柠檬酸托法替尼

介绍

免疫调节剂和疾病缓解性抗风湿药（DMARD）； Janus激酶（JAK）抑制剂。 ^{1 3 4 5 6 7 11}

柠檬酸托法替尼的用途

成人类风湿关节炎

对甲氨蝶呤反应不良或耐受不良的成年人，中度至重度活动性类风湿关节炎的治疗； ^{1 3 4 5 11}可单独使用或与甲氨蝶呤或其他非生物DMARD（例如羟氯喹，来氟米特，米诺环素，柳氮磺吡啶）组合使用。 ^1个

与生物DMARDs并用，例如肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂（例如，阿达木单抗，赛妥珠单抗，依那西普，戈利木单抗，英夫利昔单抗），白介素1（IL-1）受体拮抗剂（例如，anakinra），抗CD20不推荐使用单克隆抗体（例如，利妥昔单抗），选择性共刺激调节剂（例如，阿巴西普）和抗白介素6受体单克隆抗体（例如，sarilumab，tocilizumab）。 ^1个

不建议与有效的免疫抑制剂（例如硫唑嘌呤，环孢霉素）同时使用。 ^1个

银屑病关节炎

成人对甲氨蝶呤或其他DMARD的反应或耐受不良的成人活动性银屑病关节炎的管理。 ^{1 18 19}

不建议与生物DMARD（参见使用中的成人类风湿性关节炎）或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤，环孢霉素）同时使用。 ^1个

溃疡性结肠炎

成人对TNF阻断剂的反应或耐受不良的成年人中中度至重度活动性溃疡性结肠炎的管理。 ^{1 20 27}

不建议与溃疡性结肠炎或强效免疫抑制剂（例如硫唑嘌呤，环孢霉素）的生物疗法同时使用。 ^1个

托法替尼柠檬酸盐剂量和给药

一般

• 对于淋巴细胞计数<500 / mm ³ ，ANC <1000 / mm ³或血红蛋白浓度<9 g / dL的患者，请勿开始托法替尼治疗。 ^1个

伴随疗法

• 请勿与生物DMARD或强效免疫抑制剂同时使用。 ¹ （请参阅使用中的成人类风湿关节炎。）

• 与强效CYP3A4诱导剂同时使用可能导致对tofacitinib的临床反应丧失或降低。 ^1个

行政

口头管理

不考虑进餐，口服常规或缓释片剂。 ^1个

吞咽缓释片剂完整；不要压碎，分裂或咀嚼。 ^1个

剂量

柠檬酸托法替尼有售；以托法替尼表示的剂量。 ^1个

遵循针对所治疗疾病的剂量建议。 ^{1 25 27} （请参阅“警告”）。

当与有效的CYP3A4抑制剂或与导致中度CYP3A4抑制和有效的CYP2C19抑制的一种或多种药物同时使用时，需要减少剂量。 ¹ （请参阅交互。）

大人

类风湿关节炎

口服

每天两次5毫克（常规片剂）或每天一次11毫克（缓释片剂）。 ^1个

在常规剂量的最后一剂次日，可以从每天两次的5 mg剂量（作为常规片剂）切换为每天11 mg的剂量（作为缓释片剂）。 ^1个

银屑病关节炎

口服

每天两次5毫克（常规片剂）或每天一次11毫克（缓释片剂）。 ^1个

在常规剂量的最后一剂次日，可以从每天两次的5 mg剂量（作为常规片剂）切换为每天11 mg的剂量（作为缓释片剂）。 ^1个

溃疡性结肠炎

口服

诱导：每天两次10毫克（常规片剂），持续8周，然后评估患者，并根据治疗反应开始维持治疗。 ¹如有必要，每天两次可服用10 mg，最多16周。 ¹如果用托法替尼10 mg每天两次治疗16周后仍未获得足够的治疗益处，则停止剂量。 ^1个

维护：建议剂量为每天两次两次，每次5 mg。 ¹对于失去反应并限制在最短持续时间内的患者，在诱导期后每天两次两次10 mg的储备，并仔细考虑单个患者的潜在益处和风险。 ¹使用维持反应的最低有效剂量。 ^1个

中断治疗中毒

感染的治疗中断

如果发生严重的感染，请终止托法替尼直至控制感染。 ^1个

淋巴细胞减少症的治疗中断

中性粒细胞减少症的治疗中断和剂量调整

贫血的治疗中断

限度

大人

类风湿关节炎

口服

不建议每天两次两次服用10毫克（作为常规片剂）。 ¹ （请参阅“警告”）。

银屑病关节炎

口服

不建议每天两次两次服用10毫克（作为常规片剂）。 ¹ （请参阅“警告”）。

溃疡性结肠炎

口服

诱导：每天两次两次（如常规片剂）的剂量为10 mg，最长使用时间为16周。 ¹ （请参阅“警告”）。

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全：无需调整剂量。 ^1个

中度肝功能不全：类风湿关节炎或银屑病关节炎患者，每日一次（常规片剂）5 mg；对于那些接受tofacitinib缓释片剂的患者，请改用常规片剂。 ¹在溃疡性结肠炎患者中，将剂量（与常规片剂一样）从每天两次10毫克减少到每天两次5毫克，或从每天两次5毫克减少到每天一次5毫克。 ^1个

