Zirabev（静脉注射）

Zirabev的适应症和用法

转移性结直肠癌

Zirabev与静脉内基于氟尿嘧啶的化学疗法相结合，可用于转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线或二线治疗。

Zirabev与基于氟嘧啶-伊立替康-或氟嘧啶-奥沙利铂的化疗联合使用，适用于二线治疗含贝伐单抗产品的一线治疗方案的mCRC患者。

使用限制： Zirabev不适合用于结肠癌的辅助治疗[参见临床研究（14.2） ]。

一线非鳞状非小细胞肺癌

Zirabev与卡铂和紫杉醇联合使用，可用于不可切除，局部晚期，复发或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

复发性胶质母细胞瘤

Zirabev适用于成人复发性胶质母细胞瘤（GBM）的治疗。

转移性肾细胞癌

Zirabev与α干扰素联合使用可用于治疗转移性肾细胞癌（mRCC）。

持续，复发或转移性宫颈癌

Zirabev与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和拓扑替康联合使用，可用于治疗持续，复发或转移性宫颈癌患者。

Zirabev剂量和给药

重要行政信息

在手术后至少28天且伤口已完全愈合之前，请勿施用Zirabev。

转移性结直肠癌

当Zirabev与基于氟尿嘧啶的静脉化疗联合给药时的推荐剂量为：

• 每2周静脉推注5 mg / kg结合推注-IFL。
• 每2周静脉注射10 mg / kg与FOLFOX4组合。
• 对于含一线贝伐单抗产品的治疗方案进展的患者，每2周静脉注射5 mg / kg或每3周静脉注射7.5 mg / kg与氟嘧啶-伊立替康或氟嘧啶-奥沙利铂为基础的化疗联合使用。

一线非鳞状非小细胞肺癌

推荐剂量为每3周静脉注射15 mg / kg，与卡铂和紫杉醇合用。

复发性胶质母细胞瘤

建议剂量为每2周静脉注射10 mg / kg。

转移性肾细胞癌

推荐剂量为每2周静脉注射10 mg / kg，与干扰素α联用。

持续，复发或转移性宫颈癌

与紫杉醇和顺铂联合使用或与紫杉醇和拓扑替康联合使用时，建议剂量为每3周静脉注射15 mg / kg。

不良反应的剂量调整

表1描述了针对特定不良反应的剂量调整。不建议降低Zirabev的剂量。

准备和管理

制备

• 使用适当的无菌技术。
• 在制备和给药前，目视检查小瓶中是否有颗粒物和变色。如果溶液浑浊，变色或包含颗粒物，则丢弃小瓶。
• 取出必要量的Zirabev，并以100 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）的总体积稀释。请勿使用异味解决方案进行混合或管理。
• 丢弃小瓶中未使用的任何部分，因为产品不含防腐剂。
• 将稀释的Zirabev溶液在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下最多存储8小时。
• 没有观察到Zirabev与聚氯乙烯或聚烯烃袋之间的不相容性。

行政

• 静脉输注。
• 第一次输注：在90分钟内进行输注。
• 后续输注：如果可以接受第一次输注，请在60分钟内进行第二次输注。如果可以承受60分钟内的第二次输液，则在30分钟内进行所有后续输液。

剂型和优势

注射剂：单剂量小瓶中100毫克/ 4毫升（25毫克/毫升）或400毫克/ 16毫升（25毫克/毫升）澄清至微乳白色，无色至浅棕色溶液

禁忌症

没有。

警告和注意事项

胃肠道穿孔和瘘

与接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗产品的患者发生严重甚至致命的胃肠道穿孔的发生率更高。在整个临床研究中，其发生率在0.3％至3％之间，在有骨盆先前放射史的患者中发生率最高。腹腔内脓肿，瘘管形成以及需要转移造口术会使穿孔复杂化。多数穿孔发生在第一次给药后的50天内[见不良反应（6.1） ] 。

