Alora（皮肤补丁）

1适应症和用途

1.1治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状

1.2绝经引起的中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗

使用限制

仅开处方治疗外阴和阴道萎缩症状时，首先应考虑使用局部阴道产品。

1.3因性腺机能减退，去势或原发性卵巢衰竭引起的雌激素缺乏症的治疗

1.4预防绝经后骨质疏松

使用限制

仅为预防绝经后骨质疏松症而开药时，仅考虑对有严重骨质疏松症风险的妇女进行治疗。首先考虑使用非雌激素药物。

2剂量和给药

按照说明每周两次管理Alora。将Alora系统的粘合面放在干净，干燥的皮肤区域。推荐的应用部位是小腹。此外，Alora可用于臀部的上象限或臀部的外部。不要将Alora应用于乳房。将Alora的应用程序站点轮换到特定站点，至少间隔1周。请勿用于油性，受损或发炎的皮肤。避免腰围，因为紧身的衣服可能会擦掉系统。打开包装袋并卸下保护衬套后，立即应用系统。用手掌将系统稳固按入约10秒钟，以确保接触良好，尤其是边缘周围。如果系统崩溃，请重新应用同一系统。如有必要，可以将新系统应用于另一个站点。保持原始治疗时间表。

2.1重要说明，包括与孕激素一起给药

• 通常，当绝经后子宫子宫的妇女服用雌激素时，应考虑添加孕激素以降低子宫内膜癌的风险。服用雌激素但没有子宫的妇女通常不需要孕激素。在某些情况下，但是，谁子宫切除子宫内膜异位症有一个历史可能需要孕激素[见警告和注意事项（女性5.2 ， 5.14 ）]。
  
• 单独使用雌激素，或与孕激素结合使用，其有效剂量最低且持续时间最短，与个别女性的治疗目标和风险相符。定期重新评估绝经后妇女的临床状况，以确定是否仍然需要治疗。

2.2治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状

开始治疗，每天两次，每天两次，每天0.05 mg。以最低有效剂量和最短持续时间开始治疗，这与治疗目标一致。尝试以3到6个月的间隔逐渐减药或停药。

2.3绝经引起的中度至重度外阴和阴道萎缩症状的治疗

开始治疗，每天两次，每天两次，每天0.05 mg。以最低有效剂量和最短持续时间开始治疗，这与治疗目标一致。尝试以3到6个月的间隔逐渐减药或停药。

2.4因性腺机能减退，去势或原发性卵巢衰竭而引起的雌激素缺乏症的治疗

开始治疗，每天两次，每天两次，每天0.05 mg。根据需要调整剂量以控制症状。使用最低有效剂量的临床反应（缓解症状）来指导Alora透皮系统的给药，尤其是在子宫完整的女性中。

2.5预防绝经后骨质疏松

开始治疗，每周两次，每天两次，每天0.025 mg。使用骨矿物质密度测量来监测治疗效果。根据骨矿物质密度和不良事件，根据需要增加剂量。尚未采用间歇疗法预防绝经后骨质疏松症的研究。

2.6 Alora透皮系统的应用

选址

• 将Alora的粘合面放在清洁，干燥的皮肤上，该表面不油腻，没有损坏或没有刺激感。
  
• 将Alora应用于臀部的小腹或上腹部或臀部的外部。
  
• 切勿将Alora应用于乳房。
  
• 不要将Alora应用于腰围，因为紧身的衣服可能会擦掉Alora。

应用

• 打开包装袋后立即涂上Alora，然后取下保护衬。
  
• 用手掌将Alora稳固按入约10秒钟。确保与皮肤接触良好，尤其是在Alora边缘附近。
  
• 如果Alora在应用后不久脱落，则相同的Alora可能会重新应用到其他站点。如果无法重新应用原始的Alora，则可以将新的Alora应用于保持相同治疗计划的另一个站点。
  
• 将应用程序站点之间的应用程序轮换间隔至少1周到同一站点。

2.7从其他激素疗法和给药方案切换

• 对于目前不服用口服雌激素的妇女，或从局部治疗或另一种经皮雌二醇治疗转为治疗的妇女，可以立即开始使用Alora治疗。对于目前正在服用口服雌激素的女性，应在停止口服治疗后一星期开始使用Alora进行治疗，如果更年期症状在不到一周的时间内再次出现，则应尽快开始治疗
  
• 按照说明每周两次管理Alora。
  
• 对子宫不完整的女性，连续服用Alora。对于未使用孕激素治疗的子宫完整的女性，可以按周期时间表（例如，治疗三周，然后不治疗一周）施用Alora，以治疗绝经后症状。但是，尚未采用这种间歇方案预防绝经后骨质疏松症的研究。