严重肝功能不全：不建议使用。 ^1个

肾功能不全

轻度肾功能不全：无需调整剂量。 ^1个

中度至重度肾功能不全（包括需要血液透析的肾功能不全）：类风湿性关节炎或银屑病关节炎患者每天一次（如常规片剂）5 mg；对于那些接受tofacitinib缓释片剂的患者，请改用常规片剂。 ¹在溃疡性结肠炎患者中，将剂量（与常规片剂一样）从每天两次10毫克减少到每天两次5毫克，或从每天两次5毫克减少到每天一次5毫克。 ^1个

在透析日，血液透析后要服用剂量；如果在透析前给予一定剂量，则在透析后无需补充剂量。 ^1个

老年患者

目前没有特别的剂量建议。 ^1个

其他特殊人群

无需根据体重，种族或性别调整剂量。 ^1个

柠檬酸托法替尼的注意事项

禁忌症

• 没有已知的禁忌症。 ^1个

警告/注意事项

警告事项

传染性并发​​症

据报道有严重的，有时是致命的感染（包括隐球菌病，肺囊虫病，组织胞浆菌病，结核病和其他分枝杆菌感染，食管念珠菌病，带状疱疹带状疱疹，巨细胞病毒感染，李斯特菌病，BK病毒感染），尤其是在接受免疫抑制剂（如甲氨蝶呤）联合治疗的患者中，皮质类固醇）。 ^{1 3 4 5}可以传播感染。 ^1个

在溃疡性结肠炎患者中，严重感染和带状疱疹（包括脑膜脑炎以及眼科和播散性皮肤感染）的风险是剂量依赖性的（每天两次10毫克，每天两次两次5毫克）更为常见。 ^1个

随着淋巴细胞减少程度的增加，感染的风险可能更高。 ¹ （请参阅“小心血液学影响”。）在评估患者感染风险时，应考虑淋巴细胞计数。 ^1个

糖尿病患者慎用；该人群的感染发生率通常会增加。 ^1个

有慢性肺病史的患者和患有间质性肺病的患者可能更容易感染；小心谨慎。 ^1个

对于严重的主动感染（包括局部感染）的患者，请勿启动托法替尼。 ¹对于有慢性，复发，严重或机会感染史的患者，在开始治疗前应考虑药物的潜在风险和益处；潜在疾病可能使他们容易感染的患者；以及已接触结核病或在结核病或霉菌病流行地区居住或旅行的患者。 ^1个

在用托法替尼治疗期间和之后密切监测患者的感染迹象或症状的发展。 ¹如果在治疗过程中发生新的感染，请进行彻底的诊断评估（适合免疫功能低下的患者），开始适当的抗感染治疗，并密切监视患者。 ¹如果出现严重的感染，机会性感染或败血症，请停止使用托法替尼直至控制感染。 ^1个

在治疗之前和治疗期间定期评估所有患者的活动性或潜伏性结核病以及结核病危险因素。 ¹如果有适应症，在托法替尼治疗之前，开始适当的抗分枝杆菌治疗方案，以治疗潜伏性结核感染。 ¹对于具有潜伏性或活动性肺结核病史且无法确定足够的抗结核分枝杆菌治疗史的患者以及对潜伏性结核病呈阴性且有结核病危险因素的患者，考虑在开始托法替尼治疗之前先开始抗分枝杆菌治疗。 ¹在决定是否启动抗分枝杆菌治疗时，建议咨询结核病专家。 ^1个

监测所有患者，包括对潜伏性结核病呈阴性的患者以及活动性结核病。 ^1个

报告了病毒再激活，包括带状疱疹再激活。 ¹接受tofacitinib的患者带状疱疹的风险增加，而在日本或韩国接受治疗的患者似乎带状疱疹的风险增加。 ^1个

在上市后的经验中报告了重新激活HBV感染。 ¹对慢性病毒性肝炎再激活风险的影响尚不清楚。 ¹具有血清学证据的HBV或HCV感染的患者被排除在临床试验之外。 ¹在开始使用托法替尼治疗之前，根据临床指南对所有患者进行病毒性肝炎筛查。 ^1个

死亡

一项正在进行的上市后安全性研究表明，每天两次接受托法替尼10 mg的类风湿关节炎患者与每天两次接受托法替尼5 mg或TNF阻断剂（分别与甲氨蝶呤联用）的患者相比，总体死亡率更高，包括心血管猝死。 ^{1 27}所有研究患者均≥50岁，且具有≥1的心血管危险因素。 ^{25 26 27}当可获得最终研究结果时，FDA将重新评估。 ²⁷ （请参阅“注意事项”中的血栓栓塞并发症。）

FDA每天两次两次10毫克的剂量仅用于治疗溃疡性结肠炎，用作诱导疗法和在维持疗法期间的有限情况下使用。 ^{1 27} （不推荐使用Tofacitinib）每天两次两次（常规片剂）或22毫克每天一次（作为缓释片剂）用于治疗类风湿性关节炎或银屑病关节炎。 ^1个