与接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗产品治疗的患者发生严重瘘管（包括气管食管，支气管胸膜，胆道，阴道，肾和膀胱部位）的发生率更高。在整个临床研究中，发病率范围从<1％到1.8％，在宫颈癌患者中发病率最高。多数瘘管在首次给药后6个月内发生。发生胃肠道阴道瘘的患者也可能有肠梗阻，需要手术干预以及转移性造口术。

出现胃肠道穿孔，气管食管瘘或任何4级瘘管的患者停药。中断瘘管形成的患者涉及任何内部器官。

手术和伤口愈合并发症

在一项对照临床研究中，在主要手术过程的28天内未给予贝伐单抗，在接受贝伐单抗手术的mCRC患者中，伤口愈合并发症（包括严重和致命并发症）的发生率分别为15％和4％谁没有收到贝伐单抗。在一项针对复发性或复发性GBM患者的对照临床研究中，接受贝伐单抗治疗的患者伤口愈合事件的发生率为5％，而未接受贝伐单抗治疗的患者则为0.7％ [见不良反应（6.1） ]。

在需要医疗干预的伤口愈合并发症患者中停用Zirabev。进行选择性手术前至少保留28天。手术后至少28天以及伤口完全愈合之前，请勿给药。

据报道，接受贝伐单抗的患者通常死于伤口愈合并发症，胃肠道穿孔或瘘管形成，包括致命病例在内的坏死性筋膜炎。在坏死性筋膜炎患者中停用Zirabev。

出血

贝伐单抗产品可导致两种不同的出血模式：轻微出血（最常见的是1级鼻出血）和严重出血（在某些情况下已致命）。与单独接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗治疗的患者发生重症或致命性出血（包括咯血，胃肠道出血，呕血，中枢神经系统出血，鼻出血和阴道出血）的发生率高5倍。在整个临床研究中，接受贝伐单抗治疗的患者中3至5级出血事件的发生率在0.4％至7％之间[见不良反应（6.1） ]。

与单纯接受化疗的患者相比，接受贝伐珠单抗治疗的鳞状NSCLC患者中有31％发生了严重或致命的肺出血，而非鳞状NSCLC患者中有4％发生了严重肺结核。

对于有1/2茶匙或更多红血咯血病史的患者，请勿使用Zirabev。发生3-4级出血的患者停药。

动脉血栓栓塞事件

与接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗的患者发生严重，有时致命的动脉血栓栓塞事件（ATE），包括脑梗死，短暂性脑缺血发作，心肌梗塞和心绞痛。在整个临床研究中，接受贝伐单抗化疗的患者3-5级ATE发生率为5％，而仅接受化疗的患者为≤2％。发生率最高的是GBM患者。有动脉血栓栓塞，糖尿病或≥65岁史的患者发生ATE的风险增加[请参见在特定人群中使用（8.5） ]。

发生严重ATE的患者停药。解决ATE后重新启动贝伐单抗产品的安全性尚不清楚。

静脉血栓栓塞事件

在整个临床研究中均观察到静脉血栓栓塞事件（VTE）风险增加[见不良反应（6.1） ] 。在研究GOG-0240中，接受贝伐单抗化疗的患者中11％发生了3-4级VTE，而仅接受化疗的患者中发生了5％的VTE。在EORTC 26101中，接受贝伐单抗化疗的患者3-4级VTE的发生率为5％，而单纯接受化疗的患者为2％。

患有4级VTE（包括肺栓塞）的患者停止使用Zirabev 。

高血压

与单独接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗产品的患者发生严重高血压的发生率更高。在整个临床研究中，3-4级高血压的发生率在5％至18％之间。

在用Zirabev治疗期间，每两到三周监测一次血压。进行适当的抗高血压治疗，并定期监测血压。停止Zirabev导致Zirabev诱发或加重的高血压患者，应定期定期监测血压。对于不能通过药物治疗控制的严重高血压患者，应拒绝使用齐拉贝夫治疗；一旦受到医疗管理的控制，简历即可恢复。发生高血压危象或高血压脑病的患者停药。

