Vincasar PFS

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防腐剂免费解决方案

Vincasar PFS说明

Vincasar PFS（硫酸长春新碱注射液USP）是长春花碱，22-氧代硫酸盐（1：1）（盐）。它是从一种常见的开花草本植物长春花植物（长春花蔷薇）中获得的生物碱的盐。最初称为亮柔新碱，也称为LCR和VCR。结构式如下：

C 46 H 56 N 4 O 10 •H 2 SO 4 MW 923.04

长春新碱硫酸盐，USP是白色至浅黄色粉末。它溶于甲醇，易溶于水，但仅微溶于95％乙醇。在98％的乙醇，硫酸长春新碱中，USP的紫外光谱最大为221 nm（ε+47,100）。

Vincasar PFS（硫酸长春新碱注射液USP）是一种无菌，不含防腐剂，只能单次使用的溶液，可在1 mg（1 mg / 1 mL）和2 mg（2 mg / 2 mL）小瓶中静脉内使用。每毫升含硫酸长春新碱USP 1毫克（1.08微摩尔）；甘露醇100毫克;和注射用水USP，qs。已添加乙酸和乙酸钠以控制pH。 Vincasar PFS的pH值为3.5至5.5。该产品是用于癌症/溶瘤的无菌溶液。

Vincasar PFS-临床药理学

硫酸长春新碱的作用机理仍在研究中。硫酸长春新碱的作用机制与抑制有丝分裂纺锤体中的微管形成有关，导致分裂细胞在中期停滞。

据报道，正在接受硫酸长春新碱成功治疗的患者中枢神经系统白血病。这表明长春新碱不能很好地渗透到脑脊液中。

对癌症患者的药代动力学研究表明，快速静脉注射后，血清会出现三相衰变。初始，中间和最终半衰期分别为5分钟，2.3小时和85小时。但是，人类的终末半衰期是19到155小时。肝脏是人类和动物的主要排泄器官。长春花生物碱的代谢已显示是由CYP 3A亚家族的肝细胞色素P450同工酶介导的。肝功能不全的患者或正在服用这些同功酶的有效抑制剂的患者，该代谢途径可能会受损（请参阅注意事项）。硫酸长春新碱注射剂量的约80％出现在粪便中，尿液中发现10％至20％。注射后15到30分钟内，超过90％的药物从血液中散布到组织中，在组织中紧密结合，但并非不可逆地结合。

癌症化学疗法的当前原理涉及同时使用几种药物。通常，所用的每种试剂都具有独特的毒性和作用机理，因此可以在没有附加毒性的情况下进行治疗增强。单药治疗方法几乎不可能获得同样好的效果。因此，硫酸长春新碱由于缺乏显着的骨髓抑制作用（推荐剂量）和独特的临床毒性作用（神经病）而常被选作多化学疗法的一部分。当用于联合治疗时，可能增加毒性，请参见“剂量和管理”部分。

Vincasar PFS的适应症和用法

Vincasar PFS适用于急性白血病。

Vincasar PFS也已显示与霍奇金氏病，非霍奇金氏恶性淋巴瘤，横纹肌肉瘤，神经母细胞瘤和威尔姆斯氏肿瘤的其他溶瘤剂联合使用。

禁忌症

具有Charcot-Marie-Tooth综合征脱髓鞘形式的患者不应接受Vincasar PFS。应格外注意“警告和注意事项”中列出的那些条件。

怀孕类别D

给孕妇服用硫酸长春新碱会导致胎儿伤害。当给怀孕的小鼠和仓鼠服用一定剂量的硫酸长春新碱，导致23％至85％的胎儿吸收后，存活的胎儿就会出现畸形。五只猴子在怀孕第27天到第34天之间接受了单剂硫酸长春新碱的治疗；足月胎中有3胎正常，足月胎中有2胎有明显畸形。在几种动物中，硫酸长春新碱可以以对怀孕动物无毒的剂量诱导致畸作用和胚胎死亡。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在使用该药物时怀孕，则应告知她对胎儿的潜在危害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。

