曲齐韦尔

Trizivir的适应症和用法

Trizivir与其他抗逆转录病毒药物联合使用或单独用于治疗1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。

使用限制：

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在基线病毒载量较高（每毫升大于100,000拷贝）的患者中，单独使用Trizivir的数据有限（参见临床研究（ 14 ）） 。

Trizivir剂量和给药

启动Trizivir之前筛查HLA-B * 5701等位基因

在开始使用Trizivir进行治疗之前，筛选HLA-B * 5701等位基因[请参阅带框警告，警告和注意事项（ 5.1 ）]。

成人和体重至少40公斤的小儿患者的推荐剂量

推荐的Trizivir剂量为一粒片剂，每天两次，有或没有食物。

不建议使用，因为缺乏剂量调整

由于Trizivir是固定剂量的片剂，无法调整剂量，因此不建议将Trizivir用于以下用途：

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体重小于40公斤的儿科患者[请参见在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。

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肌酐清除率低于每分钟50 mL的患者[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

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轻度肝功能不全的患者。在患有中度或重度肝功能不全的患者中禁用Trizivir [见禁忌症（ 4 ），在特定人群中使用（ 8.7 ）]。

剂型和优势

Trizivir片剂含有300毫克的硫酸硫酸阿巴卡韦，150毫克的拉米夫定和300毫克的齐多夫定。药片为蓝绿色，胶囊状，薄膜包衣，并在一侧印有“ GX LL1”，反面没有印记。

禁忌症

Trizivir是患者的禁忌症：

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具有HLA‑B * 5701等位基因的人[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

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事先对阿巴卡韦过敏[见警告和注意事项（ 5.1 ）] ，拉米夫定或齐多夫定。

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中度或重度肝功能不全的患者[请参见在特定人群中使用（ 8.7 ）]。

警告和注意事项

过敏反应

阿巴卡韦是曲奇韦的一种成分，已经发生了严重的，甚至是致命的超敏反应。这些超敏反应包括多器官衰竭和过敏反应，通常发生在阿巴卡韦治疗的前6周内（中位发病时间为9天）。尽管在治疗期间任何时候都发生过阿巴卡韦超敏反应[见不良反应（ 6.1 ）] 。携带HLA-B * 5701等位基因的患者发生阿巴卡韦超敏反应的风险较高；但是，不携带HLA-B * 5701等位基因的患者会出现超敏反应。据报道，在9项临床试验中，使用含abacavir的产品未对HLA‑B * 5701进行筛查的2670名患者中，约有206名（8％）对abacavir过敏。当排除携带HLA-B * 5701等位基因的受试者时，临床试验中怀疑的abacavir过敏反应的发生率为1％。在使用阿巴卡韦治疗的任何患者中，超敏反应的临床诊断必须仍然是临床决策的基础。

由于使用阿巴卡韦可能引起严重，严重甚至可能致命的超敏反应：

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在开始使用Trizivir的治疗或重新开始使用Trizivir的治疗之前，应对所有患者进行HLA-B * 5701等位基因筛查，除非患者先前已记录了HLA-B * 5701等位基因评估。

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先前对阿巴卡韦有超敏反应的患者和HLA-B * 5701阳性患者禁用Trizivir。

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在开始使用Trizivir之前，请查看病史，以了解是否曾接触过任何含阿巴卡韦的产品。对abacavir过敏反应后，无论HLA‑B * 5701处于何种状态，都不要重启Trizivir或任何其他含abacavir的产品。

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为了降低威胁生命的超敏反应的风险，无论HLA-B * 5701处于何种状态，如果怀疑有超敏反应，就应立即停用Trizivir，即使可以进行其他诊断（例如，急性发作的呼吸系统疾病，如肺炎，支气管炎，咽炎或流行性感冒；胃肠炎；或对其他药物的反应）。

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如果不能排除超敏反应，请不要重新启动Trizivir或任何其他含有abacavir的产品，因为可能在数小时内发生更严重的症状，包括危及生命的低血压和死亡。

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如果排除超敏反应，则患者可以重新启动Trizivir。很少因为过敏反应症状以外的原因而停止使用阿巴卡韦的患者，在重新开始使用阿巴卡韦治疗后数小时内也经历了危及生命的反应。因此，仅在可轻易获得医疗护理的情况下，才建议重新引入Trizivir或任何其他含阿巴卡韦的产品。