在溃疡性结肠炎患者中，以达到和维持反应所需的最低有效剂量和最短持续时间使用托法替尼。 ^{1 27}

恶性肿瘤和淋巴增生性疾病

观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤（例如，肺癌，乳腺癌，黑色素瘤，前列腺癌，胰腺癌）。 ^{1 4 5}

在溃疡性结肠炎患者的长期延伸研究中，每天两次接受托法替尼10 mg的患者中，恶性肿瘤（包括实体瘤和淋巴瘤）的发病率更高。 ¹在溃疡性结肠炎患者中，托法替尼10 mg每天两次，也与非黑色素瘤皮肤癌风险增加相关。 ^1个

在同时接受托法替尼和免疫抑制剂的肾脏同种异体移植受体中观察到与爱泼斯坦巴尔病毒相关的移植后淋巴细胞增生性疾病的发生率增加。 ^1个

在已知的恶性肿瘤（成功治疗的非黑素瘤皮肤癌患者）开始治疗之前或在考虑是否继续对患有恶性肿瘤的患者考虑继续使用他法替尼时，请考虑托法替尼的风险和益处。 ^1个

建议对皮肤癌风险较高的患者进行定期皮肤病学检查。 ^1个

血栓栓塞并发症

一项正在进行的安全性研究表明，每天接受两次托法替尼10 mg的类风湿性关节炎患者的血栓栓塞事件（包括PE，DVT和动脉血栓形成）的发生率高于每天两次接受tofacitinib 5 mg或TNF阻断剂的患者，每次均给予与甲氨蝶呤合用。 ^{1 25 26 27}许多事件是严重的；有些是致命的。 ¹ （请参阅“预防措施中的死亡率”。）所有研究患者均≥50岁，并且具有≥1的心血管危险因素。 ^{25 26 27}当可获得最终研究结果时，FDA将重新评估。 ²⁷

在一项针对溃疡性结肠炎患者的长期扩展研究中，有4例PE报告为每天两次接受托法替尼10 mg的患者，其中包括一名晚期癌症患者的死亡。 ^1个

FDA每天两次两次10毫克的剂量仅用于治疗溃疡性结肠炎，用作诱导疗法和在维持疗法期间的有限情况下使用。 ^{1 27} （不推荐使用Tofacitinib）每天两次两次（常规片剂）或22毫克每天一次（作为缓释片剂）用于治疗类风湿性关节炎或银屑病关节炎。 ^1个

在溃疡性结肠炎患者中，以达到和维持反应所需的最低有效剂量和最短持续时间使用托法替尼。 ^{1 27}

如果出现血栓形成症状，请停用托法替尼并立即评估患者。 ^{1 27} （请参阅对患者的建议。）

避免在可能增加血栓形成风险的患者中使用。 ^{1 27}

敏感性反应

报告了严重的超敏反应（例如，血管性水肿，荨麻疹）。 ¹如果发生严重的超敏反应，在调查潜在原因时应立即停用托法替尼。 ^1个

其他警告/注意事项

胃肠穿孔

胃肠穿孔。 ^{1 4}在类风湿关节炎研究中，许多患者同时接受了NSAIA治疗。 ¹在溃疡性结肠炎研究中，接受托法替尼治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者出现胃肠道穿孔的频率相似；在这些研究中，许多患者同时接受了皮质类固醇激素治疗。 ¹托法替尼抑制JAK的作用尚不清楚。 ^1个

胃肠道穿孔风险增加的患者（例如，有憩室炎病史或接受NSAIA的患者）请谨慎使用。 ¹及时评估具有新发腹部症状的患者，以及早发现胃肠穿孔。 ^1个

血液学影响

可能出现淋巴细胞减少，中性粒细胞减少和贫血。 ^{1 3 5 6}可能需要中断或终止托法替尼治疗（请参见剂量和给药方式下的毒性中断治疗）。 ^1个

对于淋巴细胞计数<500 / mm ³ ，ANC <1000 / mm ³或血红蛋白浓度<9 g / dL的患者，请勿开始托法替尼治疗。 ^1个

淋巴细胞计数<500 / mm ³与治疗和严重感染的发生率增加相关。 ^1个

在治疗期间以及基线时和每3个月监测一次淋巴细胞计数。 ¹在基线，开始治疗后4-8周以及此后每3个月监测中性粒细胞计数和血红蛋白浓度。 ^1个

肝功能

肝氨基转移酶升高的报道，主要是在同时接受其他DMARD（主要是甲氨蝶呤）的患者中。 ^{1 4 5}修改治疗方案后可逆（例如，降低DMARD或托法替尼的剂量或中断托法替尼治疗）。 ^1个

