Xpovio（每周100毫克）

Xpovio的适应症和用法

Xpovio与地塞米松合用于治疗患有复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，这些患者已接受至少四种先前的疗法，其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂，至少两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体。

该指示根据响应率在加速批准下得到批准。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Xpovio剂量和给药

推荐用量

Xpovio的推荐起始剂量为每周第1天和第3天口服80 mg（四片20 mg片剂），直至疾病进展或出现不可接受的毒性[见临床研究（ 14.1 ）] 。

地塞米松的推荐起始剂量是在每周的第1天和第3天口服20毫克Xpovio。有关地塞米松给药的其他信息，请参阅其处方信息。

每次Xpovio剂量应在一天的大约同一时间服用，并且每片都应用水完全吞咽。请勿破碎，咀嚼，压碎或分割药片。

如果错过或延迟了Xpovio的剂量，请指示患者在下一个定期排定的时间服药。如果患者呕吐了Xpovio剂量，则该患者不应重复该剂量，而应在下一个定期安排的日期服用下一剂。

建议的安全监控

根据临床指示，在基线和治疗期间监测全血细胞计数（CBC），标准血液化学和体重。在头两个月的治疗监测更频繁[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ， 5.3 ，以及5.4 ）]。

推荐同时治疗

建议患者在整个治疗过程中保持足够的体液和热量摄入。

对于有脱水风险的患者，考虑静脉补水。

在用Xpovio治疗之前和期间，用5-HT3拮抗剂和/或其他抗恶心药物进行预防性伴随治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

不良反应的剂量调整

表1和表2分别列出了建议的Xpovio减少剂量和不良反应剂量调整方法。

有关因不良反应引起的地塞米松剂量调整，请参考地塞米松处方信息。

剂型和优势

片剂：20毫克蓝色，圆形，双凸，薄膜包衣的片剂，一侧凹陷有“ K20”，另一侧没有凹陷。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

血小板减少症

Xpovio可能导致血小板减少，导致潜在的致命性出血。据报道，血小板减少症是74％的患者的不良反应，而Xpovio治疗的患者中有61％发生严重的血小板减少（3-4级）。首次发作的中位时间为22天。血小板减少症患者中有23％发生出血，血小板减少症患者中有5％发生临床上显着的出血，而<1％的患者中发生致命性出血。

在基线，治疗期间和临床指示期间监测血小板计数。在治疗的前两个月要更频繁地进行监测。如临床指示进行血小板输注和/或其他治疗。监视患者是否有出血迹象和症状，并及时进行评估。根据不良反应的严重程度，中断和/或降低剂量，或永久中止[参见剂量和用法（ 2.4 ）和不良反应（ 6.1 ）]。

中性粒细胞减少

Xpovio可能引起中性粒细胞减少，可能增加感染的风险。据报道，中性粒细胞减少是34％的患者的不良反应，而Xpovio治疗的患者中有21％发生严重的中性粒细胞减少（3-4级）。首次发作的中位时间为25天。据报道3％的患者出现发热性中性粒细胞减少。

获得基线，治疗期间和临床指示的中性粒细胞计数。在治疗的前两个月要更频繁地进行监测。监测患者是否有伴随感染的体征和症状，并及时进行评估。考虑采取支持措施，包括用于感染迹象和使用生长因子（例如G-CSF）的抗菌剂。根据不良反应的严重程度，中断和/或降低剂量，或永久中止[参见剂量和用法（ 2.4 ）和不良反应（ 6.1 ）]。

胃肠道毒性

Xpovio治疗的患者发生胃肠道毒性[见不良反应（ 6.1 ）] 。

恶心，呕吐

据报告，恶心反应是72％的患者的不良反应，接受Xpovio治疗的患者中9％的患者发生3级恶心。第一次恶心发作的中位时间为3天。

据报道，有41％的患者出现呕吐，而Xpovio治疗的患者中有4％发生3级呕吐。首次呕吐发生的中位时间为5天。

在用Xpovio治疗之前和期间，提供预防性的5-HT3拮抗剂和/或其他抗恶心剂。通过剂量中断，减少和/或停药来控制恶心/呕吐。静脉注射液体并更换电解质，以防止高危患者脱水。按照临床指示使用其他抗恶心药物[请参阅剂量和用法（ 2.4 ）] 。