预防措施

一般

硫酸长春新碱还被报道在溶瘤剂给药后可能发生的急性尿酸肾病。在存在白细胞减少症或复杂感染的情况下，应慎重考虑服用下一剂Vincasar PFS。

如果诊断出中枢神经系统白血病，则可能需要其他药物，因为长春新碱似乎没有足够的量穿过血脑屏障。

如果将Vincasar PFS应用于既往患有神经肌肉疾病的患者，以及同时使用其他具有神经毒性潜力的药物，则应特别注意剂量和神经系统副作用。

服用长春花生物碱后有急性呼吸急促和严重支气管痉挛的报道。当长春花生物碱与丝裂霉素-C联合使用时，最常遇到这些反应，并且可能需要积极治疗，尤其是当肺部功能障碍时。这些反应的发作可能在注射长春花生物碱后数分钟至数小时内发生，并可能在服用丝裂霉素后长达2周内发生。可能需要进行长期治疗的进行性呼吸困难。 Vincasar PFS不应重新给药。

必须注意避免临床上使用的Vincasar PFS浓度污染眼睛。如果发生意外污染，可能会导致严重刺激（或者，如果在压力下输送药物，甚至会导致角膜溃疡）。眼睛应立即彻底清洗。

实验室测试

由于限制剂量的临床毒性表现为神经毒性，因此有必要进行临床评估（例如病史，体格检查）以检测对剂量调整的需求。服用Vincasar PFS后，某些人的白细胞计数或血小板计数可能会下降，特别是在以前的治疗方法或疾病本身的骨髓功能下降的情况下。因此，应在每次给药前进行全血细胞计数。急性白血病诱导缓解期间，血清尿酸也可能急剧升高。因此，应在治疗的最初3至4周内经常确定此类水平，或采取适当措施预防尿酸肾病。应该向进行这些测试的实验室咨询其正常值范围。

药物相互作用

据报道，同时口服或静脉内施用苯妥英和抗肿瘤化疗药物组合（包括硫酸长春新碱）可降低抗惊厥药的血液水平并提高癫痫发作的活性。剂量调整应基于连续血药浓度监测。硫酸长春新碱对该相互作用的贡献尚不确定。相互作用可能是由于苯妥英钠的吸收减少以及其代谢和消除速率的增加所致。

对于同时服用已知可通过CYP 3A亚家族的肝细胞色素P450同工酶抑制药物代谢的药物的患者或肝功能障碍的患者，应谨慎行事。据报道，硫酸长春新碱与伊曲康唑（代谢途径的已知抑制剂）同时给药会引起神经肌肉副作用的早期发作和/或严重程度的增加（参见“不良反应” ）。据推测，这种相互作用与长春新碱的代谢抑制有关。

致癌，诱变，生育力受损

体内和体外实验室测试都没有最终证明该产品的致突变性。尚未在人类中研究仅用硫酸长春新碱治疗恶性疾病后的生育能力。接受过包括硫酸长春新碱在内的多药化疗的男性和女性患者的临床报告均表明，青春期后患者可发生无精症和闭经。在某些但并非所有患者中，化疗完成后数月才恢复。当对青春期前患者进行相同的治疗时，永久性无精子症和闭经的可能性大大降低。

接受硫酸长春新碱与已知致癌的抗癌药物联合化疗的患者发生了第二次恶性肿瘤。尚未确定硫酸长春新碱在这一发展中的作用。尽管这项研究是有限的，但在大鼠和小鼠腹膜内给予硫酸长春新碱后，没有发现致癌的证据。

怀孕使用

致畸作用

怀孕类别D

请参阅警告。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于硫酸长春新碱可能导致哺乳婴儿发生严重的不良反应，因此，应考虑停用该药物对母亲的重要性，决定停止哺乳或停用该药物。