定期监测肝转氨酶浓度。 ¹如果抬高，应立即评估患者的药物性肝毒性。 ¹如果怀疑是药物引起的肝损伤，请中断他法替尼治疗，直到排除这种诊断。 ^1个

对血脂的影响

与总胆固醇，LDL-胆固醇，HDL-胆固醇和甘油三酸酯浓度有关的剂量相关增加。 ^{1 3 4 5 6}在治疗1个月时观察到增加，此后保持稳定；最大增加通常发生在6周内。 ¹没有观察到LDL-胆固醇与HDL-胆固醇之比的临床相关变化。 ¹对心血管发病率和死亡率的影响尚不清楚。 ^{1 3 4 6}

开始治疗后约4–8周测量血脂浓度。 ¹根据当前的护理标准管理高脂血症。 ^1个

免疫接种

托法替尼治疗期间应避免使用活疫苗。 ¹ （请参见相互作用下的疫苗。）在开始使用tofacitinib治疗之前，根据当前的给药指南更新免疫接种。 ^1个

胃肠道梗阻

据报道，在患有已知胃肠道狭窄的患者中，服用不可变形的缓释药物制剂后，胃肠道梗阻很少见。胃肠道先前存在，严重，病理或医源性狭窄的患者慎用托法替尼缓释片。 ^1个

对生育的影响

动物研究表明托法替尼可能降低雌性的生育力；不知道这种作用是否可逆。 ^1个

特定人群

怀孕

没有足够的关于孕妇使用的数据。 ¹在动物中观察到的杀线虫和致畸作用；这些发现是否适用于接受推荐的托法替尼剂量的妇女是否适用。 ¹考虑对有生殖潜力的女性进行妊娠计划和预防。 ^1个

数据表明，类风湿关节炎或溃疡性结肠炎妇女的疾病活动增加与不良妊娠结局的风险增加有关（例如，早产，低出生体重，适合胎龄的婴儿）。 ^1个

怀孕注册表为877-311-8972。 ^1个

哺乳期

分布在大鼠乳汁中；尚不知道tofacitinib是否会分布到人乳中，影响产奶量或影响婴儿哺乳期。 ¹不建议在tofacitinib治疗期间或在最后一次服用tofacitinib常规片剂后18小时内或在最后一次服用tofacitinib缓释片剂后36小时内母乳喂养。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

与年轻患者相比，≥65岁患者中严重感染的发生率增加。 ¹请谨慎使用。 ^1个

肝功能不全

严重肝功能不全的患者不建议使用。 ^1个

中度肝功能不全患者的药物暴露增加（请参见“药代动力学”的特殊人群）可能会增加不良反应的风险。 ¹调整中度肝功能损害的剂量。 ¹对中度肝功能不全者不推荐使用Tofacitinib缓释片；改为减少常规片剂的剂量。 ¹ （请参阅剂量和给药方法下的肝功能不全）。

有血清学证据的HBV或HCV感染的患者未评估安全性和疗效。 ^1个

肾功能不全

肾功能不全会增加tofacitinib的全身暴露。 ^{1 13} （请参见“药物代谢动力学”下的特殊人群。）调整中度至重度肾功能不全的剂量。 ¹对中度或重度肾功能不全者不推荐使用Tofacitinib缓释片；改为减少常规片剂的剂量。 ¹ （请参阅剂量和给药方式下的肾功能不全）

常见不良反应

类风湿关节炎：腹泻， ^{1 3 4 6}鼻咽炎， ^{1 3 4 6}上呼吸道感染， ^{1 3 4 6}头痛， ^{1 3 4 6}高血压^{1 3 4}

银屑病关节炎：不良反应类似于类风湿关节炎患者。 ^1个

溃疡性结肠炎：鼻咽炎^，1个20升高胆固醇浓度^，1个20头痛^{，1 20}上呼吸道感染^，1种增加的血液肌酸激酶（CK，肌酸磷酸激酶，CPK）的浓度^，1个20皮疹，腹泻^1，1条带状疱疹。 ^{1 20}

柠檬酸托法替尼的相互作用

主要由CYP3A4代谢，而由CYP2C19贡献较小。 ¹在临床相关浓度下，在体外基本上不抑制或诱导CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4。 ^{1 10}

类风湿关节炎患者的CYP酶活性似乎并未随着时间的推移而正常化。 ^1个

在临床相关浓度下不太可能抑制P-糖蛋白或有机阴离子或阳离子转运蛋白。 ^1个

在体外基本不抑制尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）同工酶1A1、1A4、1A6、1A9或2B7。 ^1个

影响肝微粒体酶的药物

高效CYP3A4抑制剂：药代动力学相互作用（托法替尼浓度增加）。 ¹对于类风湿性关节炎或银屑病性关节炎的患者，将托法替尼的剂量减少至每天一次5 mg（常规片剂）；将那些服用托法替尼缓释片的人改为减少剂量的常规片。 ¹在溃疡性结肠炎患者中，将剂量（与常规片剂一样）从每天两次10毫克减少到每天两次5毫克，或从每天两次5毫克减少到每天一次5毫克。 ^1个

