Alimta的适应症和用法

非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）

力比泰®表示：

• 与派姆单抗和铂类化学疗法联合使用，用于转移性非鳞状NSCLC，无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的患者的初始治疗。
• 与顺铂联合用于局部晚期或转移性，非鳞状，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的初始治疗。
• 作为用于治疗局部晚期或转移性，非鳞状非鳞状NSCLC患者的单一药物，该患者在经过四个周期的铂类一线化疗后疾病仍未进展。
• 作为在先前化疗后复发，转移性非鳞状NSCLC患者的单一药物。

使用限制： Alimta不适合治疗鳞状细胞，非小细胞肺癌患者[见临床研究（ 14.1 ）]。

间皮瘤

Alimta与顺铂联用，可用于疾病无法切除或不适合手术治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的初始治疗。

Alimta剂量和给药

非鳞状非小细胞肺癌的推荐剂量

• 当肌酐清除率（根据Cockcroft-Gault方程计算）为45 mL / min或更高时，与派姆单抗和铂类化学疗法一起用于转移性非鳞状NSCLC的初始治疗时，Alimta的推荐剂量为500 mg / m 2在21天周期的第1天，在pembrolizumab之后，卡铂或顺铂之前10分钟内静脉输注，共4个周期。在完成基于铂的治疗后，给予Alimta或不加派姆单抗治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。请参阅有关派姆单抗和卡铂或顺铂的完整处方信息。
• 当肌酐清除率（根据Cockcroft-Gault方程计算）为45 mL / min或更高时，与顺铂一起给药用于局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的初始治疗的Alimta推荐剂量为500 mg / m 2在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每个21天周期的第1天在顺铂给药前10分钟内静脉输注最多6个周期。
• 在第1天经10分钟静脉滴注，肌酐清除率（通过Cockcroft-Gault方程计算）为45 mL / min或更高的患者，用于维持治疗非鳞状NSCLC的Alimta推荐剂量为500 mg / m 2。每21天周期的一次，直到铂类一线化疗四个周期后疾病进展或出现不可接受的毒性。
• 在第1天经10分钟静脉滴注，肌酐清除率（根据Cockcroft-Gault方程计算）为45 mL / min或更高的复发性非鳞状非小细胞肺癌的推荐剂量为500 mg / m 2。每个21天的周期，直到疾病进展或不可接受的毒性。

间皮瘤的推荐剂量

• 在肌酐清除率（通过Cockcroft-Gault方程计算）为45 mL / min或更高的患者中，当与顺铂一起服用时，Alimta的推荐剂量为500 mg / m 2 ，在每21-一天的周期，直到疾病进展或不可接受的毒性。

肾功能不全

• 提供力比泰给药建议患者的45毫升/分钟或更大的[见剂量和给药（肌酐清除率（由Cockcroft-Gault方程式计算） 2.1 ， 2.2 ）]。对于肌酐清除率低于45 mL / min的患者，不建议使用任何剂量[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

缓解毒性的预防用药和伴随用药

补充维生素

• 每天口服一次叶酸400 mcg至1000 mcg，从首次服用Alimta前7天开始，一直持续到最后一次服用Alimta后21天[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 在首次服用Alimta之前1周，肌肉注射1 mg维生素B 12 ，此后每3个周期。随后可以在Alimta治疗的同一天注射维生素B 12 [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。不要用口服维生素B 12代替肌内维生素B 12 。

皮质类固醇

• 从每次Alimta给药的前一天开始，连续3天每天两次口服地塞米松4 mg。

轻度至中度肾功能不全接受Alimta患者的布洛芬剂量调整

对于肌酐清除率在45 mL / min至79 mL / min之间的患者，可按以下方式修改布洛芬的给药方法[见警告和注意事项（ 5.6 ），药物相互作用（ 7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] ：

• 避免在服用Alimta之前，当天和之后2天服用布洛芬。
• 如果不能避免同时服用布洛芬，则应更频繁地监测患者的骨髓抑制，肾脏和胃肠道毒性。

不良反应的剂量调整

在每个周期的第1、8和15天获得全血细胞计数。在每个周期之前评估肌酐清除率。如果肌酐清除率低于45 mL / min，请勿使用Alimta。

将下一个Alimta周期的启动延迟到：

• 恢复非血液学毒性至0-2级，
• 中性粒细胞绝对计数（ANC）为1500细胞/ mm 3或更高，并且
• 血小板计数为100,000个细胞/ mm 3或更高。

