紫杉醇说明

紫杉醇（紫杉醇）注射剂是澄清，无色至微黄色的粘稠溶液。它以非水溶液形式提供，用于在静脉内输注前用合适的肠胃外液体稀释。紫杉醇有30 mg（5 mL），100 mg（16.7 mL）和300 mg（50 mL）多剂量小瓶可用。无菌无热原溶液每毫升含6毫克的紫杉醇，527毫克纯化的Cremophor EL®*（聚氧乙烯蓖麻油）和49.7％（V / V）无水乙醇，USP的。

*聚氧乙烯蓖麻油®EL是巴斯夫股份公司的注册商标。
克列莫佛EL®通过使用前一施贵宝公司专有工艺进一步纯化。

紫杉醇是具有抗肿瘤活性的天然产物。紫杉醇（紫杉醇）是通过半合成方法从红豆杉获得的。紫杉醇的化学名称为5β，20-环氧-1,2α，4,7β，10β，13α-六羟基税-11-en-9-一个4,10-二乙酸2-苯甲酸酯13-酯（（2 R ，3 S ） -N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸。

紫杉醇具有以下结构式：

紫杉醇是白色至灰白色结晶粉末，其经验式为C 47 H 51 NO 14 ，分子量为853.9。它具有很高的亲脂性，不溶于水，并在216–217°C左右熔化。

紫杉酚-临床药理学

紫杉醇是一种新型的抗微管剂，可促进微管蛋白二聚体组装微管并通过防止解聚作用稳定微管。这种稳定性导致对微管网络正常动态重组的抑制，这对于重要的间期和有丝分裂细胞功能至关重要。另外，紫杉醇在整个细胞周期中诱导微管的异常排列或“束”，并在有丝分裂期间诱导微管的多个紫s。

紫杉醇静脉内给药后，紫杉醇的血浆浓度以双相方式下降。最初的快速下降表示分布到周围区室并消除了药物。后期阶段部分是由于紫杉醇从外周腔室流出相对较慢。

在一项针对卵巢癌患者的3期随机研究中确定了135和175 mg / m 2剂量水平的紫杉醇3和24小时输注后紫杉醇的药代动力学参数，并总结在下表中。

看来，在24小时内注入紫杉酚后，剂量增加30％（135 mg / m 2与175 mg / m 2 ）可使C max增大87％，而AUC （0-∞）保持成比例。但是，输注3小时后，剂量增加30％，C max和AUC （0-∞）分别增加68％和89％。紫杉醇24小时输注时，稳态下的平均表观分布体积为227至688 L / m 2 ，表明紫杉醇广泛的血管外分布和/或组织结合。

紫杉醇的药代动力学也已在成年癌症患者中进行了评估，这些成年癌症患者通过1小时输注（n = 15）接受单剂量15至135 mg / m 2 ，通过6小时输注接受30至275 mg / m 2 （n = 36），并在1和2期研究中通过24小时输注（n = 54）给予200至275 mg / m 2 。 CL T值和分布量与3期研究的结果一致。尚未研究紫杉醇在与艾滋病相关的卡波西氏肉瘤患者中的药代动力学。

在紫杉醇浓度范围为0.1至50 µg / mL的条件下，与人血清蛋白结合的体外研究表明，结合了89％至98％的药物。西咪替丁，雷尼替丁，地塞米松或苯海拉明的存在不影响紫杉醇的蛋白质结合。