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提供新药和补充剂时，应免除提供有关阿巴卡韦超敏反应识别信息的用药指南和警告卡。

血液毒性/骨髓抑制

齐多夫定（Trizivir的一种成分）与血液毒性有关，包括中性粒细胞减少症和贫血，特别是在患有晚期HIV-1疾病的患者中。对于粒细胞计数少于1,000个/ mm 3或血红蛋白少于9.5克/ dL的骨髓损害患者，应谨慎使用Trizivir [见不良反应（ 6.1 ）] 。

强烈建议接受Trizivir治疗的晚期HIV-1疾病患者经常进行血液计数。建议对其他感染HIV-1的患者进行定期血细胞计数。如果出现贫血或中性粒细胞减少，可能需要中断剂量。

肌病

肌病和肌炎的病理变化与HIV-1疾病产生的病理变化相似，与齐多夫定的长期使用有关，因此使用Trizivir治疗可能会发生。

乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性

据报道，通过使用核苷类似物，包括阿巴卡韦，拉米夫定和齐多夫定（Trizivir的成分），乳酸酸中毒和严重脂肪变性的肝肿大，包括致命病例。这些病例大多数是女性。用抗逆转录病毒核苷类似物治疗的患者中，女性和肥胖可能是发展乳酸性酸中毒和严重肝脂肪变性的危险因素。查看ZIAGEN（阿巴卡韦），EPIVIR（拉米夫定）和RETROVIR（齐多夫定）的完整处方信息。任何出现临床或实验室检查结果提示有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（即使没有明显转氨酶升高的情况也可能包括肝肿大和脂肪变性）的患者，应暂停使用Trizivir的治疗。

乙型肝炎病毒合并感染患者

肝炎的治疗后加重

拉米夫定停药后发生了肝炎恶化的临床和实验室证据。请参阅EPIVIR（拉米夫定）的完整处方信息。停止治疗后，应至少在几个月内对患者进行临床和实验室随访密切监测。

拉米夫定抗性HBV的出现

拉米夫定在双重感染HIV-1和HBV的受试者中治疗慢性乙型肝炎的安全性和有效性尚未确定。据报道，在同时感染乙肝病毒的情况下接受了含拉米夫定抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染者中，出现了与拉米夫定耐药相关的乙肝病毒变异株。请参阅EPIVIR（拉米夫定）的完整处方信息。

与基于干扰素和利巴韦林的方案一起使用

应密切监测接受或不接受利巴韦林和Trizivir的干扰素阿尔法的患者的治疗相关毒性，尤其是肝代偿失调，中性粒细胞减少和贫血。请参阅RETROVIR（齐多夫定）的完整处方信息。停用Trizivir应该被认为在医学上适当。如果观察到临床毒性恶化，包括肝代偿失调（例如，Child-Pugh大于6），还应考虑减少剂量或停用干扰素α，利巴韦林或两者，或减少剂量（参见有关干扰素和利巴韦林的完整处方信息）。

据报道，接受病毒唑和齐多夫定治疗的HIV-1 / HCV合并感染患者贫血加剧。不建议利巴韦林和曲齐韦尔同时给药。

免疫重建综合症

据报道，接受抗逆转录病毒疗法联合治疗的患者包括Trizivir免疫重建综合征。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢菌肺炎[PCP]或肺结核）产生炎症反应，这可能需要进一步评估和治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎和格林-巴利综合征）也发生在免疫重建过程中。但是，起病时间变化更大，并且可能在开始治疗后数月发生。

脂肪萎缩

齐多夫定（Trizivir的一种成分）治疗与皮下脂肪的流失有关。脂肪萎缩的发生率和严重程度与累积暴露有关。这种减脂现象在面部，四肢和臀部最为明显，可能仅是部分可逆的，而改用不含齐多夫定的治疗方案可能要花费数月至数年的时间。在使用含齐多夫定的产品治疗期间，应定期评估患者的脂肪萎缩迹象，如果可行，如果怀疑存在脂肪萎缩，应改用其他治疗方案。