后可逆性脑病综合征

在整个临床研究中， < 0.5％的患者报告了后可逆性脑病综合征（PRES）。首次服用后16小时到1年出现症状。 PRES是一种神经系统疾病，可伴有头痛，癫痫发作，嗜睡，精神错乱，失明以及其他视觉和神经系统疾病。可能存在轻度至重度高血压。磁共振成像对于确认PRES的诊断是必不可少的。

在发生PRES的患者中停用Zirabev。症状通常在停用贝伐单抗产品后几天之内即可缓解或改善，尽管某些患者已出现持续的神经系统后遗症。在发生PRES的患者中重新启动贝伐单抗产品的安全性尚不清楚。

肾损伤和蛋白尿

与接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗产品的患者蛋白尿的发生率和严重性更高。在临床研究中，第3级（定义为每24小时尿浸量计4+或> 3.5克蛋白质）至4级（定义为肾病综合征）范围从0.7％到7％。

仅在研究BO17705中适当评估了蛋白尿（所有等级）的总发病率，其中发病率为20％。开始使用贝伐单抗后，蛋白尿的中位发作为5.6个月（15天至37个月）。解决问题的中位数时间为6.1个月（95％CI：2.8、11.3）。中位随访11.2个月后，40％的患者无法解决蛋白尿，而30％的蛋白尿患者需要停用贝伐单抗[见不良反应（6.1） ] 。

在一项对来自七项随机临床研究的患者进行的探索性汇总分析中，接受贝伐单抗化疗的患者中有5％经历了2–4级（定义为每24小时尿液试纸2+或更高或≥1克蛋白质或肾病综合征）的蛋白尿。 74％的患者可解决2-4级蛋白尿。在42％的患者中重新开始使用贝伐单抗。在113例重新开始使用贝伐单抗的患者中，有48％经历了2-4级蛋白尿的第二次发作。

在整个临床研究中，接受贝伐单抗治疗的患者中不到1％发生肾病综合征，在某些情况下会导致致命的后果。在已发表的病例系列中，对6名蛋白尿患者的肾脏活检显示与血栓性微血管病一致的发现。对5805例接受贝伐单抗化疗的患者和3713例单独接受化疗的患者进行回顾性分析的结果显示，接受贝伐单抗的患者血清肌酐水平升高的比率较高（介于基线水平的1.5至1.9倍之间）。在接受贝伐单抗治疗的患者中，约有三分之一的患者血清肌酐水平未恢复到基线水平。

在Zirabev治疗期间通过连续尿液分析通过量油尺尿液分析监测蛋白尿的发展或恶化。尿液尺读数大于或等于2+的患者应接受24小时尿液收集进一步评估。每24小时蛋白尿的扣留大于或等于2克，每24小时少于2克时恢复。停止发展肾病综合征的患者。

上市后安全性研究的数据显示，UPCR（尿蛋白/肌酐比）与24小时尿蛋白之间的相关性较差[Pearson Correlation 0.39（95％CI：0.17，0.57）] 。

输注相关反应

临床研究和售后经验中报告的与输液相关的反应包括高血压，与神经系统症状和体征相关的高血压危机，喘息，氧饱和度下降，3级超敏反应，胸痛，头痛，僵硬和发汗。在临床研究中，首次剂量的输注相关反应发生在<3％的患者中，严重反应发生在0.2％的患者中。

降低与轻度，临床无关紧要的输注相关反应的输注速率。对具有临床上明显的输液相关反应的患者中断输液，并考虑在解决后以较慢的速度恢复。在发生严重的输液相关反应并进行适当药物治疗（例如肾上腺素，皮质类固醇，静脉内抗组胺药，支气管扩张药和/或氧气）的患者中停药。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和动物研究的结果，贝伐单抗产品对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。在器官形成过程中每3天以低至10 mg / kg的临床剂量将贝伐单抗给予怀孕的兔子，观察到先天性畸形。