儿科用

请参阅“剂量和管理”部分。

不良反应

在使用这种药物之前，应告知患者和/或其父母/监护人不良症状的可能性。

通常，不良反应是可逆的，并且与剂量有关。最常见的不良反应是脱发。最麻烦的不良反应是神经肌肉起源的。

当使用每周一次的药物时，会出现白细胞减少，神经痛和便秘的不良反应，但通常持续时间短（少于7天）。当减少剂量时，这些反应可能减轻或消失。当计算出的药物分剂量服用时，这类反应的严重程度似乎会增加。其他不良反应，例如脱发，感觉丧失，感觉异常，行走困难，拍打步态，肌腱反射减弱和肌肉消瘦，至少可以持续进行下去。如果继续治疗，一般的感觉运动功能障碍可能会变得越来越严重。尽管大多数此类症状通常在停药后第六周左右消失，但某些患者的某些神经肌肉疾病可能会持续较长时间。维持治疗继续进行时，可能会发生头发再生。

报告了以下不良反应：

作为标准联合化疗方案的一部分，已经报道了接受长春新碱的患者，尤其是小儿患者的肝静脉闭塞性疾病。一些患者有致命的后果。一些幸存者接受了肝移植。

过敏症

接受长春新碱作为多药化疗方案一部分的患者中，罕见的过敏型反应，例如过敏反应，皮疹和水肿在时间上与长春新碱治疗有关。

胃肠道

发生便秘，腹部绞痛，体重减轻，恶心，呕吐，口腔溃疡，腹泻，麻痹性肠梗阻，肠坏死和/或穿孔以及厌食症。便秘可以采取上结肠撞击的形式，经身体检查，直肠可能是空的。腹部绞痛伴直肠空虚可能误导医生。腹部平膜可用于证明这种情况。所有病例都对高剂量灌肠剂和泻药有反应。建议所有接受Vincasar PFS的患者采取常规预防便秘的方案。

麻痹性肠梗阻（模仿“外科手术腹部”）可能会发生，特别是在小儿科患者中。如果暂时停止注射Vincasar PFS，并进行对症治疗，肠梗阻就会逆转。

泌尿生殖

发生了由于膀胱无力而引起的多尿，排尿困难和尿retention留。如果可能，应在服用Vincasar PFS后的头几天停用其他已知会引起尿retention留的药物（尤其是在老年人中）。

心血管的

发生过高血压和低血压。当对先前接受过纵隔放疗的患者给予包括硫酸长春新碱在内的化学疗法组合，已与冠状动脉疾病和心肌梗塞有关。因果关系尚未建立。

神经学的

通常，神经肌肉副作用的发生有一个序列。最初，可能仅遇到感觉障碍和感觉异常。如果继续治疗，可能会引起神经痛和运动困难。尚无任何可以逆转硫酸长春新碱治疗所致神经肌肉表现的药物的报道。

据报道，持续服用会导致肌腱反射减弱，脚步下降，共济失调和瘫痪。颅神经表现，如孤立的轻瘫和/或由颅运动神经控制的肌肉麻痹，包括可能威胁生命的双侧声带麻痹，可能在其他地方没有运动障碍的情况下发生；眼外和喉肌是最常见的肌肉。已有下颌疼痛，咽痛，腮腺疼痛，骨骼疼痛，背部疼痛，肢体疼痛和肌痛的报道。这些区域的疼痛可能很严重。据报道，少数接受硫酸长春新碱治疗的患者常发生惊厥。小儿患者中已有几例惊厥伴昏迷。暂时性皮层失明和视神经萎缩伴失明的报道。长春花生物碱的治疗已导致第八颅神经的前庭和听觉损伤。表现包括部分或全部耳聋，可能是暂时性或永久性的，以及平衡困难，包括头晕，眼球震颤和眩晕。当长春新碱与其他已知具有耳毒性的药物（例如含铂的溶瘤剂）组合使用时，必须格外小心。

肺的

请参阅注意事项。

内分泌

在硫酸长春新碱治疗的患者中，很少观察到由于抗利尿激素分泌不当引起的综合征。该综合征的特征是在低钠血症的情况下尿钠排泄量高。没有肾脏或肾上腺疾病，低血压，脱水，氮质血症和临床水肿。随着体液的缺乏，低钠血症和钠的肾损失得到改善。