3剂型和强度

透皮系统：

• 0.025 mg：每个9 cm 2系统包含0.77 mg雌二醇，在3到4天的间隔内每天名义释放0.025 mg雌二醇。
  
• 0.05 mg：每个18 cm 2系统包含1.5 mg雌二醇，在3至4天的间隔内每天名义释放0.05 mg雌二醇。
  
• 0.075 mg：每个27 cm 2系统包含2.3 mg雌二醇，用于在3至4天的间隔内每天名义释放0.075 mg雌二醇。
  
• 0.1 mg：每个36 cm 2系统包含3.1 mg雌二醇，用于在3至4天的间隔内每天名义释放0.1 mg雌二醇。

4禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均禁用Alora：

• 未诊断的生殖器异常出血[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
  
• 乳腺癌或乳腺癌病史[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
  
• 雌激素依赖性瘤形成[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
  
• 活动的DVT，PE或这些状况的历史记录[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
  
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风和心肌梗塞）或有这些病史[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
  
• 已知的雌二醇透皮系统过敏反应或血管性水肿或超敏反应
  
• 肝功能不全或疾病
  
• 蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病

5警告和注意事项

5.1心血管疾病

据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。如果发生或怀疑孕激素中的任何一种，请立即停止使用或不使用孕激素治疗的雌激素。

适当管理任何动脉血管疾病的风险因素（例如高血压，糖尿病，烟草使用，高胆固醇血症和肥胖症）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）（例如，VTE的个人病史或家族史，肥胖症和全身性疾病）红斑狼疮）。

中风

仅WHI雌激素子研究报告，与接受安慰剂的同一年龄组女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中风的风险显着增加（每10,000名女性中45例与33例中风-年）。风险增加已在第一年得到证实并持续[见临床研究（ 14.4 ） ] 。如果中风发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对年龄在50至59岁之间的女性进行的亚组分析表明，仅接受CE（0.625 mg）的女性相比接受安慰剂的女性（每10,000名女性年中18名与21名）的中风风险没有增加。 1个

WHI雌激素和孕激素亚组的研究显示，与接受安慰剂的同一年龄组的女性相比，接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁女性的中风风险有统计学上的显着增加（33对25，每10,000人中25对妇女年） [参见临床 研究（ 14.4 ）]。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。如果中风发生或怀疑中风，立即停止雌激素加孕激素治疗。

冠状动脉心脏疾病

与安慰剂2相比，仅WHI单独接受雌激素的子项研究对接受单独接受雌激素的女性对冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）没有总体影响[参见临床研究（ 14.4 ）]。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，与绝经后不到10年的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的女性与安慰剂相比，报告的CHD事件在统计学上无统计学意义的降低（每10,000妇女年中8人与16人相比） ）。 1个

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的妇女发生CHD事件的风险在统计学上无显着增加（每10,000妇女年41例，而34例）。 1在第1年证明相对风险有所增加，在第2至5年报告了相对风险降低的趋势[参见临床研究（ 14.4 ）]。

在已确诊心脏病的绝经后妇女（n = 2,763，平均年龄66.7岁）中，进行了一项二级心血管疾病二级预防的对照临床试验[心脏和雌激素/孕激素替代（HERS）研究]，每天服用CE（0.625 mg）加MPA （2.5 mg）没有显示出心血管益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低已确诊为CHD的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。来自最初的HERS试验的321名（2,321）名妇女同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE / MPA组和HERS，HERS II和总体的安慰剂组女性的CHD事件发生率可比。

静脉血栓栓塞

在WHI单独的雌激素亚研究中，与单纯的安慰剂相比，每天单独服用CE（0.625 mg）的妇女发生VTE（DVT和PE）的风险增加（每10,000妇女年30相比22），尽管DVT达到统计学显着性（每10,000个女性年23个vs 15个）。 VTE风险的增加在头2年3中得到证实[见临床研究（ 14.4 ） ] 。如果发生或怀疑发生VTE，请立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

在WHI雌激素和孕激素亚研究中，与接受安慰剂的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）和MPA（2.5 mg）的妇女发生VTE的统计值显着增加2倍（每10,000妇女年中35人与17人相比） 。 DVT（每10,000女性年26对13个风险）和PE（每10,000女性年18对8个风险）的统计学显着增加。在第一年就证明了VTE风险的增加并持续存在 4 [参见 临床研究（ 14.4 ）]。如果发生或怀疑发生VTE，请立即停止雌激素加孕激素治疗。

