Wilate，von Willebrand因子/凝血因子VIII复合体

Wilate，von Willebrand因子/凝血因子VIII复合物的适应症和用法

WILATE在患有von Willebrand病的儿童和成人中适用于：

• 按需治疗和控制出血发作
• 围手术期出血

未将WILATE用于治疗血友病A。

Wilate，von Willebrand因子/凝血因子VIII复合物剂量和给药

重建后静脉使用

剂量

• 在具有凝血功能障碍治疗经验的医生的指导下开始治疗。
• 每个小瓶的WILATE均包含用立斯托菌素辅助因子测定法（VWF：RCo）测定的国际单位（IU）标记的von Willebrand因子（VWF）活性和通过生色底物测定法测定的凝血因子VIII（FVIII）活性的标记量。
• 所管理的VWF：RCo和FVIII活动的单位数以IU表示，这与WHO的VWF和FVIII产品当前的标准有关。血浆中的VWF：RCo和FVIII活性以百分比（相对于正常人血浆）或IU（相对于血浆中VWF：RCo和FVIII活性国际标准）表示。一IU VWF：RCo活性相当于一毫升正常人血浆中VWF：RCo的量。 WILATE中的VWF：RCo和FVIII活动之间的比率约为1：1。
• 根据经验发现，每公斤体重1 IU VWF：RCo可将血浆VWF活性提高正常活动的2％或2 IU / dL，使用以下公式计算所需的VWF：RCo剂量：

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• 根据个别患者的临床效果调整剂量和给药频率。

出血剂量

表1提供了治疗严重和轻微出血的剂量指南。

表1所有VWD类型的轻度和重度出血的治疗剂量

• 根据对适当的临床和实验室措施的重复监测，根据需要重复剂量。
• 以适当的间隔对患者的血浆进行适当的实验室测试，以确保达到并保持足够的VWF：RCo和FVIII活性水平。
• 由于WILATE含有FVIII，因此继续治疗可能会导致FVIII活性过度升高。

手术剂量

表2提供了小型和大型手术的剂量指南。

表2所有VWD类型的小手术和大手术中的治疗剂量

为了降低围手术期血栓形成的风险，FVIII活性水平不应超过250％。

尽管表2提供了预期可提供所需的VWF：RCo峰值水平的剂量范围，但以下示例说明了如何根据患者的独立IVR（在术前确定）来计算负荷剂量。

• 手术前，测量体内恢复增量（IVR）并评估基线血浆VWF：RCo活性。 VWF：RCo的IVR提供每IU / kg体重输注的IU / dL升高值，可以通过以下方式进行测量和计算：
• 在基线时测量血浆VWF：RCo
• 在时间0静脉输注60 IU VWF：RCo / kg WILATE
• 输注后30分钟测量血浆VWF：RCo

• 负荷剂量的计算需要四个值：目标峰值血浆VWF：RCo水平，基线VWF：RCo水平，以千克为单位的体重（BW）和IVR。如果实际IVR计算超过2.5，请使用2.5计算建议的加料剂量，以避免加料不足。如果没有IVR，则可以基于假定的每IU / kg施用WILATE 2.0 U / dL的VWF：RCo IVR计算标准剂量。

假设：基线VWF：RCo值= 10 IU / dL，而VWF：RCo目标水平= 100 IU / dL =Δ90 IU / dL

假设：患者体重= 75千克，患者IVR = 1.8（IU / dL）/（IU / kg）

/

• 如果可能的话，在手术后每天进行一次对患者血浆的实验室检查，以确保达到并维持足够的VWF：RCo和FVIII活性水平。为了降低围手术期血栓形成的风险，FVIII活性水平不应超过2 50％。 [2]

准备和重建

• WILATE配备有Mix2VialTM传输设备，用于在稀释剂中重建冷冻干燥的粉末，10 mL注射器，输液器和两个酒精拭子。
• 仅在注射前立即重新配制粉末。由于WILATE不包含任何防腐剂，因此重构后应立即使用该溶液。