心肌梗塞

几项前瞻性，观察性流行病学研究报告了阿巴卡韦的使用与心肌梗塞（MI）的风险之间的关系。随机对照临床试验的荟萃分析发现，与对照受试者相比，在阿巴卡韦治疗的受试者中没有MI的额外风险。迄今为止，尚无已建立的生物学机制来解释潜在的风险增加。总体而言，从观察性研究和对照临床试验获得的数据表明不一致。因此，阿巴卡韦治疗与MI风险之间存在因果关系的证据尚无定论。

作为预防措施，在开处方包括阿巴卡韦在内的抗逆转录病毒疗法时，应考虑冠心病的潜在风险，并采取措施将所有可改变的危险因素（例如，高血压，高血脂，糖尿病，吸烟）降至最低。

有治疗经验的患者

在临床试验中，先前长期暴露于核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）的受试者或HIV-1分离株含有多个赋予NRTIs耐药性的突变的受试者对阿巴卡韦的反应有限。在有治疗经验的患者中选择新的治疗方案时，应考虑到阿巴卡韦和其他NRTI之间的交叉耐药性[参见微生物学（ 12.4 ）]。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

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严重的，有时甚至是致命的超敏反应[请参阅带框警告，警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

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血液学毒性，包括中性粒细胞减少和贫血[见盒装警告，警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

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有症状的肌病[请参阅盒装警告，警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

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乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性[见盒装警告，警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

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乙型肝炎病情加重[见黑框警告，警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

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合并感染HIV-1和丙型肝炎的患者的肝代偿失调[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

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接受病毒唑和齐多夫定的HIV-1 / HCV合并感染患者贫血的加重[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

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免疫重建综合症[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）] 。

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脂肪萎缩[见警告和注意事项（ 5.8 ）] 。

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心肌梗塞[见警告和注意事项（ 5.9 ）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中观察到的不良反应率。

严重和致命的阿巴卡韦相关的超敏反应

在临床试验中，曲唑的一种成分阿巴卡韦发生了严重的，有时甚至是致命的超敏反应[见盒装警告，警告和注意事项（ 5.1 ）]。这些反应的特征是以下两种或两种以上的症状或体征：（1）发烧； （2）皮疹； （3）胃肠道症状（包括恶心，呕吐，腹泻或腹痛）； （4）体质症状（包括全身不适，疲劳或成就感）； （5）呼吸道症状（包括呼吸困难，咳嗽或咽炎）。几乎所有的阿巴卡韦超敏反应都包括发烧和/或皮疹，这是该综合征的一部分。

其他体征和症状包括嗜睡，头痛，肌痛，水肿，关节痛和感觉异常。这些过敏反应与过敏反应，肝功能衰竭，肾功能衰竭，低血压，成人呼吸窘迫综合征，呼吸衰竭，肌溶解和死亡有关。体格检查结果包括淋巴结病，粘膜损伤（结膜炎和口腔溃疡）以及斑丘疹或荨麻疹（尽管有些患者有其他类型的皮疹，而其他患者没有皮疹）。有报道称多形性红斑。实验室异常包括肝化学指标升高，肌酸磷酸激酶升高，肌酐和淋巴减少症，以及胸部X线检查结果异常（主要为浸润，已局部化）。

使用Trizivir的其他不良反应

与茚地那韦相比，在使用阿巴卡韦300 mg每天两次，拉米夫定150 mg每天两次，每天两次zidovudine 300 mg的治疗期间，出现治疗的临床不良反应（研究者评估为中度或严重），频率大于或等于5％。表1列出了每天800 mg，每天3次，拉米夫定150 mg，每天两次，齐多夫定300 mg，每天两次来自CNA3005。

与indinavir组相比，五名在CNA3005中接受阿巴卡韦的受试者经历了既往抑郁症的恶化。在两个治疗组中，既往抑郁症的背景发生率相似。

实验室异常

表2列出了CNA3005中的实验室异常。

其他不良事件

除了表1和表2中的不良反应外，在扩大的阿巴卡韦治疗方案中观察到的其他不良事件还包括胰腺炎和GGT升高。

上市后经验

在上市后使用过程中已发现以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

阿巴卡韦

心血管：心肌梗塞。

皮肤：据报道，接受阿巴卡韦治疗的患者主要与已知分别与SJS和TEN相关的药物联合使用，怀疑患有史蒂文斯约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死（TEN）。由于对阿巴卡韦和SJS和TEN的超敏反应之间的临床体征和症状重叠，并且在某些患者中可能会出现多种药物敏感性，因此在这种情况下，应停用阿巴卡韦，而不要重新开始。也有使用阿巴卡韦治疗多形性红斑的报道[见不良反应（ 6.1 ）] 。