如果可行的话，在与血栓栓塞风险增加相关的类型的手术前或在长期固定期间，至少在4至6周前停用雌激素。

5.2恶性肿瘤

子宫内膜癌

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的人中子宫内膜癌的危险性比未使用雌激素的人高约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到一年的时间内，与使用雌激素有关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长时间使用有关，在5至10年或更长的时间内，风险会增加15至24倍。停止雌激素治疗后，这种风险已持续至少8至15年。

对所有服用雌激素/孕激素组合的妇女进行临床监测很重要。采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除因病因不明而持续或反复发生异常生殖器出血的绝经后妇女的恶性肿瘤。

没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

乳腺癌

每天仅服用CE（0.625 mg）的WHI子研究就单独使用雌激素的用户提供了有关乳腺癌的信息。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，与安慰剂5相比，每天单独使用CE不会增加浸润性乳腺癌的风险[相对风险（RR）0.80] [请参阅临床研究（ 14.4 ） ] 。

平均随访5.6年后，与安慰剂相比，每日服用CE + MPA的妇女的WHI每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）研究发现浸润性乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41例，相对于每10,000妇女年33例。在报告过使用激素疗法的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为46，而每10,000女性-年为25例[参见临床研究（ 14.4 ） ] 。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE + MPA的绝对风险为40例，每10,000妇女年中36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，例如组织学亚型，等级和激素受体状态在两组之间没有差异[ 6 ] （参见临床研究（ 14.4 ）） 。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报告了在使用数年后，使用雌激素和孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而仅使用雌激素治疗的乳腺癌风险增加较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线水平（仅观察性研究有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单独使用雌激素相比，使用雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险更大，并且更早出现。

这些研究一般没有发现在不同的雌激素和孕激素组合，剂量或给药途径之间，乳腺癌的风险有显着差异。据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。

所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

卵巢癌

WHI的CE加MPA研究显示，雌激素加孕激素会增加卵巢癌的风险。平均随访5.6年后，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％置信区间0.77-3.24），但无统计学意义。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为4.2。每10,000妇女年2.7例。

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。当前使用激素疗法的相对风险为1.41（95％置信区间[CI] 1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，使用少于5年[中位数3年]与使用5年以上[中位数10年]相比，风险估计没有差异）。与当前和最近合并使用（癌症诊断前5年内停用）相关的相对风险为1.37（95％CI 1.27-1.48），且单独使用雌激素和雌激素加孕激素产品的风险均显着升高。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

5.3可能的痴呆

在WHI记忆研究（WHIMS）单独的雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除术的65至79岁女性人群随机分为每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。

平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，单独使用CE可能导致痴呆的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。单用CE和安慰剂的可能痴呆的绝对风险是每10,000名妇女-年有37例，而有25例病例[ 8] [见在特定人群中使用（ 8.5 ）和临床研究（ 14.5 ） ] 。

在WHIMS雌激素与孕激素辅助研究中，将6532至65岁的4,532名绝经后妇女人群随机分配至每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）或安慰剂。平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。 CE + MPA与安慰剂的相对风险为2.05（95％置信区间1.21-3.48）。 CE + MPA与安慰剂相比，可能发生痴呆的绝对风险为45例，而每10,000名妇女-年22例8 [见在特定人群中使用（ 8.5 ）和临床研究（ 14.5 ） ] 。

当按照WHIMS方案的计划汇总WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的两个人群的数据时，报告的可能的痴呆症的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19-2.60）。由于这两种辅助研究，女性65至79岁进行，目前还不清楚这些研究结果是否适用于较年轻的绝经后妇女8 [见 在特定人群中使用（ 8.5 ）和临床研究（ 14.5 ） ] 。

5.4胆囊疾病

据报道，绝经后接受雌激素的妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

5.5高钙血症

患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，则停止使用包括Alora在内的雌激素，并采取适当措施降低血清钙水平。

5.6视觉异常

据报道，接受雌激素的女性视网膜血管血栓形成。如果突然或部分丧失视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请中止Alora的检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，则停止使用包括Alora在内的雌激素。

5.7当妇女未进行子宫切除术时添加孕激素

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括增加患乳腺癌的风险

5.8血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素治疗对血压的普遍影响。

5.9高甘油三酯血症的加重

在患有高甘油三酸酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑停用Alora。

5.10肝功能不全和/或胆汁淤积性黄疸的既往史

肝功能不全的女性体内的雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且与过去使用雌激素有关或怀孕的妇女，在开处方Alora时要格外小心，如果胆汁淤积性黄疸复发，应停止使用Alora。

5.11甲状腺功能减退症加重

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。在用Alora治疗期间监测这些妇女的甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