此外，动物模型将血管生成以及VEGF和VEGFR2与女性生殖，胚胎胎儿发育和产后发育的关键方面联系起来。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用Zirabev治疗期间以及最后一次给药后的6个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ”）。

卵巢衰竭

接受贝伐单抗化疗的绝经前妇女的卵巢衰竭发生率为34％，而对于实体瘤的辅助治疗，单独接受化疗的妇女的卵巢衰竭发生率为2％。停用贝伐单抗后，在接受贝伐单抗治疗的女性中，有22％在治疗后的所有时间点均恢复了卵巢功能。卵巢功能的恢复定义为治疗后月经恢复，血清β-HCG妊娠试验阳性或FSH水平<30 mIU / mL。贝伐单抗产品对生育能力的长期影响尚不清楚。在开始Zirabev之前，应告知女性生殖能力卵巢衰竭的风险[请参阅不良反应（6.1） ，在特定人群中使用（8.3） ]。

充血性心力衰竭（CHF）

Zirabev不适用于基于蒽环类的化学疗法。贝伐单抗患者≥3级左心功能不全的发生率为1％，而单纯化疗患者为0.6％。在先前接受蒽环类药物治疗的患者中，接受贝伐单抗化疗的患者的CHF率为4％，而单纯接受化疗的患者的CHF率为0.6％。

在先前接受过血液恶性肿瘤治疗的患者中，与接受相同化疗方案的安慰剂患者相比，接受蒽环类药物化疗的贝伐单抗患者的CHF发生率和左心室射血分数（LVEF）下降均增加。接受贝伐单抗化疗的患者中LVEF从基线下降≥20％或从基线下降10％到<50％的患者比例为10％，而仅接受化疗的患者为5％。至少85％的患者在第一次给药后左心室功能障碍或CHF发作的时间为1至6个月，贝伐单抗组中发生CHF的患者中有62％的患者得到了缓解，而安慰剂组中这一比例为82％臂。在发展为CHF的患者中停用Zirabev。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 胃肠道穿孔和瘘管[见警告和注意事项（5.1） ] 。
• 手术和伤口愈合并发症[请参见警告和注意事项（5.2） ]。
• 出血[请参阅警告和注意事项（5.3） ]。
• 动脉血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。
• 静脉血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.6） ]。
• 后可逆性脑病综合征[见警告和注意事项（5.7） ]。
• 肾损伤和蛋白尿[见警告和注意事项（5.8） ]。
• 输注相关反应[请参阅警告和注意事项（5.9） ]。
• 卵巢衰竭[请参阅警告和注意事项（5.11） ]。
• 充血性心力衰竭[参见警告和注意事项（5.12） ]。

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中以及下文所述的安全性数据反映了4134例患者接受贝伐单抗的暴露，包括mCRC（AVF2107g，E3200），非鳞状NSCLC（E4599），GBM（EORTC 26101），mRCC（BO17705）和宫颈癌（GOG）患者-0240），包括对照研究或推荐剂量和时间表的中度6至23剂量的其他癌症。接受贝伐单抗单药或联合化疗的患者中最常见的不良反应发生率> 10％，包括鼻epi，头痛，高血压，鼻炎，蛋白尿，味觉改变，皮肤干燥，直肠出血，流泪障碍，背部疼痛和剥脱性皮炎。

在整个临床研究中，由于不良反应，贝伐单抗在8％至22％的患者中停药[参见临床研究（14） ]。

转移性结直肠癌

与推注IFL结合

在一项双盲，主动对照研究（AVF2107g）中，对至少接受一剂贝伐单抗剂量的392例患者评估了贝伐单抗的安全性，该研究将贝伐单抗（每2周5 mg / kg）与推注IFL对比安慰剂与mCRC患者的大剂量IFL [见临床研究（14.1） ] 。将患者随机（1：1：1）给予推注IFL安慰剂，贝伐单抗推注IFL或贝伐单抗加氟尿嘧啶和亚叶酸钙。安全人群的人群与功效人群的人群相似。在整个研究人群中收集了所有3–4级不良反应和部分1–2级不良反应（即高血压，蛋白尿，血栓栓塞事件）。不良反应见表2。