导致中度CYP3A4抑制和强效CYP2C19抑制的药物（或药物组合）：药代动力学相互作用（托法替尼浓度升高）。 ¹对于类风湿性关节炎或银屑病关节炎患者，将托法替尼剂量减少至每天一次5 mg（常规片剂）；将那些服用托法替尼缓释片的人改为减少剂量的常规片。 ¹在溃疡性结肠炎患者中，将剂量（与常规片剂一样）从每天两次10毫克减少到每天两次5毫克，或从每天两次5毫克减少到每天一次5毫克。 ^1个

仅抑制CYP2C19的药物：药代动力学相互作用不太可能。 ^1个

强大的CYP3A4诱导剂：药代动力学相互作用（托法替尼浓度降低）;可能降低托法替尼疗效或疗效丧失。 ^1个

肝微粒体酶代谢的药物

药代动力学相互作用不太可能。 ^{1 13}

影响P-糖蛋白转运的药物

P-糖蛋白抑制剂：不太可能发生药代动力学相互作用。 ^1个

生物抗风湿药

不建议与用于治疗类风湿性关节炎，银屑病关节炎或溃疡性结肠炎的生物制剂同时使用。 ^1个

免疫抑制剂

药理相互作用（增加免疫抑制的风险）。 ¹不建议与强力免疫抑制剂同时使用。 ^1个

疫苗

避免使用活疫苗。 ¹活疫苗接种与开始托法替尼治疗之间的间隔应符合当前接受免疫抑制剂患者的疫苗接种指南。 ^1个

特殊药物

柠檬酸托法替尼药代动力学

吸收性

生物利用度

常规片剂：口服后0.5-1小时内达到血浆峰值浓度。 ^{1 9}绝对口服生物利用度为74％。 ^{1 8}

缓释片剂：口服后4小时达到峰值血浆浓度。 ^1个

每天口服两次常规剂量的5 mg或缓释片剂每天一次的11 mg口服后，峰值浓度和AUC相等。 ^1个

餐饮

常规片剂：高脂膳食可将血浆血浆峰值浓度降低32％，但不影响吸收程度。 ^1个

缓释片剂：高脂膳食可使血浆峰值浓度增加27％，并使峰值浓度的时间延迟约1小时，但不会改变AUC。 ^1个

特殊人群

在轻度或中度肝功能不全的患者中，暴露量分别增加3％或65％。 ^{1 8 13}

在轻度，中度或重度肾功能不全的患者中，暴露分别增加41％，71％或156％。 ^{1 13}在接受血液透析的终末期肾脏疾病患者中，暴露量增加约40％。 ^1个

年龄，体重，性别或种族不会实质性改变药代动力学。 ^1个

分配

程度

在RBC和血浆之间平均分配。 ^1个

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ^1个

血浆蛋白结合

大约40％（主要是白蛋白）。 ^1个

消除

代谢

肝代谢约占总清除率的70％。 ¹主要由CYP3A4代谢为非活性代谢物，而CYP2C19的贡献较小。 ^1个

淘汰路线

肾脏排泄未改变的药物约占总清除率的30％。 ^1个

半衰期

传统药片：约3小时。 ^1个

缓释片：约6小时。 ^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑（常规或扩展发行版）

20–25°C。 ¹存放在原始容器中；不要重新包装。 ^1个

动作

• 抑制JAK1和JAK3，并在较小程度上抑制JAK2。 ^{3 4 5 7 8 12} JAK介导对造血和免疫功能重要的细胞因子和生长因子的信号传导。 ^{1 4 7 8 11 12}

• 细胞因子与细胞表面受体的结合激活了JAK的配对（例如JAK1 / JAK2，JAK1 / JAK3，JAK1 /酪氨酸激酶2 [TYK2]，JAK2 / JAK2，JAK2 / TYK2），从而导致磷酸化和随后的定位信号转导子和转录激活子（STAT）蛋白传递到细胞核并调节基因表达。 ^{1 3 8 12 23 24} Tofacitinib可以防止STATs磷酸化和激活。 ^{1 7 8 11}

• 在体外抑制JAK1 / JAK2，JAK1 / JAK3和JAK2 / JAK2组合的活性。 ¹未知特定JAK组合的抑制与治疗功效的相关性。 ^1个

• 在循环中的CD16 / 56 ⁺自然杀伤细胞中引起剂量依赖性下降，在B细胞中引起剂量依赖性上升；循环中T淋巴细胞计数和T淋巴细胞亚群（CD3 ⁺ ，CD4 ⁺和CD8 ⁺ ）的变化很小且不一致。 ¹降低类风湿关节炎或活动性银屑病关节炎患者的CRP浓度。 ^1个

给病人的建议

• 与患者讨论治疗的潜在风险和益处的重要性；在开始治疗之前和每次重新开药时，患者阅读用药指南的重要性。 ^1个

• 将托法替尼常规或延长释放片剂存放在原始容器中的重要性。 ^1个

• 对感染的敏感性增加。 ¹带状疱疹的风险，可能很严重。 ¹如果存在活动性感染，请勿开始托法替尼治疗。 ¹如果发现感染的任何迹象或症状（例如持续发热，出汗，发冷，肌痛，咳嗽，呼吸困难，疲劳，腹泻，排尿困难，红斑），请及时告知临床医生。 ^1个