静脉给予15至275 mg / m 2剂量的紫杉醇（1、2、6或24小时）后，未改变药物的累积尿回收率平均值为该剂量的1.3％至12.6％，表明广泛的非-肾脏清除。 5例患者接受3小时输注225或250 mg / m 2剂量的放射性标记的紫杉醇，在120小时内平均71％的放射性在粪便中排泄，尿液中回收了14％。放射性的总回收率为剂量的56％至101％。紫杉醇占粪便中所回收放射性剂量的5％，而代谢物（主要是6α-羟基紫杉醇）占平衡。对人肝微粒体和组织切片的体外研究表明，紫杉醇主要被细胞色素P450同工酶CYP2C8代谢为6α-羟基紫杉醇。并通过CYP3A4合成2种次要代谢物3'-对羟基紫杉醇和6α，3'-对羟基紫杉醇。在体外，紫杉醇代谢为6α-羟基紫杉醇被多种药物（酮康唑，维拉帕米，地西epa，奎尼丁，地塞米松，环孢菌素，替尼泊苷，依托泊苷和长春新碱）抑制，但所使用的浓度超过体内的正常浓度治疗剂量。 CYP2C8的特异性抑制剂睾酮，17α-炔雌醇，视黄酸和槲皮素在体外也抑制6α-羟基紫杉醇的形成。紫杉醇的药代动力学也可能由于与作为CYP2C8和/或CYP3A4的底物，诱导剂或抑制剂的化合物相互作用而在体内发生改变。 （请参阅预防措施：药物相互作用。）

紫杉醇3小时输注的处置和毒性在35例肝功能不同的患者中进行了评估。相对于正常胆红素患者，血浆紫杉醇暴露异常血清患者胆红素≤正常上限（ULN）上限175 mg / m 2的2倍有所增加，但毒性的发生频率或严重性没有明显增加。在5例血清总胆红素> 2倍于正常上限的患者中，即使减少剂量（110 mg / m 2 ），严重骨髓抑制的发生率在统计学上也没有统计学意义的显着升高，但是血浆暴露量没有增加。 （请参阅预防措施：肝，剂量和用法。）尚未研究肾功能不全对紫杉醇处置的影响。

紫杉醇与并用药物的可能相互作用尚未得到正式研究。

临床研究

卵巢癌

在2期3期，多中心，随机，对照试验中，评估了紫杉醇联合顺铂对晚期卵巢癌且未接受过化疗的患者的安全性和有效性。在欧洲癌症研究和治疗组织牵头的一项小组间研究中，斯堪的纳维亚小组NOCOVA，加拿大国家癌症研究所和苏格兰小组进行了680例II， B，C ，III或IV期疾病的患者（最佳或非最佳去胀）顺铂75毫克/米2（TC）或环磷酰胺750毫克/米2，然后分别接受紫杉醇175毫克/米2输注超过3小时，随后顺铂75毫克/米2（CC）为的中值6门课程。尽管方案允许进一步治疗，但只有15％的人同时接受了9种或以上疗程的两种药物。在妇科肿瘤学小组（GOG）进行的一项研究中，有410名患有III或IV期疾病（分期剖腹手术或远处转移后> 1 cm残留病）的患者在24小时内接受了紫杉醇135 mg / m 2输注，随后接受顺铂75 mg / m 2或环磷酰胺750 mg / m 2，然后进行顺铂75 mg / m 2 ，共6个疗程。

在两项研究中，与标准疗法相比，接受紫杉醇（紫杉醇）联合顺铂治疗的患者具有显着更高的缓解率，更长的进展时间和更长的生存时间。这些差异对于小组间研究中非最佳减重疾病的患者亚组也很重要，尽管该研究并未完全支持亚组分析（表2A和2B ）。每个研究的Kaplan-Meier生存曲线如图1和2所示。

图1
生存：抄送对接Tc（组）

图2
生存：抄送对战Tc（GOG-111）

在这些研究中，接受紫杉醇联合顺铂治疗的患者的不良事件概况在质量上与10项临床研究中对812例接受单药紫杉醇治疗的患者的数据汇总分析所见一致。这些不良事件和来自3期一线卵巢癌研究的不良事件以表格形式（表10和11 ）和叙述形式在“不良反应”部分中进行了描述。

支持来自5个1期和2期临床研究（189例患者）的数据，一项多中心随机3期研究（407例患者）以及对治疗转诊中心计划中300例患者的数据进行的中期分析作为支持卵巢转移癌的初始或后续化学治疗失败的患者中使用紫杉醇的疗效2个阶段的两项研究（92位患者）在24小时内通过连续输注给药的大多数患者（> 90％）使用的初始剂量为135至170 mg / m 2 。这两项研究的缓解率分别为22％（95％CI，11–37％）和30％（95％CI，18–46％），总共92例患者中有6例完全缓解和18例部分缓解。从治疗的第一天起，这两项研究的总体缓解中位时间分别为7.2个月（范围3.5-15.8个月）和7.5个月（范围5.3-17.4个月）。中位生存期为8.1个月（范围0.2-36.7个月）和15.9个月（范围1.8-34.5 +个月）。