阿巴卡韦，拉米夫定和/或齐多夫定

身体整体：体内脂肪的重新分布/累积。

心血管：心肌病。

消化系统：口腔炎。

内分泌和代谢：男性乳房发育。

胃肠道：厌食和/或食欲下降，腹痛，消化不良，口腔粘膜色素沉着。

一般：血管炎，无力。

血淋巴和淋巴管炎：再生障碍性贫血，贫血（包括纯红细胞发育不全和治疗过程中发生的严重贫血），淋巴结病，脾肿大，血小板减少症。

肝：乳酸性酸中毒和肝脂肪变性[参见警告和注意事项（ 5.4 ）] ，胆红素升高，转氨酶升高，乙肝的治疗后加重[参见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

超敏反应：过敏反应（包括过敏反应），荨麻疹。

肌肉骨骼：关节痛，肌痛，肌肉无力，横纹肌溶解。

神经：头晕，感觉异常，周围神经病变，癫痫发作。

精神病：失眠和其他睡眠障碍。

呼吸：呼吸音异常/喘息。

皮肤：脱发，多形红斑，史蒂文斯-约翰逊综合症。

药物相互作用

阿巴卡韦

美沙酮

在一项对11名接受HIV-1感染的受试者进行的试验中，他们每天两次接受600 mg ZIAGEN的美沙酮维持疗法（目前推荐剂量的两倍），口服美沙酮清除率增加了[见临床药理学（ 12.3 ）] 。在大多数患者中，这种改变不会导致美沙酮剂量的改变；但是，少数患者可能需要增加美沙酮剂量。

拉米夫定

山梨糖醇

单剂量拉米夫定和山梨糖醇的共同给药导致拉米夫定暴露量的山梨糖醇剂量依赖性降低。尽可能避免将含山梨醇的药物与含拉米夫定的药物同时使用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

齐多夫定

与齐多夫定拮抗的药物

应避免齐多夫定与以下药物同时使用，因为已在体外证明存在拮抗关系：

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司他夫定

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阿霉素

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核苷类似物，例如利巴韦林

血液/骨髓抑制/细胞毒性药物

与以下药物合用可能会增加齐多夫定的血液学毒性：

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更昔洛韦

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干扰素

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利巴韦林

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其他骨髓抑制或细胞毒剂

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视在怀孕期间接触Trizivir的妇女的怀孕结局。鼓励医疗服务提供者通过拨打1-800-258-4263的抗逆转录病毒药物怀孕注册（APR）对患者进行注册。

风险摘要

APR的可用数据显示，阿巴卡韦，拉米夫定或齐多夫定的出生缺陷总体风险与大都市亚特兰大先天性缺陷计划（MACDP）参考人群中出生缺陷的背景发生率2.7％相比没有差异（参见数据） 。 APR使用MACDP作为美国普通人群中先天缺陷的参考人群。 MACDP评估了有限地理区域内的妇女和婴儿，不包括妊娠少于20周的分娩结局。 APR中未报告流产率。在美国一般人群中，临床认可的妊娠中流产的估计本底率是15％至20％。对于指定人群而言，重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

据报道，宫内暴露于含有齐多夫定的产品的婴儿体内，可能由于线粒体功能异常而引起高乳酸血症。在大多数情况下，这些事件是短暂的和无症状的。发育迟缓，癫痫发作和其他神经系统疾病的报道很少。然而，尚未确定这些事件与子宫内或围产期接触含齐多夫定的产品的暴露之间的因果关系（参见数据） 。