• 淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险。 ¹接受托法替尼联合预防肾同种异体移植排斥反应药物的患者发生淋巴增生性疾病的风险。 ^1个

• 如果出现提示血栓形成的体征或症状（例如突然的呼吸急促，呼吸加剧的胸痛，腿痛或压痛，腿或手臂发红，肿胀或变色），则停用托法替尼并立即就医的重要性。 ^{1 25 27}

• 如果出现超敏反应（例如，嘴唇，舌头或喉咙肿胀；荨麻疹），应停用托法替尼并立即通知临床医生。 ^1个

• 胃肠道穿孔的风险。 ¹及时通知临床医生持续发烧和腹痛或肠功能改变的重要性。 ^1个

• Importance of informing clinicians of existing or contemplated concomitant therapy, including prescription and OTC drugs, as well as any concomitant illnesses or any history of cancer, tuberculosis, HBV or HCV infection, other chronic or recurring infection, or thrombotic or cardiac disease. ^1个

• Importance of periodic laboratory monitoring. ^1个

• 告知妇​​女临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ¹ Advise women with reproductive potential of potential fetal risk; advise those who become pregnant that a pregnancy registry is available. ¹ Advise women to avoid breast-feeding during tofacitinib therapy and for ≥18 hours after the last dose of tofacitinib conventional tablets or ≥36 hours after the last dose of tofacitinib extended-release tablets. ^1个

• Potential for tofacitinib to impair fertility in females. ¹ Not known whether effect is reversible. ^1个

• Potential for the inert shell of the extended-release tablets to be eliminated in the stool or via colostomy after the drug has been absorbed. ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些人具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

常见的托法替尼副作用包括：感染。其他副作用包括：腹泻和头痛。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于托法替尼：口服片剂，口服片剂缓释

需要立即就医的副作用

托法替尼及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用托法替尼时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

不常见

• 膀胱疼痛
• 血尿或浑浊
• 模糊的视野
• 身体疼痛或疼痛
• 发冷
• 咳嗽
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 呼吸困难
• 头晕
• 耳部充血
• 发热
• 尿频
• 头痛
• 失去声音
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉疼痛
• 紧张
• 敲打耳朵
• 缓慢或快速的心跳
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 胸痛
• 混乱
• 黑尿
• 排尿减少
• 口干
• 晕倒
• 荨麻疹或贴边，皮肤瘙痒，皮疹
• 心率增加
• 呼吸困难
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或生殖器上的大型蜂巢状肿胀
• 浅色凳子
• 头昏眼花
• 恶心
• 手臂或腿部疼痛，发红，肿胀或压痛
• 皮肤苍白
• 持续性非愈合性疮
• 快速呼吸
• 体重快速增加
• 皮肤发红或皮肤发红
• 皮肤发红
• 凹陷的眼睛
• 口渴
• 胸闷
• 手或脚刺痛
• 劳累呼吸困难
• 异常出血或瘀伤
• 体重异常增加或减少
• 右上腹或胃痛
• 呕吐
• 皱纹的皮肤
• 眼睛和皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

托法替尼可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 腹泻

发病率未知

• Belching
• 胸部或腹部有灼热感
• 灼烧，爬行，发痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感
• 移动困难
• 胃灼热
• 消化不良
• 肌肉疼痛或僵硬
• 关节疼痛
• 胃部不适，不适或疼痛
• 胃部压痛
• 睡眠困难
• 异常温暖的皮肤

对于医疗保健专业人员

适用于托法替尼：口服片剂，口服片剂缓释

一般

最常见的严重不良反应是严重感染。 ^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压^[参考]

皮肤科

未报告频率：皮疹，红斑，瘙痒^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹泻，腹痛，消化不良，呕吐，胃炎，恶心，呕吐，便秘，胃炎，肠胃炎^[参考]

血液学

未报告频率：贫血，中性粒细胞减少，淋巴细胞减少^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：AST升高，ALT升高

未报告频率：肝脂肪变性，胆红素升高^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：总体感染（高达22％）

未报告频率：严重感染（最常见的是肺炎，蜂窝织炎，带状疱疹和尿路感染），其他非结核性机会感染^[参考]

新陈代谢

未报告的频率：脱水，总胆固醇增加，LDL胆固醇增加，HDL胆固醇增加，甘油三酸酯增加^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：类风湿关节炎，背痛，关节痛

未报告频率：肌肉骨骼疼痛，肌腱炎，关节肿胀^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，头晕

未报告频率：感觉异常^[参考]

肿瘤的

未报告的频率：肺癌，乳腺癌，胃癌，大肠癌，肾细胞癌，前列腺癌，淋巴瘤，恶性黑色素瘤，非黑色素瘤皮肤癌^[参考]

其他

未报告频率：发热，疲劳，周围水肿^[参考]

精神科

未报告频率：失眠^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：血清肌酐升高^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：鼻咽炎，上呼吸道感染，支气管炎，咳嗽