复原说明：

/	1）在封闭的小瓶中加热浓缩液（WILATE）和稀释剂，直至室温。如果使用水浴加热，请避免水与橡胶塞或小瓶盖接触。水浴的温度不应超过+ 37°C（98°F）。 2）从浓缩瓶（WILATE）和稀释瓶中取下盖子，并用酒精棉签清洁橡胶塞。
/	3）剥下Mix2Vial™传输套件外包装的盖子。为了保持无菌，将Mix2Vial™设备留在透明的外包装中。将稀释瓶放在水平表面上，并牢牢握住该瓶。将Mix2Vial™放入其外包装中，然后将其倒入稀释瓶中。用力将Mix2Vial™的蓝色塑料套管推入稀释瓶的橡胶塞中（图1）。握住稀释瓶时，将外包装从Mix2Vial™上取下，将Mix2Vial™牢固地连接到稀释瓶上（图2）。
/	4）将浓缩瓶（WILATE）牢牢固定在水平表面上，迅速倒转带有Mix2Vial™的稀释瓶，并将Mix2Vial™的透明塑料套管末端牢固地推入浓缩瓶（WILATE）的塞子中（图3）稀释剂将通过真空被吸入浓缩瓶（WILATE）中。在两个样品瓶都仍连接的情况下，立即开始旋转浓缩瓶（WILATE）以确保粉末完全饱和。漩涡形成轻微的漩涡。为了避免起泡，请不要摇动小瓶。
/	5）30秒后，牢牢握住Mix2Vial™的透明和蓝色部分。将Mix2Vial™拧松成两个独立的部分（图4），并丢弃空的稀释瓶和Mix2Vial™的蓝色部分。继续旋转直到WILATE小瓶中的粉末完全溶解。这个过程可能需要几分钟。 最终溶液为澄清或微乳白色，无色或微黄色。如果浓缩物不能完全溶解或形成聚集体，请勿使用该制剂。

行政

仅适用于重建后的静脉注射

1. 只要溶液和容器允许，在施用前目视检查最终溶液是否有颗粒物质和变色。
2. 请勿将WILATE与其他药物混合或在同一输液器中与其他静脉内制剂同时给药。
3. 在WILATE样品瓶仍然直立的情况下，将一次性塑料注射器连接到Mix2Vial™（透明塑料部件）上。倒置系统并将重组的WILATE吸入注射器。
4. 将WILATE转移到注射器中后，牢牢握住注射器的枪管（保持注射器柱塞朝下），并从注射器上取下Mix2Vial™。丢弃Mix2Vial™（透明塑料部件）并清空WILATE小瓶。
5. 用酒精棉签清洁预定的注射部位。
6. 将合适的输液针连接到注射器上。
7. 在注射之前和期间测量患者的脉搏率。如果脉搏率明显增加，请降低注射速度或中断给药。
8. 以2-4 mL /分钟的缓慢速度静脉内注射溶液。
9. 根据当地要求处理未使用的产品或废料。

剂型和优势

WILATE是无菌的冻干粉末，可用于静脉注射用复溶，每个单次使用小瓶具有以下标称强度：

• 5 mL中500 IU VWF：RCo和500 IU FVIII活性
• 10 mL中有1000 IU VWF：RCo和1000 IU FVIII活性

禁忌症

WILATE禁止对人血浆衍生产品，制剂中的任何成分[见说明（11）]或容器的组件发生已知的超敏反应，包括过敏性或严重的全身反应。

警告和注意事项

过敏反应

WILATE可能会发生超敏反应。体征和症状包括血管性水肿，输液部位灼热和刺痛，发冷，潮红，全身性荨麻疹，头痛，荨麻疹，低血压，嗜睡，恶心，烦躁不安，心动过速，胸闷，刺痛，呕吐和喘息，可能进展为有或没有发烧的严重过敏反应（包括休克）。[3]密切监视接受WILATE的患者，并观察整个输液期间的任何症状。

由于抑制剂抗体可能会与过敏反应同时发生，因此请评估经历过敏反应的患者是否存在抑制剂。[3] [请参阅警告和注意事项（5. 3）]。

血栓栓塞事件

继续使用含FVIII的VWF产品进行治疗可能会导致FVIII活性过度升高[1]，这可能会增加血栓栓塞事件的风险。监测接受WILATE的患者的血浆VWF：RCo和FVIII活动水平，以避免持续的VWF和FVIII活动水平过高。