5.12液体滞留

雌激素可能导致一定程度的体液retention留。监视任何可能导致体液retention留（例如心脏或肾脏功能障碍）的女性。停止单独使用雌激素的治疗​​，并在医学上证明有关retention留的证据。

5.13低钙血症

甲状旁腺功能减退的女性可能发生雌激素引起的低血钙。考虑一下在这些女性中，雌激素治疗的益处是否大于风险。

5.14子宫内膜异位症的恶化

子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，已有几例残留子宫内膜植入物发生恶变的报道。考虑为子宫切除术后残留子宫内膜异位症的女性增加孕激素。

5.15遗传性血管性水肿

外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。考虑一下在这些女性中，雌激素治疗的益处是否大于风险。

5.16其他情况的恶化

雌激素可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛或卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤。考虑一下在这些女性中，雌激素治疗的益处是否大于风险。

5.17实验室测试

尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平可用于中度至重度血管舒缩症状以及外阴和阴道萎缩的中度至重度症状的治疗。

5.18药物/实验室测试的相互作用

• 凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。
  
• 甲状腺结合球蛋白（TBG）增加，导致循环总甲状腺激素增加，如蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过柱或放射免疫测定）或T 3水平（通过放射免疫测定）所测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。
  
• 血清中的其他结合蛋白可能会升高，例如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。
  
• 升高血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2亚组分浓度，降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度，增加甘油三酸酯水平。
  
• 葡萄糖耐量受损。

6不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 心血管疾病[请参阅带框警告和警告和注意事项（ 5.1 ）]。
  
• 恶性肿瘤[见盒装警告和警告及注意事项（ 5.2 ）] 。

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

与安慰剂相比，Alora 0.025 mg /日，0.05 mg /日和0.075 mg /日的透皮系统的不良反应（分别每周两次）在2年随机，平行组，双盲，双假药中进行评估，安慰剂对照的多中心试验，用于预防355例子宫切除术后绝经后妇女的骨质疏松症[参见临床研究（14.3）]。 表1显示了发生率大于2％且大于安慰剂的不良反应。

6.2售后经验

在批准使用Alora的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

泌尿生殖系统： 阴道出血模式的改变和异常的撤退性出血或流动，突破性出血，斑点，痛经，子宫出血，月经过多，闭经，阴道炎，包括阴道念珠菌病，外阴阴道干燥，外阴瘙痒，子宫内膜癌。

乳房： 疼痛，压痛，肿大，肿胀，乳腺癌，乳头疼痛，溢乳。

心血管： 潮热，心，心动过速，血压升高，深静脉血栓形成，肺栓塞。

胃肠道： 恶心，呕吐，腹痛，腹胀，肠胃气胀，腹泻，胆囊疾病，胰腺炎。

皮肤： 皮疹，瘙痒，脱发，结节性红斑，出血性喷发，多汗症，多毛症，应用部位反应。

眼睛： 视力模糊，视力障碍。

中枢神经系统： 头痛，偏头痛，头晕，失眠，焦虑，精神抑郁，神经质，情绪波动，易怒，感觉不足，感觉异常，感觉异常，嗜睡，性欲减退。

杂： 体重增加或减少，糖耐量降低，关节痛，背痛，甘油三酸酯增加，胆固醇增加，哮喘加重，眩晕。

7药物相互作用

体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草制剂（Hypericum perforatum），苯巴比妥，苯妥英钠，卡马西平，利福平和地塞米松，可能会降低雌激素的血浆浓度，可能导致治疗效果降低和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如西咪替丁，红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加雌激素的血浆浓度并可能导致不良反应。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

未将Alora用于孕妇。没有关于孕妇使用Alora的数据。然而，流行病学研究和荟萃分析未发现在受孕前或怀孕初期接触联合激素避孕药（雌激素和孕激素）后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。没有使用Alora进行评估胚胎/胎儿毒性的动物研究。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

8.2哺乳

风险摘要

雌激素存在于人乳中，可以减少母乳喂养妇女的产奶量。这种减少可以随时发生，但是一旦确定母乳喂养就不太可能发生。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Alora的临床需求以及Alora或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

阿罗拉 在小儿患者中不适用。尚未在儿科人群中进行临床研究。 Alora的安全性和有效性尚未在儿科患者中确定，包括患有雌激素缺乏症的儿科患者。

研究表明，在延长的时间段内，大剂量和重复剂量的雌激素会加速骨phy闭合，如果在正常发育的儿童生理青春期完成之前开始治疗，可能会导致成年矮小。如果将雌激素给予骨生长不完全的患者，建议在雌激素给药期间定期监测骨成熟度及其对骨s中心的影响。