在动物生殖研究中，在器官形成过程中向怀孕大鼠口服阿巴卡韦可导致胎儿畸形，以及在建议的临床日剂量下的人暴露量（AUC）的35倍，其他胚胎和胎儿毒性。但是，在器官发生过程中，对怀孕的兔子口服阿巴卡韦后，未观察到不利的发育影响，在推荐临床剂量下的暴露量约为人暴露量（AUC）的9倍。在器官发生过程中对怀孕的兔子口服拉米夫定会导致全身暴露（AUC）下的胚胎致死率与推荐的临床剂量相似；但是，在器官形成过程中以血浆浓度（C max ）推荐临床剂量35倍的剂量给怀孕大鼠口服拉米夫定，未观察到不利的发育影响。在交配前和整个妊娠期对雌性大鼠口服齐多夫定口服后，所产生剂量的胚胎毒性比建议临床剂量的全身暴露（AUC）高约33倍。然而，在器官发生过程中以孕鼠口服齐多夫定后所产生的全身暴露量（AUC）比推荐临床剂量下的暴露量高约117倍，未观察到胚胎毒性。在器官发生过程中对怀孕的兔子口服齐多夫定可导致胚胎毒性，其剂量所产生的全身性暴露（AUC）约为推荐临床剂量下暴露的108倍。但是，在产生全身性暴露（AUC）的剂量是推荐的临床剂量下暴露的23倍左右的剂量下，未观察到胚胎毒性（参见数据）。

数据

人类数据：阿巴卡韦：根据前瞻性报告，在怀孕期间有超过2000暴露于阿巴卡韦导致活产（包括在孕早期暴露了1000多个），与阿巴卡韦的出生缺陷总体风险相比，无差异美国MACDP参考人群的本底出生缺陷率为2.7％。妊娠早期接触含阿巴卡韦的方案后，活产缺陷的患病率为2.9％（95％CI：2.0％至4.1％），妊娠中期/中期则为2.7％（95％CI：1.9％至3.7％）。含阿巴卡韦的治疗方案。

阿巴卡韦已被证明可穿过胎盘，出生时新生儿血浆中的浓度与分娩时母亲血浆中的浓度基本相等[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

拉米夫定：根据APR的前瞻性报告，怀孕期间超过11,000次拉米夫定暴露导致活产（包括头三个月中的4,500例暴露），拉米夫定的先天缺陷总体风险与本底出生之间没有差异美国MACDP参考人群中的缺陷率为2.7％。早孕期接受含拉米夫定的方案后，活产中出生缺陷的患病率为3.1％（95％CI：2.6％至3.6％），孕中期/中期则为2.8％（95％CI：2.5％至3.3％）。暴露于含拉米夫定的治疗方案。

在南非进行的2项临床试验中，对孕妇的拉米夫定药代动力学进行了研究。该试验评估了16名妇女在妊娠36周时每天两次使用150 mg拉米夫定与齐多夫定的药代动力学，10名妇女在妊娠38周时每天两次使用150 mg拉米夫定和齐多夫定以及10名妇女在妊娠38周时使用拉米夫定300 mg两次每日服用其他抗逆转录病毒药物。这些试验并未设计或提供功效信息。在母亲，新生儿和脐带血清样本中，拉米夫定的浓度通常相似。在一部分受试者中，羊膜自然破裂后收集了羊水样本，并证实拉米夫定穿过人类的胎盘。根据分娩时的有限数据，拉米夫定的羊水中位浓度（范围）为3.9（1.2至12.8）-比成对产妇血清浓度（n = 8）高出三倍。

齐多夫定：根据APR的前瞻性报告，怀孕期间超过13,000次齐多夫定暴露导致活产（包括妊娠初期的4,000多次暴露），齐多夫定的总体出生缺陷风险与背景出生之间没有差异美国MACDP参考人群中的缺陷率为2.7％。孕早期接受含齐多夫定的方案后，活产中出生缺陷的患病率为3.2％（95％CI：2.7％至3.8％），孕中期/孕中期为2.8％（95％CI：2.5％至3.2％）。暴露于含齐多夫定的治疗方案。

在感染了HIV-1的孕妇中进行了一项随机，双盲，安慰剂对照试验，以确定齐多夫定在预防母婴HIV-1传播中的作用。孕期齐多夫定治疗使母胎HIV-1传播的比率从安慰剂治疗母亲所生婴儿的24.9％降至齐多夫定治疗母亲所生婴儿的7.8％。治疗组之间与妊娠相关的不良事件没有差异。在评估的363名新生儿中，先天性异常的发生频率与接受齐多夫定的母亲所生的新生儿与接受安慰剂的母亲所生的新生儿之间的发生频率相似。观察到的异常包括胚胎发生问题（14周之前），或者在开始试验药物之前或之后立即通过超声发现。请参阅RETROVIR（齐多夫定）和COMBIVIR（拉米夫定和齐多夫定）的完整处方信息。

