿倒置。该剂量也对母体有毒。基于mg / m 2体表面积，畸形的无不良影响水平是MRHD的4倍，对母体和胚胎胎儿的毒性大约是MRHD的1倍。

在器官发生期间，以17、38和76 mg / kg /天的剂量向怀孕的兔子口服索拉米酚，这是基于mg / m 2体表面积的MRHD的约2、5和10倍。 Solriamfetol是MRHD的10倍，可引起孕妇体重减轻的毒性，并减少食物消耗。 Solriamfetol在MRHD≥5倍时具有致畸性，可引起胎儿骨骼畸形（轻度至中度胸骨畸形）并降低胎儿体重。基于mg / m 2体表面积，畸形和胎儿毒性的无不良影响水平约为MRHD的2倍，而对孕产妇的毒性则约为MRHD的5倍。

从妊娠第7天到产后第20天的哺乳期，在怀孕后的大鼠口服口服Solriamfetol，剂量分别为35、110和350 mg / kg / day，约为MRHD的2、7和22倍以mg / m 2的身体表面积计。索拉莫非特在MRHD的≥7倍时引起母体毒性，包括体重增加减少，食物消耗减少和呼吸过快。在这些具有母体毒性的剂量下，胎儿毒性包括死产的发生率增加，产后幼崽的死亡率和幼崽体重的减少。哺乳第20天后代的发育毒性包括体重下降，体重增加下降和性成熟延迟。母亲剂量为MRHD的22倍时，后代的交配和生育能力降低，而不会影响学习和记忆。母体和发育毒性的无不良影响水平约为MRHD的2倍（基于mg / m 2体表面积）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中solriamfetol或其代谢产物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或该药物对牛奶产量的影响的数据。

鼠乳中存在索拉米酚。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Sunosi的临床需求，以及Sunosi或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

临床注意事项

监测母乳喂养的婴儿的不良反应，例如躁动，失眠，厌食和体重减轻。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。尚未进行Sunosi在儿科患者中的临床研究。

老人用

在接受Sunosi治疗的发作性睡病和OSA临床研究的患者总数中，有13％（123/930）为65岁以上。

在老年和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的临床意义差异。

肾上腺皮质激素主要被肾脏清除。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此可能需要根据这些患者的eGFR调整剂量。应考虑在该人群中使用较低的剂量并密切监测[见剂量和给药方法（ 2.5 ）] 。

肾功能不全

轻度肾功能不全（eGFR 60‑89 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者无需调整剂量。对于中度至重度肾功能不全（eGFR 15‑59 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，建议调整剂量。不推荐用于患有终末期肾病（EGFR <15毫升/分钟/1.73米2）Sunosi [见剂量和给药（ 2.5 ），警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

药物滥用和依赖性

受控物质

Sunosi含有solriamfetol（附表IV管制物质）。

滥用

Sunosi有被滥用的可能性。滥用是指故意将药物非治疗性地使用，甚至一次以达到所需的心理或生理效果。相对于苯丁胺，45 mg和90 mg（附表IV对照品）中的苯丁胺，45 mg和90 mg（附表IV受控物质），评估了Sunosi 300 mg，600 mg和1200 mg（分别是最大推荐剂量的两倍，四倍和八倍）的滥用潜力。潜在的娱乐性研究，涉及娱乐性使用兴奋剂的个人。这项临床研究的结果表明，Sunosi产生的“药物喜欢”评分与芬特明相似或更低。在这项交叉研究中，据报道2.4％的安慰剂治疗的受试者，8％至24％的Sunosi治疗的受试者以及10％至18％的芬特明治疗的受试者的情绪升高。据报道，有5％的安慰剂治疗的受试者，5％至19％的Sunosi治疗的受试者和15％至20％的芬特明治疗的受试者出现“放松感”。

医师应仔细评估患者近期的药物滥用史，尤其是那些有兴奋剂（例如哌醋甲酯，苯丙胺或可卡因）或酒精滥用史的患者，并密切跟踪这些患者，观察他们是否有滥用或滥用Sunosi的迹象。 （例如，增加剂量，寻求药物的行为）。