与FOLFOX4组合

在一项开放标签，主动对照研究（E3200）中，对先前接受伊立替康和氟尿嘧啶治疗mCRC初始治疗的患者中的521例患者评估了贝伐单抗的安全性。将患者随机分组（1：1：1：1）FOLFOX4，贝伐单抗（第1天为FOLFOX4之前每2周10 mg / kg）或FOLFOX4或贝伐单抗单独（每2周10 mg / kg）。贝伐单抗一直持续到疾病进展或毒性不可接受为止。安全人群的人群与功效人群的人群相似。

与单独使用FOLFOX4相比，接受贝伐单抗联合FOLFOX4的患者中选定的3–5级非血液学和4–5级血液学发生率更高（≥2％）为疲劳（19％对13％），腹泻（18％对腹泻） 。（13％），感觉神经病（17％对9％），恶心（12％对5％），呕吐（11％对4％），脱水（10％对5％），高血压（9％对比2％），腹痛（8％对比5％），出血（5％对比1％），其他神经系统疾病（5％对比3％），肠梗阻（4％对比1％）和头痛（ 3％和0％）。由于报告机制的原因，这些数据可能低估了真正的不良反应发生率。

一线非鳞状非小细胞肺癌

在一项主动对照，开放标签，多中心试验（E4599）中，对422例不可切除的NSCLC患者进行了一线治疗，评估了贝伐单抗的安全性，该患者接受了至少一剂贝伐单抗[ E4599] [请参阅临床研究（14.3） ] 。初次化疗的局部晚期，转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者被随机分配（1：1）接受紫杉醇和卡铂的六个21天周期联合或不联合贝伐单抗（每3周15 mg / kg）。在完成化疗或中止化疗后，随机接受贝伐单抗治疗的患者继续单独接受贝伐单抗治疗，直到疾病进展或出现无法接受的毒性反应为止。该试验排除了主要的鳞状组织学（仅混合细胞型肿瘤），中枢神经系统转移，大咯血（1/2茶匙或更多红血），不稳定型心绞痛或接受治疗性抗凝的患者。安全人群的人群与功效人群的人群相似。

仅收集3-5级非血液学不良反应和4-5级血液学不良反应。与单独接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂治疗的患者发生3-5级非血液学和4-5级血液学不良反应的发生率更高（≥2％），是中性粒细胞减少症（27％vs. 17％），疲劳（16％对13％），高血压（8％对0.7％），无中性粒细胞减少症的感染（7％对3％），静脉血栓栓塞（5％对3％），发热性中性白血球减少症（5％对3％） 2％），肺炎/肺浸润（5％对3％），3级或4级中性粒细胞减少症感染（4％对2％），低钠血症（4％对1％），头痛（3％对1） ％）和蛋白尿（3％vs. 0％）。

复发性胶质母细胞瘤

贝伐单抗的安全性的多中心进行了评价，随机的，在下面的放疗和替莫唑胺治疗复发GBM其中接受贝伐单抗的至少一个剂量的278例患者，被认为是安全性评价的开放性研究（EORTC 26101）[见临床研究（ 14.4） ] 。患者随机（2：1）接受贝伐单抗（每2周10 mg / kg）单独接受洛莫司汀或洛莫司汀治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。安全人群的人群与功效人群的人群相似。在具有洛莫司汀组的贝伐单抗中，有22％的患者由于不良反应而中止治疗，而洛莫司汀组中的患者为10​​％。在接受贝伐单抗联合洛莫司汀治疗的患者中，不良反应与在其他批准的适应症中观察到的相似。