中和抗体

VWD患者（尤其是3型患者）可能会发生针对FVIII和VWF的中和抗体（抑制剂）。如果患者发展为VWF（或FVIII）抑制剂，则该病表现为临床反应不足。因此，如果未达到预期的VWF活性血浆水平，或者如果无法通过适当剂量或重复给药控制出血，则应进行适当的测定以确定是否存在VWF抑制剂。

在具有抗VWF抗体的患者中，VWF无效，使用WILATE可能会导致严重的不良事件。考虑针对此类患者的其他治疗选择。

由于抑制剂抗体可能会与过敏反应同时发生，因此请评估经历过敏反应的患者是否存在抑制剂。[3] [请参阅警告和注意事项（5.1）]。

传染性传染病

WILATE由人血浆制成。由于该产品是由人类血液制成的，因此可能具有传播传染源（例如病毒）和理论上变异的克雅氏病（vCJD）介质的风险。产品中还可能存在未知的传染原。通过筛选血浆供体先前是否接触某些病毒，测试是否存在某些当前病毒感染以及在生产过程中灭活和去除某些病毒，降低了WILATE传播病毒的风险。尽管采取了这些措施，它仍可能传播疾病。 [5]

记录每次向患者服用威乐特产品的批次号，并在定期/重复接收威乐特时考虑对患者进行适当的疫苗接种（针对甲型和乙型肝炎病毒）。医师或其他医疗保健提供者应将医师认为可能由本产品传播的所有感染报告给Octapharma USA，Inc.，电话为1-866-766-4860。

监测和实验室测试

• 监测接受WILATE的患者的血浆VWF：RCo和FVIII活性水平，以避免持续的VWF和FVIII活性水平过高，这可能增加血栓栓塞的风险，特别是在已知临床或实验室风险因素的患者中。
• 监测VWF和FVIII抑制剂的发展。如果无法通过预期剂量的WILATE控制出血，则进行测定以确定是否存在VWF和/或FVIII抑制剂。 [6]

不良反应

在VWD患者中，使用WILATE（≥1％）治疗最常见的不良反应是超敏反应，荨麻疹和头晕。已经观察到细小病毒B19抗体的血清转化没有伴随疾病的临床症状。

对于VWD患者，使用WILATE治疗最严重的不良反应是超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此在这些试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的不良反应率。

共有157名VWD受试者（1至83岁）在6769次场合接受了WILATE，包括涉及预防性使用，按需治疗，手术和药代动力学的临床研究。在157名受试者中，有32名（20.4％）患有VWD 1型，有42名（26.8％）患有VWD 2型，而83名（52.9％）具有VWD 3型。 96位女性（61.1％）为女性，而61位男性（38.9％）为男性。总体而言，受试者在6355个接触日内接受了11,222,241 IU的WILATE。最常见的不良反应是超敏反应（3名受试者； 1.9％），荨麻疹和头晕（每名2名受试者； 1.3％）。五名受试者（3.2％）显示细小病毒B19抗体发生血清转化，但未伴有疾病的临床症状。自从实施用于制造WILATE的血浆的微池测试以来，尚无关于细小病毒B19 DNA的血清转化的报道。

免疫原性

在3个临床研究中的97位受试者中专门评估了WILATE的免疫原性，其中受试者在5575天的暴露时间内接受了9,635,041 IU的WILATE。在这3项研究中均未检测到VWF抑制剂。在三项研究中，其中一项也评估了15名受试者的FVIII抑制剂发展，其中一项研究表明，在419次给药中，总共注射了223,290 IU的WILATE后，未发现FVIII抑制剂。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将WILATE抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

在WILATE的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与产品暴露的因果关系。

在用WILATE治疗的患者中，上市后出现的不良反应包括呼吸困难，恶心，呕吐，皮疹，头痛，心动过速，潮红，低血压，畏寒，咳嗽，胸口不适，腹痛，发热，VIII因子抑制，过敏反应和感觉异常。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用WILATE的资料可告知与药物相关的风险。 WILATE尚未进行动物繁殖研究。在一项临床研究中，对分娩和分娩期间的四名受试者（3型3型和1型2B型）进行了WILATE试验。两名受试者进行了阴道分娩（3型），两名受试者进行了剖腹产（3型/ 2B型）。在这项研究中，所有程序均顺利进行。

