阿米金

阿米金说明

硫酸阿米卡星是一种衍生自卡那霉素的半合成氨基糖苷类抗生素。为C 22 H 43 N 5 O 13 •2H 2 SO 4 。 D-链胺， O -3-氨基-3-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基-（1→6） -O- [6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃葡糖基-（1→4）]- N 1- （4-氨基-2-羟基-1-羟基丁基）-2-脱氧-（ S ）-硫酸盐（1：2）（盐）。

该剂型以无菌，无色至浅稻草色溶液形式提供，用于IM或IV。每2 mL小瓶中的100 mg溶液每mL含：50 mg阿米卡星（硫酸盐），0.13％亚硫酸氢钠和0.5％柠檬酸钠二水合物，用硫酸将pH调节至4.5。每2 mL样品瓶500 mg和每4 mL样品瓶1 g每毫升包含：250 mg阿米卡星（硫酸盐），0.66％亚硫酸氢钠和2.5％柠檬酸二水合物，用硫酸将pH调节至4.5。

小瓶顶部空间含有氮。

Amikin-临床药理学

肌内给药

肌内注射后，Amikin（硫酸阿米卡星注射液，USP）被迅速吸收。在正常成人志愿者中，肌肉注射250 mg（3.7 mg / kg），375 mg（5 mg / kg），500 mg（7.5）1小时后，平均血清峰值浓度约为12、16和21 mcg / mL。 mg / kg），单次剂量。在10小时时，血清水平分别为约0.3mcg / mL，1.2mcg / mL和2.1mcg / mL。

在正常志愿者中的耐受性研究表明，反复肌肉内给药后，丁胺卡那霉素在局部具有良好的耐受性，并且以最大推荐剂量给药时，未见耳毒性或肾毒性。根据推荐剂量给药，连续10天没有药物累积的迹象。

具有正常的肾功能，在最初的8小时内，约91.9％的肌内剂量不变地排入尿中，而在24小时内，则为98.2％。 250毫克剂量后6小时的平均尿液浓度为563 mcg / mL，375毫克剂量后为697 mcg / mL，500毫克剂量后为832 mcg / mL。

对体重为7.5 mg / kg的不同体重（小于1.5 kg，1.5至2 kg，大于2 kg）的新生儿进行的初步肌肉内研究显示，与其他氨基糖苷一样，血清半衰期值与出生后呈负相关阿米卡星的年龄和肾脏清除率。分布量表明，丁胺卡那霉素与其他氨基糖苷一样，主要保留在新生儿的细胞外液空间中。在上述所有组中，每12小时重复给药5天后未显示积聚。

静脉给药

在30分钟内以500毫克（7.5毫克/千克）的剂量向正常成年人输注，在输注结束时产生的平均峰值血清浓度为38 mcg / mL，水平为24 mcg / mL，输注后30分钟，1小时和10小时分别为18 mcg / mL和0.75 mcg / mL。在9小时内，有84％的给药剂量在尿液中排出，在24小时内，约94％的剂量排出体外。

在正常成年人中，每12小时重复输注7.5 mg / kg的药物具有良好的耐受性，并且没有引起药物蓄积。

一般

正常成人受试者的药代动力学研究表明，平均血清半衰期略超过2小时，平均总表观分布体积为24升（占体重的28％）。通过超滤技术，报道的血清蛋白结合率为0％至11％。肾功能正常的受试者的平均血清清除率约为100 mL / min，肾脏清除率则为94 mL / min。

阿米卡星主要通过肾小球滤过排泄。肾功能受损或肾小球滤过压力降低的患者排泄药物的速度要慢得多（有效延长了血清半衰期）。因此，应仔细监测肾功能并相应调整剂量（请参见“剂量和管理”下的建议剂量表）。

在以推荐剂量给药后，除了尿，胆汁，痰，支气管分泌物，间质，胸膜和滑液中的大量浓度外，还发现了在骨骼，心脏，胆囊和肺组织中的治疗水平。

正常婴儿的脊髓液水平约为血清浓度的10％至20％，当脑膜发炎时可能达到50％。已证明Amikin可以穿过胎盘屏障并在羊水中产生大量浓度。胎儿血清峰值浓度约为母体血清峰值的16％，母体和胎儿血清半衰期值分别约为2小时和3.7小时。

微生物学

革兰氏阴性菌-阿米卡星在体外对假单胞菌属，大肠杆菌，变形杆菌属（吲哚阳性和吲哚阴性），普罗维登西亚菌种，克雷伯菌-肠杆菌-沙雷氏菌，不动杆菌（原名Mima-Herellea ）和费氏柠檬酸杆菌有活性。

当发现上述生物的菌株对包括庆大霉素，妥布霉素和卡那霉素在内的其他氨基糖苷具有抗性时，许多菌株在体外对阿米卡星敏感。

革兰氏阳性–阿米卡星在体外对产生青霉素酶和非青霉素酶的葡萄球菌（包括耐甲氧西林的菌株）具有活性。但是，氨基糖苷类通常对其他革兰氏阳性生物的活性较低。即化脓性链球菌，肠球菌和肺炎链球菌（以前称为肺炎双球菌）。