3期研究采用双因素设计，比较了以2种不同剂量（135或175 mg / m 2 ）和时间表（3或24小时输注）给药的紫杉醇（紫杉醇）的疗效和安全性。 407例患者的总缓解率为16.2％（95％CI，12.8-20.2％），其中6例完全缓解，部分缓解60例。从治疗的第一天起，反应持续时间为8.3个月（范围3.2–21.6个月）。进展的中位时间为3.7个月（范围从0.1+到25.1+个月）。中位生存期为11.5个月（范围为0.2至26.3+个月）。

下表列出了这4组手臂的缓解率，中位生存期和中位进展时间。

按照方案中所述的双因素研究设计的计划进行分析，通过比较2种剂量（135或175 mg / m 2 ），而不考虑时间表（3或24小时）和2种时间表，而不考虑剂量。接受175 mg / m 2剂量的患者的反应率与接受135 mg / m 2剂量的患者的反应率相似：18％对14％（p = 0.28）。将3小时输注与24小时输注进行比较时，未发现响应率差异：15％对17％（p = 0.50）。接受175 mg / m 2剂量的紫杉醇的患者比接受135 mg / m 2剂量的患者具有更长的进展时间：中位数为4.2个月对3.1个月（p = 0.03）。接受3小时和24小时输注的患者的平均进展时间分别为4.0个月和3.7个月。接受175 mg / m 2剂量紫杉醇的患者中位生存期为11.6个月，接受135 mg / m 2剂量的患者中位生存时间为11.0个月（p = 0.92）。接受紫杉醇3小时输注的患者中位生存期为11.7个月，接受24小时输注的患者中位生存期为11.2个月（p = 0.91）。由于进行了多次比较，因此应谨慎查看这些统计分析。

在3期研究中，紫杉醇在对含铂治疗产生抗药性（定义为含铂治疗的肿瘤进展，或在完成含铂治疗的6个月内复发）的患者中保持活性，并且在1期和2期临床研究中占31％。

在此3期研究中的不良事件概况与在10项临床研究中对812例患者的数据进行汇总分析所见一致。这些不良事件和来自3期二线卵巢癌研究的不良事件在“不良反应”部分以表格形式（表10和12 ）和叙述形式进行了描述。

这项随机研究的结果支持通过3小时静脉内输注施用135至175 mg / m 2剂量的紫杉醇。通过24小时输注给予相同剂量的药物毒性更大。但是，该研究没有足够的力量来确定特定的剂量和时间表是否产生更高的疗效。

乳腺癌

一项3期小组间研究（癌症和白血病B组[CALGB]，东部合作肿瘤学组[ECOG]，北部中部癌症治疗组[NCCTG]和西南肿瘤组[SWOG]）将3170例淋巴结阳性乳腺癌患者随机分配至阿霉素和环磷酰胺（AC）的4个疗程后，使用紫杉醇进行辅助治疗或不进行进一步的化学治疗。这项多中心试验是在乳房切除术或节段性乳房切除术和淋巴结清扫术后组织学阳性淋巴结转移的女性中进行的。 3 x 2析因研究旨在评估3种不同剂量水平的阿霉素（A）的疗效和安全性，并评估完成AC治疗后添加紫杉酚的效果。在对阳性淋巴结的数量（1-3、4-9或10+）进行分层后，患者被随机分配接受600 mg / m 2剂量的环磷酰胺和60 mg / m 2剂量的阿霉素（在第1天），每3周75 mg / m 2 （在第1和2天分2剂）或90 mg / m 2 （在第1和第2天分2剂，并给予预防性G-CSF支持和环丙沙星） 4个疗程，或者每3周输注3小时的紫杉醇175 mg / m 2 ，进行4个疗程，或者不进行其他化学疗法。肿瘤阳性的患者应接受他莫昔芬的后续治疗（每天20 mg，持续5年）；在研究前接受过节段性乳房切除术的患者应从与治疗有关的毒性中恢复后接受乳房照射。