腹泻

据报道，腹泻是不良反应，有44％的患者，接受Xpovio治疗的患者中有6％发生3级腹泻。腹泻发作的中位时间为15天。

通过调整剂量和/或使用标准的止泻药来控制腹泻；给有风险的患者服用静脉输液以防止其脱水[参见剂量和用法（ 2.4 ）]。

厌食/体重减轻

据报道，厌食症是不良反应，占53％的患者，接受Xpovio治疗的患者中，有5％发生了3级厌食症。厌食症发作的中位时间为8天。

据报道，体重减轻是不良反应，占47％的患者，接受Xpovio治疗的患者中1％发生3级体重减轻。体重减轻的中位时间为15天。

在基线，治疗期间和临床指示时监测患者体重。在治疗的前两个月要更频繁地进行监测。通过调整剂量，食欲刺激和营养支持来控制厌食和体重减轻[参见剂量和给药方法（ 2.4 ）]。

低钠血症

Xpovio可引起低钠血症；用Xpovio治疗的患者中有39％经历了低钠血症，22％的患者经历了3或4级低钠血症。首次发作的中位时间为8天。

在基线，治疗期间和临床指示时监测钠水平。在治疗的前两个月要更频繁地进行监测。纠正并发高血糖症的钠水平（血清葡萄糖> 150 mg / dL）和高血清副蛋白水平。根据临床指南（静脉注射生理盐水和/或盐片）治疗低钠血症，包括饮食评估。根据不良反应的严重程度，中断和/或降低剂量，或永久中止[参见剂量和给药方法（ 2.4 ）和不良反应（ 6.1 ）]。

传染病

在接受Xpovio的患者中，有52％的患者经历了任何程度的感染。任何级别的上呼吸道感染发生率均为21％，肺炎为13％，败血症为6％。据报道25％的患者感染≥3级，并且因感染导致的死亡发生在4％的患者中。据报道，最常见的≥3级感染是9％的患者发生肺炎，其次是败血症的6％。发生肺炎的中位时间为54天，败血症为42天。大多数感染与中性粒细胞减少无关，是由非机会性生物引起的[见不良反应（ 6.1 ）]。

神经毒性

用Xpovio治疗的患者发生神经毒性[见不良反应（ 6.1 ）] 。

30％的患者发生了包括头晕，晕厥，意识水平降低和精神状态变化（包括del妄和神志不清）在内的神经系统不良反应，而Xpovio治疗的患者中有9％发生了严重事件（3-4级）。第一次比赛的中位时间为15天。

优化水合状态，血红蛋白水平和药物治疗，避免加重头晕或精神状态变化。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的数据及其作用机理，Xpovio给予孕妇时可能引起胎儿伤害。在器官发生过程中，对怀孕动物进行Selinexor给药会导致结构异常和生长变化，其暴露量低于临床上推荐剂量下的暴露量。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。有生育能力的男性和生殖潜力的女性伴侣的女性建议在治疗期间使用有效的避孕方法有Xpovio和1周的最后一次给药后[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

不良反应

其他标签部分详细介绍了以下临床上显着的不良反应：

• 血小板减少症[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 中性粒细胞减少[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。
• 胃肠道毒性[参见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。
• 低钠血症[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。
• 感染[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。
• 神经毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了202例RRMM患者在每周第1天和第3天接受Xpovio 80 mg联合地塞米松20 mg的Xpovio加地塞米松暴露。

Xpovio治疗的中位持续时间为8周（范围：1至60周）。每周中位剂量为115.4毫克（范围：36至200毫克）。

不良反应引起的治疗中止率为27％； 53％的患者减少了Xpovio的剂量，而65.3％的患者中断了Xpovio的剂量。需要Xpovio的患者中4％或更高需要永久停药的最常见不良反应包括疲劳，恶心和血小板减少症。致命不良反应发生率为8.9％。