已显示齐多夫定可穿过胎盘，出生时新生儿血浆中的浓度与分娩时母亲血浆中的浓度基本相等[见临床药理学（ 12.3 ）] 。在子宫和围产期暴露于齐多夫定产品的新生儿和婴儿中，有血清乳酸盐水平轻度，短暂的升高的报道，这可能是由于线粒体功能障碍引起的。发育迟缓，癫痫发作和其他神经系统疾病的报道很少。但是，尚未确定这些事件与子宫内或围产期接触含齐多夫定的产品的暴露之间的因果关系。血清乳酸暂时升高的临床相关性尚不清楚。

动物数据：阿巴卡韦：在器官形成过程中（妊娠第6天至第5天）对怀孕的大鼠（每天每公斤100、300和1,000毫克）和兔子（每天每公斤125、350或700毫克）口服阿巴卡韦17和6至20）。在大鼠中观察到胎儿畸形（胎儿ana骨和骨骼畸形的发生率增加）或发育毒性（胎儿体重和冠臀长度减小），剂量最高为每天每公斤1,000 mg，导致暴露量约为人类暴露量的35倍（AUC）以建议的每日剂量服用。在大鼠中，每天每公斤100毫克没有观察到发育影响，导致在建议的每日剂量下暴露量（AUC）是人暴露量的3.5倍。在大鼠进行的生育力和早期胚胎-胎儿发育研究（每天每公斤60、160或500 mg）中，胚胎和胎儿毒性（吸收增加，胎儿体重降低）或对后代的毒性（发生率增加）死胎和较低的体重）的剂量高达每天每公斤500毫克。在大鼠中，每天每公斤60毫克没有观察到发育影响，导致在建议的日剂量下的暴露量（AUC）约为人暴露量的4倍。怀孕大鼠的研究表明，阿巴卡韦通过胎盘转移至胎儿。在怀孕的兔子中，在评估的最高剂量下，没有发育毒性和胎儿畸形的增加，导致在推荐剂量下的暴露量（AUC）约为人暴露量的9倍。

拉米夫定：拉米夫定口服给怀孕的大鼠（每天每公斤90、600和4,000毫克）和兔子（每天每公斤90、300和1,000毫克，以及每公斤15、40和90毫克口服）器官发生期间（妊娠第7至16天[大鼠]和第8至20天[兔子]）。在大鼠和兔子中，在建议的日剂量下，血浆产生的血浆浓度（C max ）比人暴露高出约35倍，没有观察到拉米夫定引起的胎儿畸形。在全身暴露量（AUC）下观察到兔子具有早期胚胎致死性的证据与在人类身上观察到的相似，但是在建议的每日血浆浓度（C max ）高于人类暴露量35倍的情况下，在大鼠中没有这种作用的迹象。剂量。对怀孕大鼠的研究表明，拉米夫定是通过胎盘转移到胎儿的。在大鼠的生育能力/产前和产后发育研究中，拉米夫定的口服剂量为每公斤每天180、900和4,000 mg（从交配前到产后第20天）。在这项研究中，拉米夫定的母体给药没有影响后代的发育，包括生育能力和生殖能力。

齐多夫定：一项对怀孕大鼠的研究（从交配开始到妊娠第26天开始，以每公斤每天50、150或450毫克的剂量摄入，直至出生后第21天）显示，在产生全身性暴露（AUC）的剂量下，胎儿的吸收增加了约33倍而不是在建议的每日人类剂量下（每天两次300 mg）进行接触。但是，在大鼠的口腔胚胎-胎儿发育研究中（在妊娠第6至15天，每天每公斤125、250或500 mg），在产生全身暴露量（AUC）约117倍的剂量下，未观察到胎儿吸收高于建议的每日人类剂量下的暴露量。在兔子中进行的一项口服胚胎-胎儿发育研究（在妊娠第6至18天每天以75、150或500 mg / kg的剂量进行试验）显示，在每天500 mg / kg的剂量下，胎儿的吸收增加，产生全身性暴露量（AUC）是建议的每日人类剂量下暴露量的约108倍；但是，在每天每公斤150毫克以下的剂量下，没有发现胎儿的吸收，这导致的全身暴露（AUC）大约比建议的每日人类剂量下的暴露高23倍。在大鼠和兔子中进行的这些口腔胚胎-胎儿发育研究没有发现齐多夫定对胎儿畸形的证据。在另一项发育毒性研究中，怀孕的大鼠（从妊娠第6天到第15天每天以每公斤3,000 mg的剂量给药）显示出明显的母体毒性，并且胎儿畸形的发生率高于每日推荐剂量（基于AUC）的300倍，胎儿畸形的发生率增加。但是，每天每公斤600 mg的剂量没有胎儿畸形的迹象。