在目前的分析时，中位随访时间为30.1个月。在2066名激素受体阳性的患者中，有93％接受了他莫昔芬治疗。对无病生存期和总生存期的初步分析使用了多元Cox模型，其中包括紫杉醇给药，阿霉素剂量，阳性淋巴结数目，肿瘤大小，绝经状态和雌激素受体状态作为因素。根据无病生存模型，接受AC继而接受紫杉醇的患者与仅接受AC的患者相比，复发风险降低了22％（危险比[HR] = 0.78，95％CI，0.67-0.91） ，p = 0.0022）。他们的死亡风险也降低了26％（HR = 0.74，95％CI，0.60-0.92，p = 0.0065）。对于无病生存期和总生存期，未针对中期分析调整p值。 Kaplan-Meier曲线在图3和4中示出。增加阿霉素的剂量高于60 mg / m 2对无病生存期或总生存期均无影响。

图3
无病生存：AC与AC + T

图4
生存：AC与AC + T

子集分析。检查了由在辅助性乳腺癌中具有预后重要性的变量定义的子集，包括阳性淋巴结数目，肿瘤大小，激素受体状态和绝经状态。此类分析必须谨慎解释，因为最安全的发现是整体研究结果。总的来说，除所有疾病外，所有较大的亚组的紫杉醇（紫杉醇）的无病生存期和总生存期的危害降低程度与总降低相似。接受受体阳性肿瘤的患者与其他组相比，紫杉醇对无病生存的危险性降低幅度较小（HR = 0.92）。子集分析的结果示于表4 。

这些回顾性亚组分析表明，在受体阴性亚组中明确建立了紫杉醇（紫杉醇）的有益作用，但对受体阳性患者的益处尚不清楚。关于更年期状态，紫杉醇的益处是一致的（见表4和图5-8 ）。

图5
无病生存—接收器状态为负/未知
交流电AC + T

图6
无病生存—接收者状态积极
交流电AC + T

图7
无病生存—绝经
交流电AC + T

图8
无病生存—绝经后
交流电AC + T

AC后接受紫杉醇治疗的患者的不良事件概况与10项临床研究中从812例接受单药紫杉醇治疗的患者的数据汇总分析中得出的结果一致（表10 ）。这些不良事件在“不良反应”部分以表格（表10和13 ）和叙述形式进行了描述。

3期2期开放标签研究中的83名患者和3期3期随机研究中的471位患者的数据可用于支持紫杉醇在转移性乳腺癌患者中的使用。

2期开放标签研究：在53名先前接受过最多1种先前化疗方案治疗的患者中进行了两项研究。在这两项试验中，紫杉醇以24小时输注的形式以初始剂量250 mg / m 2 （在G-CSF支持下）或200 mg / m 2进行给药。回应率分别为57％（95％CI，37-75％）和52％（95％CI，32-72％）。第三项2期研究是在蒽环类药物治疗失败且接受过至少2种化学疗法治疗转移性疾病的广泛治疗患者中进行的。在G-CSF支持下24小时输注时，紫杉醇的剂量为200 mg / m 2 。 30名患者中有9名获得了部分缓解，缓解率为30％（95％CI，15-50％）。

3期随机研究：该多中心试验是在先前接受过1或2种化疗方案治疗的患者中进行的。患者随机接受175 mg / m 2或135 mg / m 2剂量的紫杉醇（紫杉醇）输注3小时。在参加研究的471位患者中，有60％的患者患有症状性疾病，其病情在研究开始时表现不佳，而73％的患者有内脏转移。这些患者在辅助治疗（30％），转移性治疗（39％）或两者（31％）中均未接受过化疗。 67％的患者先前曾接触过蒽环类药物，其中23％的患者被认为对此类药物具有抗药性。