转移性肾细胞癌

在多中心，双盲研究（BO17705）中，对mRCC患者中接受了至少一剂贝伐单抗的337例患者评估了贝伐单抗的安全性。接受肾切除术的患者被随机分配（1：1）接受贝伐单抗（每2周10 mg / kg）或安慰剂与干扰素α治疗[见临床研究（14.5） ] 。对患者进行治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。安全人群的人群与功效人群的人群相似。

发生率较高（> 2％）的3–5级不良反应为疲劳（13％vs. 8％），乏力（10％vs. 7％），蛋白尿（7％vs. 0％），高血压（6 ％vs. 1％；包括高血压和高血压危机）和出血（3％vs. 0.3％；包括鼻出血，小肠出血，动脉瘤破裂，胃溃疡出血，牙龈出血，咯血，颅内出血，大肠出血，呼吸道出血道出血和外伤性血肿）。不良反应见表3。

据报道，接受贝伐单抗联合干扰素-α治疗的患者发生以下不良反应的发生率比接受安慰剂联合干扰素-α治疗的患者高5倍，但未在表3中显示：牙龈出血（13例患者与1例患者）；鼻炎（9比0）；视力模糊（8比0）；牙龈炎（8比1）；胃食管反流病（8比1）；耳鸣（7比1）；牙脓肿（7比0）；口腔溃疡（6比0）；痤疮（5比0）；耳聋（5比0）；胃炎（5比0）；牙龈疼痛（5比0）和肺栓塞（5比1）。

持续，复发或转移性宫颈癌

在一项多中心研究（GOG-0240）中，对于患有持续性，复发性或转移性宫颈癌的患者，对至少接受一剂贝伐单抗的218例患者评估了贝伐单抗的安全性[参见临床研究（14.6） ] 。患者被随机（1：1：1：1）接受紫杉醇和顺铂联合或不联合贝伐单抗（每3周15 mg / kg），或紫杉醇和拓扑替康联合或不联合贝伐单抗（每3周15 mg / kg）。安全人群的人群与功效人群的人群相似。

218例接受贝伐单抗化疗的患者发生3-4级不良反应的发生率更高（≥2％），相比之下，仅222例接受化疗的患者出现腹痛（12％对10％），高血压（11％对0.5％） ），血栓形成（8％vs.3％），腹泻（6％vs.3％），肛门瘘（4％vs.0％），proctalgia（3％vs.0％），尿路感染（8％vs. 。6％），蜂窝织炎（3％对0.5％），疲劳（14％对10％），低钾血症（7％对4％），低钠血症（4％对1％），脱水（4％对0.5％），中性粒细胞减少症（8％对4％），淋巴细胞减少症（6％对3％），背痛（6％对3％）和骨盆痛（6％对1％）。不良反应见表4。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中的贝伐单抗抗体的发生率与其他研究或其他贝伐单抗产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在针对实体瘤的辅助治疗的临床研究中，有0.6％（14/2233）的患者通过基于电化学发光（ECL）的检测方法检测出了针对治疗性抗贝伐单抗的阳性抗体。在这14例患者中，有3例使用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测出抗贝伐单抗的中和抗体呈阳性。这些抗贝伐单抗抗体的临床意义尚不清楚。

上市后经验

在贝伐单抗产品的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

一般：多发性浆膜炎

心血管疾病：肺动脉高压，肠系膜静脉阻塞

胃肠道：胃肠道溃疡，肠坏死，吻合口溃疡

血和淋巴：全血细胞减少

肝胆疾病：胆囊穿孔

肌肉骨骼和结缔组织疾病：颌骨坏死

肾：肾血栓性微血管病（表现为严重蛋白尿）

呼吸道：鼻中隔穿孔

药物相互作用

Zirabev对其他药物的影响

当贝伐单抗与这些药物合用时，未观察到对伊立替康或其活性代谢产物SN38，干扰素α，卡铂或紫杉醇的药代动力学的临床意义的影响；但是，接受贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂治疗的8例患者中有3个在第4天治疗后（第63天）的紫杉醇暴露量比第0天要低，而仅接受紫杉醇和卡铂的患者在第63天的紫杉醇暴露量比第0天高0天