在美国普通人群中，无论是否接触药物，在临床公认的怀孕中，估计的重大先天缺陷和流产的背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在WILATE，对母乳喂养婴儿的影响以及对牛奶产量的影响的信息。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对WILATE的临床需求以及WILATE或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

在临床研究中，对11名5至16岁之间VWD的小儿受试者（8型3、1型2、2型1）进行了234次出血发作（BE）治疗。 88％的BE达到了治疗成功[见临床研究（14）]。可获得13位儿科VWD手术对象（3位0至2岁的受试者，4位2至5岁的受试者，3位6至12岁的受试者和3位12至16岁的受试者）在手术预防期间的功效数据。 22例手术中有22例（17例小手术和5例大手术）获得了成功的治疗。

小儿患者无需调整剂量，因为其给药剂量与成人人群的剂量相似[见临床试验（14）]。

老人用

尽管参加WILATE研究的一些受试者年龄超过65岁，但受试者数量不足以进行亚组分析以支持老年病人群的推荐。

Wilate，von Willebrand因子/凝血因子VIII复合物描述

WILATE是人类血浆来源的，无菌的，纯化的，双重病毒灭活的von Willebrand因子/凝血因子VIII复合物。 WILATE以冻干粉的形式提供，用于静脉注射用。冻干粉重建的稀释剂是0.1％聚山梨酯80注射用水。

WILATE不含防腐剂。没有添加白蛋白作为稳定剂。 WILATE在每个小瓶的IU中标记有实际的VWF：RCo和FVIII活动。 VWF活性（VWF：RCo）使用参考当前“ WHO von Willebrand因子浓缩物国际标准”的手动凝集方法确定。使用参考当前“ WHO人凝血因子VIII浓缩物国际标准”的生色底物测定法确定FVIII活性。测定方法根据欧洲药典（Ph.Eur。）。所产生的WILATE比活性为每毫克总蛋白≥60 IU VWF：RCo和≥60 IU FVIII活性。

WILATE的名义组成如下：

Von Willebrand因子/凝血因子VIII复合物是WILATE中的活性成分。它源自美国血浆捐赠中心收集的大量人类血浆。所有血浆捐赠物均按照EU CPMP和FDA指南的要求进行病毒标记测试。另外，生产池中人细小病毒B19 DNA的滴度极限设定为不超过10 4 IU / mL。

该产品由低温沉淀物制成，将其在缓冲液中重构并用氢氧化铝处理，然后进行两个不同的色谱步骤：超滤和渗滤以及无菌过滤。该制造过程包括两个病毒灭活步骤，即使用由磷酸三正丁酯（TNBP）和辛氧基醇9组成的有机溶剂/洗涤剂（S / D）混合物进行处理，以及进行最终干热（TDH）处理最终容器中的冻干产品[在+ 100°C（212°F）下120分钟，指定的残余水分含量为0.7-1.6％]。此外，在WILATE生产过程中使用的离子交换色谱步骤还去除了一些病毒[8]。这些步骤的平均累积病毒减少因子汇总于表3中。

表3 WILATE制造过程中的病毒减少

/

na：不适用

nd：未完成（存在S / D试剂）

HIV-1：人类免疫缺陷病毒-1

SBV：Sindbis病毒

BVDV：牛病毒性腹泻病毒

PRV：伪狂犬病病毒

REO 3：呼肠孤病毒3型

HAV：甲型肝炎病毒

PPV：猪细小病毒

Wilate，von Willebrand因子/凝血因子VIII复合物-临床药理学

作用机理

WILATE含有正常血浆成分von Willebrand因子（VWF）和凝血因子VIII（FVIII）。 VWF促进血小板聚集和血小板粘附在受损的血管内皮上。它也可作为促凝血蛋白FVIII的稳定载体蛋白，促凝血蛋白FVIII是激活X因子导致凝血酶和血纤蛋白形成的重要辅助因子。 VWD患者患有VWF缺乏或异常。 VWF血浆浓度的这种降低导致相应的FVIII活性降低和血小板功能异常，从而导致过多的出血。 [9]给药后，WILATE临时替代有效止血所需的缺失VWF和FVIII。