454名可评估患者的总缓解率为26％（95％CI，22–30％），其中17例完全缓解，99例部分缓解。从治疗的第一天开始，平均反应时间为8.1个月（范围3.4-18.1 +个月）。总的来说，这471名患者的中位进展时间为3.5个月（范围：0.03-17.1个月）。中位生存期为11.7个月（范围为0–18.9个月）。

下表列出了这两个组的缓解率，中位生存期和中位进展时间。

在3期研究中接受单药紫杉醇治疗的患者的不良事件概况与10项临床研究中对812例患者的数据汇总分析所见一致。这些不良事件和来自3期乳腺癌研究的不良事件以表格形式（表10和14 ）和叙述形式在“不良反应”部分中进行了描述。

非小细胞肺癌（NSCLC）

在ECOG进行的3期开放标签随机研究中，将599例患者随机分24天输注紫杉醇（T）135 mg / m 2与顺铂（c）75 mg / m 2 ，紫杉醇（ T）250 mg / m 2 （24小时输注）联合顺铂（c）75 mg / m 2和G-CSF支持，或在第1天顺铂（c）75 mg / m 2联合依托泊苷（VP ）在第1、2和3天（对照）为100 mg / m 2 。

下表列出了缓解率，进展中位时间，中位生存期和1年生存率。报告的p值尚未针对多个比较进行调整。有统计学上的显着差异，有利于紫杉醇加顺铂组对肿瘤进展的反应率和时间。紫杉醇加顺铂组与顺铂加依托泊苷组的生存率无统计学差异。

在ECOG研究中，癌症治疗肺功能评估（FACT-L）问卷有7个分量表，用于衡量治疗的主观评估。 7中，肺癌特殊症状量表青睐紫杉醇135毫克/米2 /24小时加相比，顺铂/依托泊苷臂顺铂组。对于所有其他因素，治疗组没有差异。

在这项研究中，接受紫杉醇联合顺铂治疗的患者的不良事件概况与在10项临床研究中对812例接受单药紫杉醇治疗的患者的数据汇总分析所见一致。这些不良事件和来自3期一线NSCLC研究的不良事件在“不良反应”部分以表格（表10和15 ）和叙述形式进行了描述。

艾滋病相关的卡波济氏肉瘤

来自第2期2期开放标签研究的数据支持在与艾滋病相关的卡波西氏肉瘤患者中使用紫杉醇（紫杉醇）作为二线治疗。的85名患者的五十九登记在这些研究中曾接受全身性治疗，包括干扰素α（32％），DaunoXome®（31％），DOXIL®（2％），和多柔比星含有化疗（42％），与64 ％曾经接受过蒽环类药物。百分之八十五的预治疗患者已经接受过或无法耐受之前的全身治疗。

DaunoXome®是Gilead Sciences，Inc.的注册商标。
DOXIL®是ALZA Corporation的注册商标。

在研究CA139-174中，患者每3周输注3小时的135 mg / m 2紫杉醇（预期剂量强度为45 mg / m 2 /周）。如果未观察到剂量限制性毒性，则患者在随后的疗程中将接受155 mg / m 2和175 mg / m 2的剂量。最初不使用造血生长因子。在研究CA139-281中，患者每2周接受3个小时的100 mg / m 2紫杉醇输注（预期剂量强度为50 mg / m 2 /周）。在这项研究中，患者可能在开始紫杉醇治疗之前就已经接受了造血生长因子的治疗，或者可以根据需要开始这种支持。紫杉醇的剂量没有增加。该患者人群中使用的紫杉醇的剂量强度低于其他实体瘤建议的剂量强度。

所有患者均患有广泛且风险低的疾病。将ACTG分期标准应用到先前接受过全身治疗的患者中，有93％的患者患病风险（T 1 ）较差，88％的CD4计数＜200细胞/ mm 3 （I 1 ），而97％的患者考虑到了较差的风险他们的全身性疾病（S 1 ）。

研究CA139-174中的所有患者在基线时的卡诺夫斯基表现状态为80或90；在研究CA139-281中，有26名（46％）患者的基线Karnofsky表现状态为70或更差。