恢复后，按照表1中指定的下一个周期修改Alimta的剂量。

有关顺铂，卡铂或派姆单抗的剂量修改，请参阅其处方信息。

行政准备

• Alimta是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个
• 计算Alimta的剂量并确定所需的小瓶数量。
• 重组Alimta以达到25 mg / mL的浓度，如下所示：
  • 用4.2 mL的0.9％氯化钠注射液USP（不含防腐剂）重建每个100 mg的小瓶
  • 用20 mL的0.9％氯化钠注射液USP（不含防腐剂）重建每个500 mg的小瓶
  • 不要使用含钙溶液进行复原。
• 轻轻旋转每个小瓶，直到粉末完全溶解。所得溶液澄清，颜色范围从无色到黄色或绿黄色。给药前需要进一步稀释。
• 复原后的无防腐剂产品应在复原后的冷藏条件下[2-8°C（36-46°F）]存放不超过24小时。 24小时后丢弃小瓶。
• 在进一步稀释之前，目视检查再生产品中是否有颗粒物和变色。如果观察到颗粒物，则丢弃小瓶。
• 从小瓶中取出计算出的Alimta剂量，并丢弃所有未使用的小瓶。
• 进一步用0.9％氯化钠注射液（不含防腐剂）稀释Alimta，以达到100 mL静脉输注的总体积。
• 从复原之日起，将稀释的复原产品在冷藏条件下[2-8°C（36-46°F）]存放不超过24小时。 24小时后丢弃。

剂型和优势

注射用：100 mg或500 mg培美曲塞，以白色至浅黄色或绿黄色冻干粉末形式装入单剂量小瓶中，以进行重构。

禁忌症

对培美曲塞有严重过敏反应史的患者禁用Alimta [见不良反应（ 6.1 ）]。

警告和注意事项

没有补充维生素的骨髓抑制和增加的骨髓抑制风险

Alimta可能导致严重的骨髓抑制，导致需要输血，并可能导致中性粒细胞减少症感染。不补充维生素的患者增加骨髓抑制的风险。在研究JMCH中，3至4级中性粒细胞减少症（38％对23％），血小板减少症（9％对5％），发热性中性粒细胞减少症（9％对0.6％）和中性粒细胞减少症（6％对0）的发生率更高。与在Alimta加顺铂治疗之前和整个过程中均充分补充叶酸和维生素B 12的患者相比，未接受维生素Alimta加顺铂的患者。

在首剂Alimta之前开始补充口服叶酸和肌内维生素B 12 ；在治疗期间和最后一次Alimta给药后持续21天补充维生素，以降低Alimta的血液学和胃肠道毒性的严重程度[参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。在每个周期开始时获得完整的血细胞计数。在ANC至少为1500细胞/ mm 3且血小板计数至少为100,000细胞/ mm 3之前，请勿施用Alimta。在先前的周期中，永久性降低ANC小于500细胞/ mm 3或血小板计数小于50,000细胞/ mm 3的患者的Alimta [见剂量和用法（ 2.6 ）] 。

在JMDB和JMCH研究中，补充维生素的患者中3-4级中性粒细胞减少症的发生率分别为15％和23％，3-4级贫血的发生率分别为6％和4％和3-4级血小板减少症的发生率分别是4％和5％。在研究JMCH中，Alimta组有18％的患者需要输注红细胞，而顺铂组有7％的患者需要输血[见不良反应（ 6.1 ）]。在所有患者均接受维生素补充的JMEN，PARAMOUNT和JMEI研究中，3-4级中性粒细胞减少症的发生率在3％至5％之间，而3-4级贫血的发生率在3％至5％之间。

肾功能衰竭

Alimta可能导致严重的肾毒性，有时甚至是致命的。在接受Alimta顺铂治疗的临床研究中，肾功能衰竭的发生率分别为：JMDB研究为2.1％，JMCH研究为2.2％。在临床研究中，患者接受Alimta单药治疗的肾功能衰竭发生率在0.4％至0.6％之间（研究JMEN，PARAMOUNT和JMEI [请参阅不良反应（ 6.1 ）] 。在每次给药前确定肌酐清除率并定期监测Alimta治疗期间的肾功能。肌酐清除率低于45 mL / min的患者应停用Alimta [参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