血液学

Vincasar PFS对血小板或红细胞似乎没有任何持续或显着的影响。严重的骨髓抑制通常不是主要的剂量限制事件。然而，已经报道了贫血，白细胞减少症和血小板减少症。如果开始使用Vincasar PFS治疗时出现血小板减少症，实际上可能会在出现骨髓缓解之前得到改善。

皮肤

据报道脱发和皮疹。

其他

发烧和头痛。

过量

使用Vincasar PFS后的副作用与剂量有关。在13岁以下的小儿患者中，硫酸长春新碱的剂量是推荐治疗剂量的10倍，因此已经死亡。剂量为3至4 mg / m 2时，该患者组可能出现严重症状。单次使用3 mg / m 2或更高剂量的成年人，预计会出现严重症状（请参阅“不良反应” ）。因此，在给予高于推荐剂量的剂量后，可以预期患者会出现夸大的副作用。支持性护理应包括以下内容：（1）预防因抗利尿激素分泌不当综合症而引起的副作用（预防性治疗将包括限制液体摄入，并可能使用影响亨利环和远端小管功能的利尿剂） ; （2）服用抗惊厥药； （3）使用灌肠剂或导泻剂预防肠梗阻（在某些情况下，可能需要对胃肠道减压）； （4）监测心血管系统； （5）确定每日血球计数，以指导输血要求。

已观察到亚叶酸在给予致命剂量的硫酸长春新碱的正常小鼠中具有保护作用（ Cancer Res 1963; 23：1390）。个别病例报告表明，亚叶酸可能有助于治疗过量服用硫酸长春新碱的人类。建议每3小时静脉注射100 mg亚叶酸，持续24小时，然后每6小时静脉注射至少48小时。从理论上（基于药代动力学数据），硫酸长春新碱的组织水平有望至少持续72小时保持明显升高。用亚叶酸处理并不能消除上述支持措施的需要。

快速组织结合后，大部分静脉注射长春新碱被排泄到胆汁中（请参阅临床药理学）。由于透析液中仅出现极少量的药物，因此对于过量用药，血液透析不太可能有所帮助。肝病患者严重到足以减少胆汁排泄，可能会出现严重的副作用。

肠胃外施用长春新碱的粪便排泄已在用消胆胺预处理的狗中得到证实。没有关于使用胆甾醇胺作为人类解毒剂的临床资料。

尚未公开有关口服长春新碱的后果的临床数据。如果发生口服摄入，则应将胃排空。撤离后应口服活性炭和导泻剂。

鞘内注射硫酸长春新碱后对患者的治疗包括立即清除脊髓液，并用乳酸林格氏液以及其他溶液冲洗，并且不能防止麻痹性死亡和上升。在一种情况下，鞘内注射后立即开始的以下治疗可阻止成人进行性麻痹：

1. 通过腰椎入路可以安全地清除尽可能多的脊髓液。
   
2. 蛛网膜下腔用乳酸林格氏溶液冲洗，该溶液通过导管以150 mL / h的速度连续注入大脑侧脑室。通过腰椎入路排出液体。
   
3. 新鲜的冷冻血浆可用后，将新鲜的冷冻血浆25 mL（稀释于1 L乳酸林格氏溶液中）以75 mL / h的速率通过脑室导管注入，并通过腰椎入路清除。调节输注速率以保持脊髓液中蛋白质水平为150 mg / dL。
   
4. 在24小时内静脉内给予10 g谷氨酸，然后每天口服3次500 mg，持续1个月或直到神经功能障碍稳定下来。谷氨酸在该治疗中的作用尚不确定，可能不是必需的。

Vincasar PFS剂量和给药

该制剂仅用于静脉内使用（请参阅警告）。

神经毒性似乎与剂量有关。由于过量服用可能会导致非常严重或致命的后果，因此在使用和计算Vincasar PFS的剂量时必须格外小心。

小儿患者的Vincasar PFS的通常剂量为1.5至2 mg / m 2 。对于体重不超过10 kg的小儿患者，起始剂量应为0.05 mg / kg，每周一次。成人Vincasar PFS的常规剂量为1.4 mg / m 2 。对于直接血清胆红素值高于3 mg / 100 mL的患者，建议将Vincasar PFS剂量减少50％。