药效学

尚无关于WILATE的具体药效学研究。

药代动力学

WILATE的药代动力学（PK）谱通过FVIII活性，VWF：RCo，VWF：Ag和VWF：CB来确定，该结果来自于公开标签，WILATE和比较产品的前瞻性，随机，对照，两臂交叉研究在美国的6个地点进行。 22名继承了VWD的受试者[类型1，n = 6;类型2，n = 9（6个2A类型，1个2B类型和2个2M类型）;且类型3，n = 7]的静脉推注剂量的WILATE含有约40 IU的VWF：RCo / kg体重。二十名受试者按照方案完成了研究。表4和表5分别总结了VWF：RCo和FVIII活性的PK参数。

表4中报告的PK参数基于使用改进的Behring凝血系统（BCS）分析方法获得的VWF：RCo值。之所以使用修改后的BCS，是因为与标准BCS相比，其经过验证的变异性较低。改进的BCS的测量浓度（IU VWF：RCo / mL）高于某些临床实验室中使用的标准BCS分析方法。通过这种改进的BCS方法确定的剂量调整后的C max和AUC约为标准BCS方法的1.5倍。在增量恢复中没有发现差异。

表4 VWF：RCo：平均值±SD（范围）的药代动力学参数

表5 FVIII活性的药代动力学参数：平均值±SD（范围）-生色

C max =峰值浓度； AUC =曲线下面积； CL =间隙； Vss =稳态分布量； MRT =平均停留时间

临床研究

出血事件的治疗

在四项前瞻性，开放标签，非对照临床研究（不包括PK研究）中确定了WILATE在控制VWD患者出血中的临床疗效。为了纳入研究，受试者必须继承对醋酸去氨加压素无反应的VWD（任何类型）。年龄≥12至≤65岁的受试者有资格参加四项研究中的三项，年龄≥6至≤85岁的受试者有资格参加一项研究。排除标准包括：在研究进入前15天服用其他血浆或血液制品或醋酸去氨加压素，研究进入前7天服用乙酰水杨酸，有症状感染，过去或现在的抑制剂活性（3个研究）以及严重的肝脏或肾脏疾病（3个研究）。研究共纳入70名平均年龄为37岁（5-77岁）的VWD受试者，其中37名3型患者和30名男性。四项研究中所有调查的WILATE暴露天总数为202天至4917天。除由研究者酌情确定的主观4点止血疗效量表（优秀，良好，中度和无）外，还使用一套客观标准对治疗的BE进行了疗效分析。在使用客观标准评估疗效时，如果不符合以下所列标准，则将出血发作的治疗归类为成功：

• 该发作还用另一种含有VWF的产品（全血除外）治疗
• 受试者在发作期间接受了输血
• 每日剂量大于初始剂量50％（≥50％）的WILATE的后续治疗（对于治疗超过1天的出血发作）
• 严重出血（胃肠道除外）的情况下，治疗持续时间超过4天（> 4天）
• 中度出血（胃肠道除外）超过3天（> 3天）的治疗持续时间
• 轻微出血（胃肠道除外）的情况下，治疗持续时间超过2天（> 2天）
• 出血发作的最后疗效等级为“中度”或“无”

表6汇总了所有受试者（n = 45）和5-16岁年龄组（n = 11）接受WILATE治疗的BE。在临床研究（不包括PK研究）中接受WILATE治疗的70名VWD受试者中，有45名接受了1068 BE的按需治疗。使用上述客观标准，每个出血事件的相应疗效在84％的发作中被评定为成功。在这45名患有BE的受试者中，成功治疗的BE的93％发生在VWD 3型受试者中（n = 25）。在11名5至16岁的儿科患者中，有87.6％的BE疗效被评为成功。