未报告频率：呼吸困难，鼻窦充血，肺结核（^参考）

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

类风湿关节炎的成人剂量

作为单一疗法或与非生物学疾病缓解性抗风湿药联合使用：
-立即释放：每天2次口服5毫克
-延长释放：每天一次口服11毫克

评论：
-如果绝对淋巴细胞计数小于500个细胞/ mm3，中性粒细胞绝对计数（ANC）小于1000个细胞/ mm3或血红蛋白小于9 g / dL，请不要使用该药物。
-每天2次用5毫克速释治疗的患者，在最后一次5毫克剂量后的第二天，每天可改为11毫克缓释。

用途：用于对甲氨蝶呤反应或耐受不良的成年患者中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）；它可以用作单一疗法，或与甲氨蝶呤或其他非生物学改变疾病的抗风湿药（DMARD）组合使用

银屑病关节炎的成人剂量

结合非生物疾病改良抗风湿药：
-立即释放：每天2次口服5毫克
-延长释放：每天一次口服11毫克

评论：
-如果绝对淋巴细胞计数小于500个细胞/ mm3，中性粒细胞绝对计数（ANC）小于1000个细胞/ mm3或血红蛋白小于9 g / dL，请不要使用该药物。
-每天2次用5毫克速释治疗的患者，在最后一次5毫克剂量后的第二天，每天可改为11毫克缓释。

用途：用于对甲氨蝶呤或其他DMARD反应不足或不耐受的成年患者中的活动性银屑病关节炎

溃疡性结肠炎的成人剂量

-诱导：每天2次，口服10 mg，共8周；评估患者并根据治疗反应过渡到维持治疗；如有需要，每天连续2次，每次10毫克，最多16周；如果未能获得足够的治疗反应，则在16周后每天2次停药10 mg
-维护：每天2次口服5毫克；对于那些反应迟钝的人，每天限制服用10毫克，超出诱导时间2次

评论：
-如果绝对淋巴细胞计数小于500个细胞/ mm3，中性粒细胞绝对计数（ANC）小于1000个细胞/ mm3或血红蛋白小于9 g / dL，请不要使用该药物。
-每天2次用5毫克速释治疗的患者，在最后一次5毫克剂量后的第二天，每天可改为11毫克缓释。

用途：用于治疗中度至重度活动的成年患者
反应不足或对TNF阻滞剂不耐受的溃疡性结肠炎（UC）

肾脏剂量调整

类风湿关节炎和银屑病关节炎的剂量调整：
轻度肾脏损害：
-不建议调整。
中度或重度肾功能不全（对于进行血液透析的患者，应在透析日的透析疗程后给予该剂量;如果在透析程序之前服用了剂量，则不建议在透析后的患者中补充剂量）：
-如果每天2次服用5毫克，则将剂量减少到每天5毫克
-如果每天服用11毫克，请将剂量减少到每天5毫克

溃疡性结肠炎的剂量调整：
轻度肾脏损害：
-不建议调整。
中度或重度肾功能不全（对于进行血液透析的患者，应在透析日的透析疗程后给予该剂量;如果在透析程序之前服用了剂量，则不建议在透析后的患者中补充剂量） ：
-如果每天2次口服10毫克，则每天减少2次口服5毫克
-如果每天2次口服5毫克，则每天减少至5毫克口服

肝剂量调整

类风湿关节炎和银屑病关节炎的剂量调整：
轻度肝功能损害：
-不建议调整。
中度肝功能损害：
-如果每天2次服用5毫克，则将剂量减少到每天5毫克
-如果每天服用11毫克，请将剂量减少到每天5毫克
严重肝功能损害：
-不建议使用。

溃疡性结肠炎的剂量调整：
轻度肝功能损害：
-不建议调整。
中度肝功能损害：
-如果每天2次口服10毫克，则每天减少2次口服5毫克
-如果每天2次口服5毫克，则每天减少至5毫克口服
严重肝功能损害：
-不建议使用。

剂量调整

从立即发布平板电脑切换到XR平板电脑：
-每天2次用5 mg治疗的患者，在最后一次5 mg服用后，每天可改换为每天一次11 mg。

类风湿关节炎和银屑病关节炎的剂量修饰：
药物相互作用：
接受强效CYP450 3A4抑制剂（例如酮康唑）的患者，或
中度CYP450 3A4抑制剂和强效CYP450 2C19抑制剂（例如fluconazole）：
-如果每天2次服用5毫克，请将剂量减少到每天5毫克。
-如果每天服用11毫克，请将剂量减少到每天5毫克。
中度或严重肾脏损害：
-如果每天2次服用5毫克，请将剂量减少到每天5毫克。
-如果每天服用11毫克，请将剂量减少到每天5毫克。
注意：对于进行血液透析的患者，应在透析日的透析疗程后给予剂量。如果在透析前服用一剂，不建议在透析后补充剂量。
中度肝功能损害：
-如果每天2次服用5毫克，请将剂量减少到每天5毫克。
-如果每天服用11毫克，请将剂量减少到每天5毫克。
严重肝功能损害：
-不要服用这种药物。
重复测试证实淋巴细胞计数少于500细胞/ MM3的患者：
-停药。
ANC 500至1000个/ MM3的患者：
-如果每天2次服用5毫克，请中断给药；当ANC大于1000时，每天2次恢复5 mg
-如果每天服用11毫克，请中断给药；当ANC大于1000时，每天恢复一次11毫克
ANC少于500个/ MM3的患者：
-停药。
血红蛋白低于8 G / DL或降低超过2 G / DL的患者：
-中断给药直至血红蛋白值恢复正常。