人口的平均年龄为64岁（范围：35至86岁），男性占54％，大多数（73％）是白人（17％是黑人或非裔美国人）。

表3总结了接受Xpovio和地塞米松治疗的RRMM患者中最常见的不良反应（≥10％）。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理[请参见临床药理学（ 12.1 ）] ，Xpovio对孕妇给药可引起胎儿伤害。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕的老鼠服用selinexor会导致结构异常和生长变化，其暴露量低于临床上推荐剂量下的暴露量（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的风险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，在整个器官发生过程中，每天口服0、0.25、0.75或2 mg / kg的selinexor与对照组相比，在剂量为5％的情况下，导致骨化不完全或延迟，骨骼变化和胎儿体重减轻。 0.75 mg / kg（在推荐剂量下，曲线下[AUC]下人的面积约为0.08倍）。观察到畸形为2 mg / kg，包括小眼症，胎儿水肿，肾错位和持续性动脉瘤。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在selinexor或其代谢产物或其对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的信息。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在Xpovio治疗期间以及最后一次给药后1周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始使用Xpovio之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

避孕

给孕妇服用Xpovio可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”] 。

女性

劝告有生殖潜力的女性在用Xpovio治疗期间以及最后一次用药后1周内使用有效的避孕方法。

雄性

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在Xpovio治疗期间以及末次给药后1周内使用有效的避孕方法。

不孕症

女性和男性

根据动物中的发现，Xpovio可能会损害具有生殖潜力的雌性和雄性的生育力[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

Xpovio的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立。

老人用

在接受Xpovio治疗的202例RRMM患者中，有49％年龄在65岁以上，而11％年龄在75岁以上。与年轻患者相比，在65岁以上患者（包括75岁以上患者）中未观察到总体疗效差异。将75岁以上的患者与年轻患者进行比较时，年龄较大的患者因不良反应而停药的几率较高（44％比27％），严重不良反应的几率较高（70％对58％），并且更高致命不良反应的发生率（17％比9％）。

Xpovio说明

Xpovio（selinexor）是口服的核出口抑制剂。

Selinexor是（2 Z ）-3- {3- [3-，3,5-双（三氟甲基）苯基] -1 H -1,2,4-三唑-1-基} -N '-（吡嗪-2-基）丙-2-烯丙胺。它是白色至类白色粉末，分子式为C 17 H 11 F 6 N 7 O，分子量为443.31 g / mol。

分子结构如下：

每片Xpovio（selinexor）片剂均含20 mg selinexor作为有效成分。

Xpovio药片为蓝色，圆形，双凸，薄膜包衣的药片，一侧凹陷有“ K20”，另一侧凹陷。非活性成分是胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，微晶纤维素，欧巴代200透明胶，欧巴代II蓝，聚维酮K30和月桂基硫酸钠。

Xpovio-临床药理学

作用机理

在非临床研究中，selinexor通过阻断输出蛋白1（XPO1）可逆性抑制肿瘤抑制蛋白（TSPs），生长调节剂和致癌蛋白mRNA的核输出。 Selinexor对XPO1的抑制导致TSP在细胞核中积聚，几种癌蛋白（例如c-myc和cyclin D1）减少，细胞周期停滞以及癌细胞凋亡。 Selinexor在多种骨髓瘤细胞系和患者肿瘤样品以及鼠异种移植模型中均显示出促凋亡活性。

药效学

Xpovio暴露-反应关系和药效学反应的时间过程是未知的。

心脏电生理学

在经过严重预处理的血液系统恶性肿瘤患者中，评估了每周两次，两次最多175毫克（批准的推荐剂量的2.2倍）的多剂量Xpovio对QTc间隔的影响。 Xpovio在治疗剂量水平对QTc间隔无大影响（即不大于20 ms）。

药代动力学

单剂量Xpovio 80 mg给药后，平均血浆峰值浓度（C max ）（标准偏差）为680（124）ng / mL，平均AUC为5386（1116）ng•h / mL。从3 mg / m 2到85 mg / m 2的剂量，Selinexor C max和AUC呈比例增加（基于1.7 m 2的身体表面积，批准剂量的0.06至1.8倍）。在稳态下未观察到临床相关的积累。