表6用WILATE成功治疗出血发作的比例

表7总结了5-16岁受试者中972例成功治疗的“出血发作”（1423次输注）和211例成功治疗的出血发作（289次输注）的剂量信息。为了将成功/失败分配给同时发生的区域性出血，将在同一时间段内不同部位的出血计为单独的BE。因此，这些“片段”的数量与表6中BE的治疗中WILATE成功/失败的总体评估中的数量不同。大多数BE接受了1-3天的治疗。在有GI出血的受试者中，用于控制出血的产品使用时间更长（最多7天）。

表7出血发作中的剂量（VWF：RCo单位为IU / kg）*成功用WILATE治疗：平均值±SD（范围）

/

*出于该分析的目的，每个部位的出血均算作单独的“情节”。

**“其他”主要包括肌肉出血，血尿，瘀斑，血肿和其他其他出血部位。

预防手术出血（围手术期管理）

进行了一项前瞻性，开放标签，单臂，不受控制的多中心临床研究，以调查WILATE在接受30例手术的28位受试者（19位女性和9位男性）中的安全性和止血效果。两名女性受试者各进行了2次手术。受试者的年龄为12至74岁（中位数= 36）。三名受试者年龄在12至17岁之间，四名受试者年龄在65岁以上。 6名受试者的1型VWD，1名2A型，1名2B型，20名3型VWD。一名1型和一名3型受试者各进行2次手术。

二十一手术被归类为主要（例如整形外科关节置换，剖宫产和阴道分娩，椎板切除术，扁桃体切除术，阑尾切除术，第3摩尔萃取）和9属于轻微（例如menisectomy，牙齿提取除了第三臼齿，鼻中隔成形术，活检）。在1型VWD受试者中进行了7例手术（3个大，4个未成年人），在2型（A / B）VWD受试者中进行了2个手术（1个大，1个未成年人），对2型VWD受试者进行了21个手术（17个大，4个成年人）。在3型VWD受试者中进行。 9种次要手术的手术类型为：牙科（n = 5，55.6％）；骨科（n = 2，22.2％）;眼科的（n = 1，11.1％）;和耳朵，鼻子和喉咙（n = 1，11.1％）。 21种主要手术的手术类型为：骨科（n = 8，38.1％）；妇产科（n = 5，23.8％）;胃肠道（n = 4，19.0％）;牙齿的（n = 2，9.5％）;和耳，鼻，喉（n = 2，9.5％）。根据VWD类型的手术类型为：VWD 1型（n = 7）–牙科（n = 4，57.1％），整形外科（n = 2，28.6％）以及耳鼻喉（n = 1， 14.3％）； VWD 2型（A / B）（n = 2）–骨科（n = 1，50％）和妇产科（n = 1，50％）； VWD 3型（n = 21）–骨科（n = 7，33.3％），胃肠（n = 4，19.0％），产科/妇科（n = 4，19.0％），牙科（n = 3，14.3％） ，耳鼻喉（n = 2，9.5％）和眼科（n = 1，4.8％）。

剂量是根据手术前的体内恢复结果进行个性化的。每次输注的平均总负荷剂量为51.4 IU / kg（中位数为52.1 IU / kg；范围为27-77 IU / kg）。大型外科手术的平均负荷剂量为54.7 IU / kg（中位数55.5 IU / kg；范围36-69 IU / kg），而平均负荷剂量为41.9 IU / kg（中位数37.5 IU / kg；范围27-77） IU / kg）。每次输注的平均总维持剂量为28.5 IU / kg（中位值为28.5 IU / kg；范围为8-63 IU / kg）。大手术要求平均维持输注量为29.6 IU / kg（中位数30 IU / kg；范围为8-63 IU / kg），而平均维持输注量为21.6 IU / kg（中位数20.6 IU / kg；范围为14-38） IU / kg）。

在完成最终维持剂量后，由外科医生在手术结束时和研究者血液学家对WILATE在手术过程中的疗效进行评估。根据估计的预期失血量与实际失血量，输血量以及术后出血和渗血的比较，使用严格而客观的4点序贯疗效量表（优秀，良好，中度或无）评估WILATE的疗效。需要一个优秀或良好的评级来宣布结果是成功的。另外，一个独立的数据监控委员会（IDMC）对医生/研究者/血液科医生进行的术中和术后评估进行了独立的事后裁决。如果IDMC的评估与外科医生和/或研究者血液学家的评估不同，则应优先考虑IDMC的评估。