溃疡性结肠炎的剂量修改：
药物相互作用：
接受强CYP450 3A4抑制剂（例如酮康唑）或
中度CYP450 3A4抑制剂和强效CYP450 2C19抑制剂（例如fluconazole） ：
-如果每天2次服用10毫克，则减少到每天2次5毫克。
-如果每天2次服用5毫克，则每天减少5毫克。
患有中度或严重肾功能不全的患者：
-如果每天2次服用10毫克，则减少到每天2次5毫克。
-如果每天2次服用5毫克，则每天减至5毫克。
注意：对于进行血液透析的患者，应在透析日的透析疗程后给予剂量。如果在透析前服用一剂，不建议在透析后补充剂量。
中度肝功能不全的患者：
-如果每天2次服用10毫克，则减少到每天2次5毫克。
-如果每天2次服用5毫克，则每天减少5毫克。
严重肝功能损害：
-不要服用这种药物。
经反复测试证实淋巴细胞计数少于500个/ MM3的患者：
-停药。
ANC 500至1000细胞/ MM3的患者：
-如果每天2次服用10毫克，则减少到每天2次服用5毫克；当ANC大于1000时，根据反应，每天2次增加至10 mg；如果每天2次服用5毫克，则中断给药；当ABC大于1000时，每天2次恢复5 mg。
ANC少于500个/ MM3的患者：
-停药。
血红蛋白低于8 G / DL或降低超过2 G / DL的患者：
-中断给药直至血红蛋白值恢复正常。

预防措施

美国盒装警告：
严重感染：
-用这种药物治疗的患者发生严重感染的风险增加，可能导致住院或死亡。发生这些感染的大多数患者都在服用免疫抑制剂（例如甲氨蝶呤，皮质类固醇）。
建议：
-如果发生严重感染，请中断治疗直至感染得到控制。
报告的感染包括：
-活动性结核（TB），可能与肺部或肺外疾病有关。在开始使用这种药物之前和治疗期间，应对患者进行潜伏性结核病检测。在开始使用这种药物之前，应该开始对潜伏性结核感染的治疗。
-侵袭性真菌感染（例如隐球菌病，肺囊肿病）。侵袭性真菌感染的患者可能会出现弥漫性疾病，而不是局部性疾病。
-由于机会病原体引起的细菌，病毒（包括带状疱疹）和其他感染。
建议：
-对于患有慢性或反复感染的患者，在开始治疗之前应考虑该药物的风险和益处。
-监测患者在使用这种药物治疗期间和之后的感染情况，包括在开始治疗前对潜伏性结核感染测试呈阴性的患者可能患上结核病。
死亡率：
-每天至少两次用10 mg治疗的50岁及以上的类风湿关节炎患者与每天两次5 mg治疗的类风湿性关节炎患者相比，包括突然CV死亡的全因死亡率更高或研究中的TNF阻滞剂。
犯罪：
-淋巴瘤和其他恶性肿瘤已有报道。在使用这种药物和免疫抑制剂治疗的肾移植患者中，与爱泼斯坦巴尔病毒相关的移植后淋巴组织增生性疾病的发生率呈上升趋势。
血栓形成：
-在50岁及以上的风湿性关节炎患者中，血栓形成（包括肺栓塞），深静脉血栓形成和动脉血栓形成的发生率增加，每天至少两次使用10 mg的CV危险因素治疗，而每天两次至少5 mg每天两次或一项研究中的TNF阻滞剂。其中许多事件都是严重的和致命的。有风险的患者避免使用这种药物。停药并评估有血栓形成症状的患者。

对于溃疡性结肠炎患者，以达到/维持治疗反应所需的最低有效剂量和最短持续时间使用XELJANZ

禁忌症：
-没有

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

透析后无需补充剂量。

其他的建议

行政建议：
-该药物可以随食物一起服用或不随食物服用。
-对于吞咽困难的患者，可以将5 mg片剂压碎并用水服用。
-完整吞服缓释片剂；不要压碎，分裂或咀嚼。
-对于淋巴细胞计数少于500个细胞/ mm3，绝对中性粒细胞计数（ANC）小于1000个细胞/ mm3或血红蛋白水平小于9 g / dL的患者，请勿开始使用该药物。
-建议中断剂量治疗淋巴细胞减少，中性粒细胞减少和贫血。
-如果患者发展为严重感染，请避免使用该药物，直到控制感染为止。
-不建议将该药物与生物DMARD或有效的免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。
-当从立即释放过渡到延长释放时，请在最后一次5 mg立即释放后的第二天开始延长释放。