依存关系

在一项长期的安全性和有效性维持研究中，在发作性睡病或OSA患者中使用Sunosi至少6个月后，评估了突然终止Sunosi的效果。在3期研究的两周安全随访期内，还评估了Sunosi突然停药的影响。没有证据表明，突然终止Sunosi会导致个体受试者出现一致的不良事件，提示其身体依赖或戒断。

过量

没有适用于Sunosi的特定冲销代理。在终末期肾病患者中，血液透析去除了约75 mg剂量的21％。过量用药应首先接受支持治疗，包括心血管监测。

有关最新建议，请致电1-800-222-1222与认证的毒物控制中心联系。

Sunosi说明

Sunosi包含solriamfetol，多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（DNRI）。 Solriamfetol是苯丙氨酸衍生物，系统名称为（R）-2-氨基-3-苯基丙基氨基甲酸酯盐酸盐。

分子式为C 10 H 15 N 2 O 2 Cl，分子量为230.69。

化学结构为：

盐酸索非那非是一种白色至类白色固体，可自由溶于水。

Sunosi片剂旨在口服。每片75 mg Sunosi薄膜衣片含有75 mg solriamfetol（相当于89.3 mg盐酸solriamfetol）。每片150 mg Sunosi薄膜衣片包含150 mg solriamfetol（相当于178.5 mg盐酸solriamfetol）。非活性成分是羟丙基纤维素和硬脂酸镁。此外，薄膜涂层还包含：氧化铁黄，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛。

Sunosi-临床药理学

作用机理

白天嗜睡引起发作性睡病或阻塞性睡眠呼吸暂停的患者中，索里亚莫特酚改善觉醒的作用机制尚不清楚。但是，它的功效可以通过其作为多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（DNRI）的活性来介导。

药效学

Solriametol以低亲和力（分别为Ki = 14.2 µM和3.7 µM）结合多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白，并以低效价（分别为IC 50 = 2.9μM和4.4μM）抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取。 Solriamfetol对5-羟色胺转运蛋白没有明显的结合亲和力（Ki = 81.5 µM），并且不抑制5-羟色胺的再摄取（IC 50 > 100μM）。 Solriamfetol对多巴胺，5-羟色胺，去甲肾上腺素，GABA，腺苷，组胺，orexin，苯二氮卓，毒蕈碱乙酰胆碱或烟碱乙酰胆碱受体没有明显的结合亲和力。

心脏电生理学

以随机，双盲，安慰剂和阳性对照（莫西沙星400 mg）评估了300 mg和900 mg solriamfetol和900 mg（分别为最大推荐剂量的两倍和六倍）对QTc间隔的影响，4-期间，对60名健康受试者进行交叉研究。在两个索莫米特治疗组中均观察到心率大幅增加（300和900 mg组的心率相对于基线的平均变化分别为21和27 bpm，而安慰剂组为8 bpm）。这些心率效应会影响QTc效应的可解释性，尤其是在900 mg组中。在这项研究中，300 mg solriamfetol不会将QTcF间隔延长至临床相关程度。

药代动力学

Solriametol在42至1008 mg的剂量范围内显示线性动力学（约为最大推荐剂量的0.28至6.7倍）。在3天之内达到稳定状态，并且每天给药一次可导致最少的积累（单剂量暴露的1.06倍）。

吸收性

索莫米酚的口服生物利用度约为95％。禁食后服药后2小时的中值T max （1.25至3.0小时）会出现solriamfetol的血浆峰值浓度。

食物的作用

高脂餐食多酚对人体的影响，C max和AUC inf的变化很小。然而，观察到T max延迟约1小时。

分配

solriamfetol的表观分布体积约为199L。在人血浆中0.05％至10.1 mcg / mL的solriamfetol浓度范围内，血浆蛋白结合范围为13.3％至19.4％。血液与血浆的平均浓度比为1.16至1.29。

消除

口服口服索马瑞酚显示出一级消除作用。表观平均消除半衰期约为7.1小时。

代谢

Solriamfetol在人体中的代谢最少。

排泄

在质量平衡研究中，尿液中约95％的剂量以未改变的索里亚莫非脂回收，1％或更少的剂量作为次要的非活性代谢产物N-乙酰索拉莫非脂回收。肾清除率（18.2 L / h）占表观总清除率（19.5 L / h）的大部分。主动肾小管分泌可能参与母体药物的肾脏消除。

特定人群