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理[参见临床药理学（12.1） ] ，贝伐单抗产品可能对孕妇造成胎儿伤害。有限的售后报告描述了在怀孕期间使用贝伐单抗产品引起胎儿畸形的病例。但是，这些报告不足以确定药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中，每三天对怀孕的兔子静脉内注射贝伐单抗，剂量约为临床剂量10 mg / kg的1至10倍，会导致胎儿吸收，降低母体和胎儿体重增加，并导致多种先天性畸形，包括角膜混浊和颅骨和骨骼异常骨化，包括肢体和指骨缺损（参见数据） 。此外，动物模型将血管生成以及VEGF和VEGFR2与女性生殖，胚胎胎儿发育和产后发育的关键方面联系起来。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在器官形成期间（妊娠第6-18天）每三天服用10mg / kg至100mg / kg贝伐单抗（约为10mg / kg临床剂量的1至10倍）的怀孕兔子表现出母体和胎儿的减少体重增加和胎儿吸收数量增加。含有任何形式畸形胎儿的产仔数与剂量有关（0 mg / kg剂量为42％，30 mg / kg剂量为76％，100 mg / kg剂量为95％）或胎儿改变（0 mg / kg剂量为9％，30 mg / kg剂量为15％，100 mg / kg剂量为61％）。在所有剂量水平下均观察到骨骼畸形，仅在100 mg / kg剂量水平下观察到一些异常，包括脑膜膨出。致畸作用包括：头骨，下颚，脊柱，肋骨，胫骨和骨头的骨化减少或不规则； ，肋骨和后肢畸形；角膜混浊;和没有后肢趾骨。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中贝伐单抗产品的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生的影响的数据。人IgG存在于人乳中，但是公开的数据表明母乳抗体不会大量进入新生儿和婴儿的血液循环。由于使用贝伐单抗产品对母乳喂养的婴儿可能产生严重的不良反应，因此建议女性在使用Zirabev治疗期间以及最后一次给药后的6个月内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

当贝伐单抗产品对孕妇给药时，可能会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。劝告有生殖潜力的女性在用Zirabev治疗期间以及最后一次用药后6个月内使用有效的避孕方法。

不孕症

女性

贝伐单抗产品会增加卵巢衰竭的风险，并可能损害生育能力。在首次服用Zirabev之前，应告知女性生殖能力卵巢衰竭的风险。 Long-term effects of bevacizumab products on fertility are not known.

In a clinical study of 179 premenopausal women randomized to receive chemotherapy with or without bevacizumab, the incidence of ovarian failure was higher in patients who received bevacizumab with chemotherapy (34%) compared to patients who received chemotherapy alone (2%). After discontinuing bevacizumab with chemotherapy, recovery of ovarian function occurred in 22% of these patients [see Warnings and Precautions (5.11) , Adverse Reactions (6.1) ].

儿科用

The safety and effectiveness of bevacizumab products in pediatric patients have not been established. In published literature reports, cases of non-mandibular osteonecrosis have been observed in patients under the age of 18 years who received bevacizumab. Bevacizumab products are not approved for use in patients under the age of 18 years.

Antitumor activity was not observed among eight pediatric patients with relapsed GBM who received bevacizumab and irinotecan. Addition of bevacizumab to standard of care did not result in improved event-free survival in pediatric patients enrolled in two randomized clinical studies, one in high grade glioma (n=121) and one in metastatic rhabdomyosarcoma or non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma (n=154).

Based on the population pharmacokinetics analysis of data from 152 pediatric and young adult patients with cancer (7 months to 21 years of age), bevacizumab clearance normalized by body weight in pediatrics was comparable to that in adults.