大疱和剥脱性皮肤毒性

Alimta可能导致严重的，有时甚至是致命的，大疱的，起泡的和剥脱性的皮肤毒性反应，包括暗示史蒂文斯－约翰逊综合症/中毒表皮坏死的病例。永久停用Alimta，以减轻严重且危及生命的大疱，起泡或脱落的皮肤毒性。

间质性肺炎

使用Alimta治疗可能会发生严重的间质性肺炎，包括致命病例。对于新的或进行性原因不明的肺部症状（如呼吸困难，咳嗽或发烧）的急性发作，应暂停使用Alimta，以进行诊断评估。如果确认患有肺炎，请永久停用Alimta。

辐射召回

Alimta可能在数周至数年前接受过放射治疗的患者中发生放射回忆。在先前的放射治疗区域监视患者的炎症或水疱。永久停止使用Alimta进行放射召回。

肾功能不全患者布洛芬毒性增加的风险

轻度至中度肾功能不全的患者同时服用布洛芬会增加Alimta的暴露，从而增加Alimta不良反应的风险。在肌酐清除率介于45 mL / min和79 mL / min之间的患者中，在Alimta的给药前，给药当天和给药后2天应避免服用布洛芬。如果不能避免同时使用布洛芬，则应更频繁地监测患者的Alimta不良反应，包括骨髓抑制，肾脏和胃肠道毒性[参见剂量和用法（ 2.5 ），药物相互作用（ 7 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理，将Alimta应用于孕妇会导致胎儿伤害。在动物生殖研究中，培美曲塞在妊娠小鼠的器官发生期间静脉内给药具有致畸性，导致发育延迟和畸形增加，其剂量低于人体建议的500 mg / m 2推荐剂量。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在使用Alimta治疗期间以及最终剂量后的6个月内使用有效的避孕方法。提醒男性生殖潜在的女性伴侣治疗过程中使用有效的避孕用力比泰和最终剂量后3个月[参见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）和临床药理学（ 12.1 ）]。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 肾功能衰竭[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 大疱性和剥脱性皮肤毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 间质性肺炎[参见警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 辐射召回[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不良反应发生率不能直接与其他临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

在临床试验中，单用Alimta最常见的不良反应（发生率≥20％）为疲劳，恶心和厌食。与顺铂联用时，Alimta最常见的不良反应（发生率≥20％）是呕吐，中性粒细胞减少，贫血，口腔炎/咽炎，血小板减少症和便秘。当与pembrolizumab和铂类化学疗法联用时，Alimta最常见的不良反应（发生率≥20％）为疲劳/乏力，恶心，便秘，腹泻，食欲下降，皮疹，呕吐，咳嗽，呼吸困难和发热。

非鳞状非小细胞肺癌

派姆单抗和铂类化学疗法治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗

研究KEYNOTE-189是一项多中心，双盲，随机（2：1），活动控制的临床试验，研究了Alimta的安全性，培贝珠单抗和研究者选择铂（卡铂或顺铂）的联合使用先前未经治疗的转移性非鳞状NSCLC，无EGFR或ALK基因组肿瘤异常。总共607例患者每3周接受Alimta，派姆单抗和铂治疗4个周期，随后接受Alimta和pembrolizumab（n = 405），或每3周接受安慰剂，Alimta和铂治疗4个周期，然后接受安慰剂和Alimta（n = 202）。患有自身免疫性疾病的患者，需要在治疗2年内进行全身治疗；需要免疫抑制的医学状况；或在过去26周内接受了超过30 Gy的胸腔放射线的患者不符合资格[见临床研究（ 14.1 ）] 。

接触Alimta的中位时间为7.2个月（范围：1天至1.7年）。 72％的患者接受卡铂治疗。研究人群的特征是：中位年龄为64岁（范围：34至84岁），49％年龄在65岁以上，男性59％，白人94％，亚洲3％，基线时有脑转移史的18％。