哺乳期

风险摘要

疾病控制与预防中心建议，在美国，被HIV-1感染的母亲不要母乳喂养婴儿，以免冒产后传播HIV-1感染的风险。人乳中存在阿巴卡韦，拉米夫定和齐多夫定。没有关于阿巴卡韦，拉米夫定和齐多夫定对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的信息。由于可能（1）在HIV阴性婴儿中传播HIV-1，（2）在HIV阳性婴儿中发展出病毒抗药性，以及（3）与成人相似的母乳喂养婴儿的不良反应，指示母亲如果正在接受Trizivir，则不要母乳喂养。

儿科用

不建议将Trizivir用于体重不足40公斤的儿童，因为它是一种固定剂量的片剂，无法针对这些患者人群进行调整[参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。

有治疗经验的儿科试验

一项随机，双盲试验CNA3006，在儿童受试者中比较了ZIAGEN加拉米夫定和齐多夫定与拉米夫定和齐多夫定的对照，其中大多数人均已接受核苷类似物抗逆转录病毒药物的广泛预处理。该试验的受试者对阿巴卡韦的反应有限。

老人用

阿巴卡韦，拉米夫定和齐多夫定的临床试验未包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。通常，对于老年患者，在服用Trizivir时应谨慎行事，以反映肝，肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能受损的患者

不建议将Trizivir用于肌酐清除率低于50 mL / min的患者，因为Trizivir是固定剂量的组合，并且各个成分的剂量无法调整。如果肾功能不全的患者需要减少Trizivir的拉米夫定或齐多夫定成分的剂量，则应使用各个成分[见剂量和用法（ 2.3 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能受损的患者

Trizivir是固定剂量的组合，无法调整各个成分的剂量。 If a dose reduction of abacavir, a component of Trizivir, is required for patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), then the individual components should be used [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

The safety, efficacy, and pharmacokinetic properties of abacavir have not been established in patients with moderate (Child-Pugh Class B) or severe (Child-Pugh Class C) hepatic impairment; therefore, Trizivir is contraindicated in these patients [see Contraindications ( 4 )] .

Zidovudine is primarily eliminated by hepatic metabolism and zidovudine concentrations are increased in patients with impaired hepatic function, which may increase the risk of hematologic toxicity. Frequent monitoring of hematologic toxicities is advised.

过量

There is no known specific treatment for overdose with Trizivir.如果发生用药过量，应对患者进行监测，并根据需要应用标准的支持治疗。

Abacavir: It is not known whether abacavir can be removed by peritoneal dialysis or hemodialysis.

Lamivudine: Because a negligible amount of lamivudine was removed via (4-hour) hemodialysis, continuous ambulatory peritoneal dialysis, and automated peritoneal dialysis, it is not known if continuous hemodialysis would provide clinical benefit in a lamivudine overdose event.

Zidovudine: Acute overdoses of zidovudine have been reported in pediatric patients and adults. These involved exposures up to 50 grams. No specific symptoms or signs have been identified following acute overdosage with zidovudine apart from those listed as adverse events such as fatigue, headache, vomiting, and occasional reports of hematological disturbances. Patients recovered without permanent sequelae. Hemodialysis and peritoneal dialysis appear to have a negligible effect on the removal of zidovudine, while elimination of its primary metabolite, 3′-azido-3′-deoxy-5′- O -β- D -glucopyranuronosylthymidine (GZDV), is enhanced.

Trizivir Description

Trizivir tablets contain the following 3 synthetic nucleoside analogues: abacavir (ZIAGEN), lamivudine (also known as EPIVIR or 3TC), and zidovudine (also known as RETROVIR, azidothymidine, or ZDV) with inhibitory activity against HIV-1.