该药物每周一次静脉内给药。

为了减少由于管理路线不正确而导致致命性医疗错误的可能性，应将Vincasar PFS稀释在柔性塑料容器中，并标记为仅供静脉使用（请参见警告）。

Vincasar PFS的浓度为1 mg / mL。移除剂量之前，请勿在小瓶中添加额外的液体。将Vincasar PFS溶液倒入准确的干注射器中，仔细测量剂量。请勿在小瓶中添加多余的液体以将其完全清空。

柔性塑料容器的制备

当用0.9％氯化钠注射液稀释的Vincasar PFS以0.0015 mg / mL到0.08 mg / mL的浓度稀释时，在避光或在25°C的正常光照下可稳定保存长达24小时。

注射器的准备

特殊点胶信息

当用注射器分配Vincasar PFS时，必须将其包装在提供的外包装中，该外包装应具有以下声明： “切勿盖住直到注射的瞬间。仅供静脉使用-如果其他路线给您造成致命伤害” （请参阅警告）。必须使用提供的辅助贴纸在装有特定剂量的注射器上贴上标签，注明： “仅供静脉使用-如果其他路线给其致命。”

注意：在注射长春新碱之前，正确放置静脉针头或导管非常重要。静脉注射Vincasar PFS时渗入周围组织可能会引起刺激。如果发生外渗，应立即中止注射，然后将其余的任何剂量引入另一条静脉。局部注射透明质酸酶并将适度的热量应用于渗漏区域将有助于分散药物，并可以最大程度地减少不适感和蜂窝织炎的可能性。

Vincasar PFS必须通过完整，自由流动的静脉注射针头或导管进行给药。应注意在给药过程中不要发生渗漏或肿胀（请参阅盒​​装警告）。

可以将溶液直接注射到静脉中，也可以注射到进行中的静脉输液管中（请参阅下面的药物相互作用）。 Vincasar PFS的注射应在1分钟内完成。

接受放射治疗的患者

当患者通过包括肝脏在内的端口接受放射治疗时，不应给予Vincasar PFS。当Vincasar PFS与L-天冬酰胺酶联合使用时，应在给药前12至24小时给予Vincasar PFS，以最大程度地降低毒性。在Vincasar PFS之前使用L-天冬酰胺酶可能会降低长春新碱的肝清除率。

药物相互作用

Vincasar PFS不应在升高或降低pH值超出3.5至5.5的溶液中稀释。除了生理盐水或水中葡萄糖外，不得将其与其他任何物质混合。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否存在颗粒物和变色。

处理与处置

应考虑适当处理和处置抗癌药物的程序。关于此主题的一些指南已经发布。 1没有普遍同意，指南中建议的所有程序都是必要或适当的。

Vincasar PFS如何提供

Vincasar PFS（硫酸长春新碱注射液USP），不含防腐剂的溶液的提供如下：

该产品应冷藏。丢弃未使用的解决方案。避光并保留在纸箱中，直到使用。直立存放。

储存在2°至8°C（36°至46°F）的冰箱中。

参考资料

1. OSHA危险药物。 OSHA。 http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

版本E 8/2014

Teva Pharmaceuticals USA，Inc.
宾夕法尼亚州北威尔士19454

包装/标签显示面板

VincasarPFS®

（硫酸长春新碱

注射USP）

防腐剂免费解决方案

1毫克/毫升

仅供静脉使用

其他路线给予的致命伤

小心：细胞毒剂

一次性瓶

冷藏

避光

梯娃

包装/标签显示面板

VincasarPFS®

（硫酸长春新碱

注射USP）

防腐剂免费解决方案

2毫克/ 2毫升

（1毫克/毫升）

仅供静脉使用

其他路线给予的致命伤

警告：细胞毒剂

2 mL一次性瓶

冷藏

避光

梯娃