尽管两项研究中的计划剂量强度略有不同（研究CA139-174中为45 mg / m 2 /周，研究CA139-281中为50 mg / m 2 /周），但给药剂量强度为38至39 mg / m两项研究每周2次，范围相似（20-24至51-61）。

通过根据修订后的ACTG标准评估皮肤肿瘤反应并通过寻找与艾滋病相关的卡波西氏肉瘤通常相关的症状和/或病症的6个领域的患者的临床获益证据，来评估紫杉醇的疗效。

先前接受全身治疗的患者的客观缓解率为59％（95％CI，46–72％）（59名患者中的35名）。皮肤反应的主要定义是扁平化超过50％的先前升高的病变。

对于以前接受过全身治疗的患者，中位反应时间为8.1周，从治疗第一天起测量的中位反应时间为10.4个月（95％CI，7.0-11.0个月）。中位进展时间为6.2个月（95％CI，4.6-8.7个月）。

回顾性评估了大多数有关患者受益的数据（研究方案未包括此类分析的计划）。尽管如此，临床描述和照片显示某些患者明显受益，包括肺部受累患者的肺功能改善，活动能力改善，溃疡消退，卡波济肉瘤（KS）涉及足部的疼痛镇痛要求降低和消退。 KS患者涉及面部，四肢和生殖器的面部病变和水肿。

紫杉醇对晚期HIV疾病和低危AIDS相关的卡波西氏肉瘤患者的不良事件特征与从812例实体瘤患者的数据汇总分析中看到的相似。这些不良事件和来自2期二线卡波西氏肉瘤研究的不良事件以表格形式（表10和16 ）和叙述形式在“不良反应”部分中进行了描述。但是，在这种免疫抑制的患者人群中，建议在严重的中性粒细胞减少症患者中降低紫杉酚的剂量强度和包括造血生长因子在内的支持疗法。艾滋病相关的卡波西肉瘤患者可能比实体瘤患者具有更严重的血液学毒性。

紫杉醇的适应症和用法

紫杉醇是治疗晚期卵巢癌的一线和后续疗法。作为一线治疗，紫杉醇与顺铂联用。

紫杉醇被指示用于依序给予含标准阿霉素的联合化疗的淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗。 In the clinical trial, there was an overall favorable effect on disease-free and overall survival in the total population of patients with receptor-positive and receptor-negative tumors, but the benefit has been specifically demonstrated by available data (median follow-up 30 months) only in the patients with estrogen and progesterone receptor-negative tumors. (See CLINICAL STUDIES: Breast Carcinoma .)

Taxol is indicated for the treatment of breast cancer after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant chemotherapy. Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated.

Taxol, in combination with cisplatin, is indicated for the first-line treatment of non-small cell lung cancer in patients who are not candidates for potentially curative surgery and/or radiation therapy.

Taxol is indicated for the second-line treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma.

禁忌症

Taxol is contraindicated in patients who have a history of hypersensitivity reactions to Taxol or other drugs formulated in Cremophor ® EL (polyoxyethylated castor oil).

Taxol should not be used in patients with solid tumors who have baseline neutrophil counts of <1500 cells/mm 3 or in patients with AIDS-related Kaposi's sarcoma with baseline neutrophil counts of <1000 cells/mm 3 .

警告事项

Anaphylaxis and severe hypersensitivity reactions characterized by dyspnea and hypotension requiring treatment, angioedema, and generalized urticaria have occurred in 2 to 4% of patients receiving Taxol in clinical trials. Fatal reactions have occurred in patients despite premedication. All patients should be pretreated with corticosteroids, diphenhydramine, and H 2 antagonists. (See DOSAGE AND ADMINISTRATION .) Patients who experience severe hypersensitivity reactions to Taxol should not be rechallenged with the drug.

Bone marrow suppression (primarily neutropenia) is dose-dependent and is the dose-limiting toxicity. Neutrophil nadirs occurred at a median of 11 days. Taxol should not be administered to patients with baseline neutrophil counts of less than 1500 cells/mm 3 (<1000 cells/mm 3 for patients with KS). Frequent monitoring of blood c