8.5老年用途

尚无足够的老年妇女参与利用Alora进行临床研究，以确定65岁以上的老年人是否对年轻女性的反应有所不同。

妇女健康倡议研究

在WHI单独的雌激素亚研究（每天单独使用CE [0.625 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性中风的相对危险性较高[参见警告和注意事项（ 5.1 ），以及 临床研究（ 14.5 ）]。

在WHI雌激素加孕激素亚研究（每天CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和临床研究（ 14.5 ） ] 。

妇女健康倡议记忆研究

在WHIMS的65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受单独雌激素或雌激素加孕激素的妇女发生痴呆症的风险增加[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ），以及临床研究。 （ 14.5 ） ] 。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[参见警告和注意事项（ 5.3 ），以及临床 研究（ 14.5 ） ] 。

10过量

过量服用雌激素可能会引起恶心，呕吐，乳房胀痛，腹痛，嗜睡和疲劳，女性可能会出现戒断出血。过度治疗包括停止Alora治疗并给予适当的对症治疗。

11说明

Alora（雌二醇透皮系统，USP）设计用于在涂抹到完整皮肤上后的3或4天间隔内连续不断地释放雌二醇。共有四种强度的Alora，通过平均渗透性皮肤的个体体内标称体内递送速率为每天0.025、0.05、0.075和0.1 mg雌二醇（个体之间的皮肤渗透性差异约为20％）。阿洛拉具有9cm 2，18厘米2,27 cm 2以下，和36平方厘米，并包含0.77，1.5，2.3和3.1毫克雌二醇，USP，分别的接触表面区域。单位面积雌二醇透皮系统的组成相同。 USP雌二醇是一种白色结晶性粉末，化学上称为estra-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇，经验式为C 18 H 24 O 2 ，分子量为272.39 。结构式为：

Alora由三层组成。从聚乙烯衬里膜开始，如下图所示，与皮肤接触的粘合剂基质中的药物由溶于丙烯酸粘合剂基质中的雌二醇，USP和脱水山梨醇单油酸酯组成。超大尺寸的聚酯防粘衬里可在储存期间保护粘合剂基质，并在将该系统应用于皮肤之前将其除去。

产品符合USP药物释放测试3 。

12临床药理学

12.1行动机制

内源性和外源性雌激素与雌激素受体（雌激素受体α或β）结合，该雌激素受体位于分布于全身的靶细胞中，包括脑下丘脑，生殖道和骨骼。绝经后雌激素水平降低直接影响目标组织的结构和功能。在大脑中，循环雌激素的减少会导致控制热调节的神经化学物质的产生和释放发生变化，从而导致潮热或血管舒缩症状。雌激素水平降低还导致外阴和阴道细胞的流失，这些外阴和阴道细胞会产生和分泌液体，从而解决干燥问题。在骨骼中，负责骨骼形成的细胞也对雌激素敏感，雌激素的减少会导致骨骼沉积和密度的损失。

12.2药效学

Generally, a serum concentration does not predict an individual woman's therapeutic response to Alora nor her risk for adverse outcomes. Likewise, exposure comparisons across different estrogen products to infer efficacy or safety for the individual woman may not be valid.

12.3药代动力学

The apparent mean (SD) serum half-life of estradiol is 1.75 ± 2.87 hours following Alora application.

吸收性

Estradiol is transported across intact skin and into the systemic circulation by a passive diffusion process, the rate of diffusion across the stratum corneum being the principal factor. Alora maintains continuous transport of estradiol to the surface of the skin over the 3 to 4 day dosing interval.

Direct measurement of total absorbed dose of estradiol through analysis of residual estradiol content of systems worn over a continuous 4-day interval during 251 separate occasions in 123 postmenopausal women demonstrated that the average daily dose absorbed from Alora was 0.003 ± 0.001 mg estradiol per cm 2 active surface area. The nominal mean in vivo daily delivery rates of estradiol calculated from these data are 0.027 mg/day, 0.054 mg/day, 0.081 mg/day, and 0.11 mg/day for the 9 cm 2 , 18 cm 2 , 27 cm 2 , and 36 cm 2 Alora, respectively.

In another study, 20 women also were treated with three consecutive doses of Alora 0.05 mg/day, Alora 0.075 mg/day and Alora 0.1 mg/day administered in a twice weekly regimen for three weeks to the abdominal application sites. Mean steady-state estradiol serum concentrations observed over the dosing interval are shown in Figure 1 and a summary of estradiol pharmacokinetic parameters is provided in Table 2 .

图1
Mean S teady- S tate E stradiol S erum C oncentration D uring the T hird T w