幼兽毒性数据

Juvenile cynomolgus monkeys with open growth plates exhibited physeal dysplasia following 4 to 26 weeks exposure at 0.4 to 20 times the recommended human dose (based on mg/kg and exposure). The incidence and severity of physeal dysplasia were dose-related and were partially reversible upon cessation of treatment.

老人用

In an exploratory, pooled analysis of 1745 patients from five randomized, controlled studies, 35% of patients were ≥ 65 years old. The overall incidence of ATE was increased in all patients receiving bevacizumab with chemotherapy as compared to those receiving chemotherapy alone, regardless of age; however, the increase in the incidence of ATE was greater in patients ≥ 65 years (8% vs. 3%) as compared to patients < 65 years (2% vs. 1%) [see Warnings and Precautions (5.4) ].

Zirabev Description

Bevacizumab-bvzr is a vascular endothelial growth factor inhibitor. Bevacizumab-bvzr is a recombinant humanized monoclonal IgG1 antibody that contains human framework regions and murine complementarity-determining regions. Bevacizumab-bvzr has an approximate molecular weight of 149 kDa. Bevacizumab-bvzr is produced in a mammalian cell (Chinese Hamster Ovary) expression system.

Zirabev (bevacizumab-bvzr) injection is a sterile, preservative-free, clear to slightly opalescent, colorless to pale brown solution in a single-dose vial for intravenous use. Zirabev contains bevacizumab-bvzr at a concentration of 25 mg/mL in either 100 mg/4 mL or 400 mg/16 mL single-dose vials.

Each mL of solution contains 25 mg bevacizumab-bvzr, edetate disodium dihydrate (0.05 mg), polysorbate 80 (0.2 mg), succinic acid (2.36 mg), sucrose (85 mg), and Water for Injection, USP. The pH is 5.5.

Zirabev - Clinical Pharmacology

作用机理

Bevacizumab products bind VEGF and prevent the interaction of VEGF to its receptors (Flt-1 and KDR) on the surface of endothelial cells. The interaction of VEGF with its receptors leads to endothelial cell proliferation and new blood vessel formation in in vitro models of angiogenesis. Administration of bevacizumab products to xenotransplant models of colon cancer in nude (athymic) mice caused reduction of microvascular growth and inhibition of metastatic disease progression.

药代动力学

The pharmacokinetic profile of bevacizumab was assessed using an assay that measures total serum bevacizumab concentrations (ie, the assay did not distinguish between free bevacizumab and bevacizumab bound to VEGF ligand). Based on a population pharmacokinetic analysis of 491 patients who received 1 to 20 mg/kg of bevacizumab every week, every 2 weeks, or every 3 weeks, bevacizumab pharmacokinetics are linear and the predicted time to reach more than 90% of steady state concentration is 84 days. The accumulation ratio following a dose of 10 mg/kg of bevacizumab once every 2 weeks is 2.8.

Population simulations of bevacizumab exposures provide a median trough concentration of 80.3 mcg/mL on Day 84 (10 th , 90 th percentile: 45, 128) following a dose of 5 mg/kg once every two weeks.

分配

The mean (% coefficient of variation [CV%]) central volume of distribution is 2.9 (22%) L.

消除

The mean (CV%) clearance is 0.23 (33) L/day. The estimated half-life is 20 days (11 to 50 days).

特定人群

The clearance of bevacizumab varied by body weight, sex, and tumor burden. After correcting for body weight, males had a higher bevacizumab clearance (0.26 L/day vs. 0.21 L/day) and a larger central volume of distribution (3.2 L vs. 2.7 L) than females. Patients with higher tumor burden (at or above median value of tumor surface area) had a higher bevacizumab clearance (0.25 L/day vs. 0.20 L/day) than patients with tumor burdens below the median. In Study AVF2107g, there was no evidence of lesser effi