吸收性

口服Xpovio后4小时内达到C max 。

食物的作用

高脂餐（800至1,000卡路里的热量，约占膳食中总热量的50％来自脂肪）的同时使用不会在临床上显着影响赛瑞克的药代动力学。

分配

在癌症患者中，selinexor的表观分布量为125L。 selinexor的蛋白质结合率为95％。

消除

单次服用Xpovio后，平均半衰期为6至8小时。在癌症患者中，selinexor的表观总清除率为17.9 L / h。

代谢

Selinexor被CYP3A4，多种UDP-葡糖醛酸糖基转移酶（UGT）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）代谢。

特定人群

根据年龄（18至94岁），性别，种族，轻度至重度肾功能不全（CL CR ：15至89 mL / min，根据Cockcroft-Gault方程估算），未观察到selinexor药代动力学的临床显着差异。 。终末期肾脏疾病（CL CR <15 mL / min）或血液透析对selinexor药代动力学的影响尚不清楚。轻度肝功能损害对赛瑞克的药代动力学没有临床意义的影响。尚无中度和重度肝功能损害对selinexor药代动力学的影响。

药物相互作用研究

临床研究

Xpovio尚未进行专门的药物相互作用研究。

体外研究

CYP酶： Selinexor不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A4 / 5。 Selinexor不是CYP3A4，CYP1A2或CYP2B6诱导剂。 Selinexor是CYP3A4的底物。

非CYP酶系统：Selinexor是UGT和GST的底物。

转运蛋白系统： Selinexor抑制OATP1B3，但不抑制其他溶质载体（SLC）转运蛋白。 Selinexor不是P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，MATE1或MATE2-K的底物。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未使用selinexor进行致癌性研究。

Selinexor在细菌反向突变（Ames）分析中在体外没有致突变性，在人淋巴细胞的体外细胞遗传学分析或体内大鼠微核分析中也没有致突变性。

没有使用selinexor对动物进行生育力研究。在重复剂量的口服毒性研究中，在大鼠和猴子中，服用SELINEXOR长达13周。在≥1 mg / kg的大鼠中观察到附睾和睾丸的精子，精子和生殖细胞减少，在≥2mg / kg的大鼠中观察到卵巢卵泡减少，在≥1.5的猴子中观察到睾丸单细胞坏死毫克/千克这些剂量水平导致人体在建议的80 mg人体剂量下的全身暴露量（AUC最后一次）分别约为人体的0.11、0.28和0.53倍。

临床研究

复发性难治性多发性骨髓瘤

在STORM（KCP-330-012; NCT02336815）中评估了Xpovio加地塞米松的功效。 STORM是一项针对RRMM患者的多中心，单臂，开放标签研究。 STORM第2部分包括122名RRMM患者，他们先前曾接受过三种或更多种抗骨髓瘤治疗方案，包括烷化剂，糖皮质激素，硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，泊马利度胺和抗CD38单克隆抗体；并且其骨髓瘤被证明对糖皮质激素，蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂，抗CD38单克隆抗体以及最后一线治疗均无效。

在STORM第2部分中，每周第1天和第3天用Xpovio（80毫克）联合地塞米松（20毫克）治疗总共122例患者。八十三例患者的RRMM对硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，泊马利度胺和达拉他单抗无效。表4和表5分别总结了这83例患者的基线患者人口统计学特征和疾病特征。继续治疗直至疾病进展，死亡或无法接受的毒性。

独立疗效审查委员会（IRC）根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）对多发性骨髓瘤的统一反应标准，评估了主要疗效结果指标为总体缓解率（ORR）。 Xpovio的批准基于对83例对硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，泊马利度胺和daratumumab难治的患者进行预先指定的亚组分析的功效和安全性，因为在该患者中，获益风险比更大预处理人群要比总体试验人群高。总体回应率结果列于表6 。首次反应的中位时间为4周（范围：1至10周）。中位缓解时间为3.8个月（95％CI：2.3，无法估计）。

供应/存储和处理方式

供应方式

Xpovio（selinexor）是蓝色的，圆形的，双凸的，薄膜包衣的20毫克片剂，一侧凹陷有“ K20”，另一侧凹陷。片剂包装在儿童安全的泡罩包装中。每个纸箱提供四个泡罩包装。提供以下四种剂量演示：