在这项研究中，WILATE治疗外科手术的整体效率为96.7％。使用WILATE进行的治疗在所有小型手术中和在95.2％的大型手术中均获得成功（表13）。在VWD 3型和2型受试者的所有外科手术中以及在VWD 1型受试者的手术中85.7％的手术中也成功（表14）。据报道，接受腰椎椎板切除术（大手术）的1型VWD患者失血（25 mL）比预期的最大出血量（20 mL）略大。

表13 IDMC裁决的按手术严重程度进行的止血效果评估（n = 30）

表14 IDMC裁定的按VWD类型进行的止血功效评估（n = 30）

在这项研究中，在所有类型的手术中，实际失血（中位数）均低于预期的最大估计失血量。实际失血量也低于小手术的平均预期失血量，与大手术的平均失血量相同（表15）。

表15手术期间的预期和实际失血量

由于术后贫血和低血红蛋白值，三名受试者在手术后接受了输血。

参考资料

1. Mannucci PM：von Willebrand病中的静脉血栓栓塞。血栓临终2002; 88：378-379
2. Nichols WL，Hultin MB等。 von Willebrand疾病（VWD）：基于证据的诊断和管理指南，美国国家心肺血液研究所（NHLBI）专家小组报告（美国）。血友病2008; 14：171-232
3. Mollison.PL，Engelfriet CP，Contreras M.：S

对于消费者

适用于抗血友病因子/血管性血友病因子：溶液用静脉粉

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，抗血友病因子/ von willebrand因子可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用抗血友病因子/ von willebrand因子时，请立即与您的医生或护士联系，检查是否有以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 呼吸或吞咽困难
• 头晕
• 快速的心跳
• 发热
• 荨麻疹或伤口，瘙痒，皮疹
• 恶心
• 皮肤变红，尤其是耳朵周围
• 面部，喉咙或舌头肿胀
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

• 腹部或胃痛
• 模糊的视野
• 咳嗽
• 头痛
• 紧张
• 敲打耳朵
• 缓慢或快速的心跳
• 胸闷
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于抗血友病因子/ von willebrand因子：静脉注射粉剂

一般

最严重的副作用是过敏反应/超敏反应。 ^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：过敏，感染，超敏反应

罕见（0.1％至1％）：因子VIII抑制

非常罕见（小于0.01％）：Von Willebrand因子抑制，过敏性休克

未报告频率：过敏-过敏反应，败血症^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：疼痛（高达17.5％）

常见（1％至10％）：发烧，手术，面部水肿，胸痛，周围水肿，严酷

未报告频率：发冷，假性血小板减少症，术后疼痛

上市后报告：疲劳，不适^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更高）：恶心（高达23.8％），便秘（11.1％）

常见（1％至10％）：胃肠道出血，腹痛，呕吐

未报告频率：术后恶心^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：腹股沟出血，耳部出血，肩部出血，贫血/血红蛋白减少，血栓栓塞事件

未报告频率：出血，血细胞比容降低，术后出血，术后伤口出血

上市后报告：溶血^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：脑出血/硬膜下血肿，头晕，头痛，消化不良，嗜睡

未报告频率：头痛，感觉异常，嗜睡^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：鼻出血，咯血，肺栓塞，喉咙痛

未报告频率：呼吸窘迫

上市后报告：呼吸困难，咳嗽，打喷嚏，喉咙发炎^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：出汗增加，瘙痒，皮疹，荨麻疹^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：月经过多，血尿，尿retention留，尿路感染^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：ALT升高，肝功能检查异常^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，肌肉和关节僵硬

未报告频率：四肢疼痛

上市后报告：关节疼痛^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：血栓性静脉炎

未报告频率：体位性低血压，静脉炎，血管舒张，心动过缓，心^[参考]

本地

常见（1％至10％）：输液部位红斑或皮疹或疼痛

未报告频率：注射部位出血

上市后报告：输液部位疼痛^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠^[参考]

眼科

未报告频率：视力模糊^[参考]

肾的

未报告频率：肾盂肾炎^[参考]

新陈代谢

上市后报告：高血容量^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。