在Alimta，pembrolizumab和Platinum治疗组中有23％的患者因不良反应而停用Alimta。导致该组Alimta停用的最常见不良反应是急性肾损伤（3％）和肺炎（2％）。导致Alimta中断的不良反应发生在Alimta，Pembrolizumab和Platinum组的49％的患者中。导致该组Alimta中断（≥2％）的最常见不良反应或实验室异常是中性粒细胞减少症（12％），贫血（7％），乏力（4％），肺炎（4％），血小板减少症（4％） ），血肌酐（3％），腹泻（3％）和疲劳（3％）增加。

表2总结了接受Alimta，Pembrolizumab和Platinum治疗的患者中≥20％发生的不良反应。

表3总结了至少20％接受Alimta，Pembrolizumab和Platinum治疗的患者的实验室异常较基线恶化。

联合顺铂的初始治疗

在研究JMDB中评估了Alimta的安全性，这项研究是针对未接受过化学治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者进行的一项随机（1：1）开放标签，多中心试验。在每个21天周期（n = 839）的第1天，患者静脉注射Alimta 500 mg / m 2 ，顺铂75 mg / m 2；在第1天和第8天，患者接受吉西他滨1250 mg / m 2静脉注射，顺铂75 mg / m 2每个21天周期的第1天静脉注射m 2 （n = 830）。所有患者均充分补充叶酸和维生素B 12 。

研究JMDB排除了东部合作肿瘤小组表现状态（ECOG PS为2或更高），第三空间液体retention留不受控制，骨髓储备和器官功能不足或计算出的肌酐清除率低于45 mL / min的患者。不能停止使用阿司匹林或其他非甾体抗炎药或不能服用叶酸，维生素B 12或皮质类固醇的患者也被排除在研究之外。

下文描述的数据反映了研究JMDB中839名患者接触Alimta加顺铂的情况。中位年龄为61岁（范围为26-83岁）； 70％的患者是男性；白人占78％，亚裔占16％，西班牙裔或拉丁美洲裔占2.9％，黑人或非裔美国人占2.1％，其他种族<1％； 36％的患者的ECOG PS0。患者接受了5个周期的Alimta治疗。

表4提供了研究JMDB中839例接受Alimta联合顺铂治疗的患者中≥5％发生的不良反应的频率和严重程度。研究JMDB的目的不是证明与表4所列的任何特定不良反应相比，对照组的Alimta不良反应率在统计学上显着降低。

观察到下列Alimta的其他不良反应。

发生率1％至<5％

身体整体—发热性中性粒细胞减少，感染，发热

一般疾病-脱水

代谢和营养-AST升高，ALT升高

肾—肾衰竭

眼疾—结膜炎

发生率<1％

心血管-心律不齐

一般疾病-胸痛

代谢和营养-GGT增加

神经病学—运动神经病

不含铂的一线化疗后一线化疗的维持治疗

在JMEN研究中，Alimta的安全性是通过随机（2：1），安慰剂对照，多中心试验评估的，该试验针对一线铂类一线化疗四个周期后非进展性局部晚期或转移性NSCLC患者养生。患者每21天静脉注射Alimta 500 mg / m 2或匹配的安慰剂，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。两个研究组的患者都充分补充了叶酸和维生素B 12 。

研究JMEN排除了ECOG PS为2或更高，第三空间液体retention留不受控制，骨髓储备和器官功能不足或计算的肌酐清除率低于45 mL / min的患者。不能停止使用阿司匹林或其他非甾体抗炎药或不能服用叶酸，维生素B 12或皮质类固醇的患者也被排除在研究之外。

下述数据反映了研究JMEN中438名患者对Alimta的暴露。中位年龄为61岁（26-83岁），其中73％的患者为男性；白人占65％，亚裔占31％，西班牙裔或拉丁美洲裔占2.9％，其他种族＜2％； 39％的患者的ECOG PS0。患者接受了5个周期的Alimta中值治疗，Alimta的相对剂量强度为96％。大约一半的患者（48％）完成了至少六个21天的周期，而23％的患者完成了Alimta十个或更多的21天周期。

表5提供了研究JMEN中438例经Alimta治疗的患者中≥5％报告的不良反应的频率和严重程度。