Trizivir tablets are for oral administration. Each film-coated tablet contains the active ingredients 300 mg of abacavir as abacavir sulfate, 150 mg of lamivudine, and 300 mg of zidovudine, and the inactive ingredients magnesium stearate, microcrystalline cellulose, and sodium starch glycolate. The tablets are coated with a film (OPADRY green 03B11434) that is made of FD&C Blue No. 2, hypromellose, polyethylene glycol, titanium dioxide, and yellow iron oxide.

Abacavir Sulfate: The chemical name of abacavir sulfate is ( 1 S,cis)- 4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9 H -purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol sulfate (salt) (2:1). Abacavir sulfate is the enantiomer with 1S , 4R absolute configuration on the cyclopentene ring. It has a molecular formula of (C 14 H 18 N 6 O) 2• H 2 SO 4 and a molecular weight of 670.76 g per mol.它具有以下结构式：

Abacavir sulfate is a white to off-white solid and soluble in water. Dosages are expressed in terms of abacavir.

Lamivudine: The chemical name of lamivudine is (2R,cis)-4-amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-one.拉米夫定是胞苷二脱氧类似物的（-）对映体。拉米夫定也被称为（-）2'，3'-二脱氧，3'-硫代胞苷。 It has a molecular formula of C 8 H 11 N 3 O 3 S and a molecular weight of 229.3 g per mol.它具有以下结构式：

Lamivudine is a white to off-white crystalline solid and is soluble in water.

Zidovudine: The chemical name of zidovudine is 3′-azido-3′-deoxythymidine. It has a molecular formula of C 10 H 13 N 5 O 4 and a molecular weight of 267.24 g per mol.它具有以下结构式：

Zidovudine is a white to beige, odorless, crystalline solid with a solubility of 20.1 mg per mL in water at 25°C.

Trizivir - Clinical Pharmacology

作用机理

Trizivir is an antiretroviral agent [see Microbiology ( 12.4 )] .

药代动力学

Pharmacokinetics in Adults

In a single-dose, 3-way crossover bioavailability trial of 1 Trizivir tablet versus 1 ZIAGEN tablet (300 mg), 1 EPIVIR tablet (150 mg), plus 1 RETROVIR tablet (300 mg) administered simultaneously in healthy subjects (n = 24), there was no difference in the extent of absorption, as measured by the area under the plasma concentration-time curve (AUC) and maximal peak concentration (C max ), of all 3 components. One Trizivir tablet was bioequivalent to 1 ZIAGEN tablet (300 mg), 1 EPIVIR tablet (150 mg), plus 1 RETROVIR tablet (300 mg) following single-dose administration to fasting healthy subjects (n = 24).

Abacavir: Following oral administration, abacavir is rapidly absorbed and extensively distributed. After oral administration of 300 mg of abacavir twice daily in 20 subjects, C max was 3.0 ± 0.89 mcg per mL (mean ± SD) and AUC (0-12 h) was 6.02 ± 1.73 mcg•hour per mL. Binding of abacavir to human plasma proteins is approximately 50% and was independent of concentration. Total blood and plasma drug‑related radioactivity concentrations are identical, demonstrating that abacavir readily distributes into erythrocytes. The primary routes of elimination of abacavir are metabolism by alcohol dehydrogenase to form the 5′‑carboxylic acid and glucuronyl transferase to form the 5′‑glucuronide.

Lamivudine: Following oral administration, lamivudine is rapidly absorbed and extensively distributed. Binding to plasma protein is low. Approximately 70% of an intravenous dose of lamivudine is recovered as unchanged drug in the urine. Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination. In humans, the only known metabolite is the trans-sulfoxide metabolite (approximately 5% of an oral dose after 12 hours).

Zidovudine: Following oral administration, zidovudine is rapidly absorbed and extensively distributed. Binding to plasma protein is low. Zidovudine is eliminated primarily by hepatic metabolism. The major metabolite of zidovudine is GZDV. GZDV AUC is about 3‑fold greater than the zidovudine AUC. Urinary recovery of zidovudine and GZDV accounts for 14% and 74% of the dose following oral administration, respectively. A second metabolite, 3′-amino-3′-deoxythymidine (AMT), has been identified in plasma. The AMT AUC was one‑fifth of the zidovudine AUC.

In humans, abacavir, lamivudine, and zidovudine are not significantly metabolized by cytochrome P450 enzymes.

The pharmacokinetic properties of abacavir, lamivudine, and zid