阿米卡星可抵抗已知影响庆大霉素，妥布霉素和卡那霉素的大多数氨基糖苷失活酶的降解。

体外研究表明，Amikin与β-内酰胺类抗生素联用对许多具有临床意义的革兰氏阴性生物具有协同作用。

椎间盘易感性测试–需要测量区域直径的定量方法可以最准确地估算抗生素的易感性。已建议将一种这样的程序1与椎间盘一起使用以测试对丁胺卡那霉素的敏感性。解释涉及在圆盘试验中获得的直径与丁胺卡那霉素的MIC值的相关性。通过Kirby-Bauer椎间盘敏感性方法测试病原微生物时，30mcg阿米卡星椎间盘应有17mm或更大的区域，以指示敏感性。 14 mm以下的区域表示电阻。 15至16 mm的区域大小指示中等磁化率。通过此程序，实验室报告“易感”表明感染生物可能对治疗有反应。报告“抗药性”表明感染生物不太可能对治疗产生反应。关于“中等敏感性”的报告表明，如果感染局限于获得高抗生素水平的组织和体液（例如尿液），该生物体将易感。

阿米金的适应症和用法

由于对革兰氏阴性菌的敏感菌株（包括假单胞菌属，大肠杆菌，吲哚阳性和吲哚阴性的变形杆菌属，普罗维登西亚属种，克雷伯菌-肠杆菌-沙雷氏菌属，和不动杆菌属（Mima-Herellea） 。

临床研究表明，Amikin可有效治疗细菌性败血症（包括新生儿败血症）。严重感染呼吸道，骨骼和关节，中枢神经系统（包括脑膜炎）以及皮肤和软组织；腹腔内感染（包括腹膜炎）；以及烧伤和术后感染（包括血管后手术）。临床研究表明，Amikin还可有效治疗由于这些生物引起的严重的复杂性和复发性尿路感染。氨基糖苷类药物（包括Amikin注射剂）未在尿路感染的复杂初期发作中显示，除非致病菌对潜在毒性较小的抗生素不敏感。

应当进行细菌学研究以确定致病性微生物及其对丁胺卡那霉素的敏感性。在怀疑有革兰氏阴性感染时，可以将Amikin视为初始治疗，并且在获得药敏试验结果之前可以开始治疗。临床试验表明，阿米金可有效治疗由庆大霉素和/或耐托布霉素的革兰氏阴性菌菌株引起的感染，尤其是变形杆菌，普罗维登斯氏菌，粘质沙雷氏菌和铜绿假单胞菌。继续使用药物治疗的决定应基于药敏试验的结果，感染的严重程度，患者的反应以及上方“警告”框中包含的重要其他注意事项。

也已证明Amikin在葡萄球菌感染中有效，在某些已知或疑似葡萄球菌疾病的治疗中，可以将其视为某些条件下的初始疗法，例如严重感染，其中病原体可能是革兰氏阴性菌或葡萄球菌，由对其他抗生素过敏的患者中易感染葡萄球菌的菌株引起的感染，以及在葡萄球菌/革兰氏阴性混合感染中的感染。

在某些严重的感染（例如新生儿败血症）中，可能需要同时使用青霉素类药物进行治疗，因为可能会被革兰氏阳性菌（如链球菌或肺炎球菌）感染。

禁忌症

对阿米卡星过敏的历史是其使用的禁忌症。对氨基糖甙类药物过敏或严重毒性反应的病史可能与其他任何氨基糖苷类药物禁忌使用，因为已知患者对此类药物有交叉敏感性。

警告事项

请参阅上方的警告框。

给孕妇服用时，氨基糖苷类可能会造成胎儿伤害。氨基糖苷类药物可通过胎盘，并且有几项报道称，母亲在怀孕期间接受链霉素治疗的儿童完全患有不可逆的双侧先天性耳聋。尽管在用其他氨基糖苷类药物治疗孕妇中尚未报告对胎儿或新生儿有严重的副作用，但存在潜在的危害。在大鼠和小鼠中进行了丁胺卡那霉素的生殖研究，未发现因丁胺卡那霉素引起的生育力受损或对胎儿的伤害的证据。在孕妇中尚无良好对照的研究，但研究经验并未包括对胎儿不利影响的任何积极证据。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

包含亚硫酸氢钠，一种亚硫酸盐，可能在某些易感人群中引起过敏性反应，包括过敏性症状和危及生命或不严重的哮喘发作。一般人群中亚硫酸盐敏感性的总体患病率尚不清楚，可能很低。与非哮喘患者相比，哮喘患者对亚硫酸盐的敏感性更高。

预防措施

当将氨基糖苷局部施用到膀胱上时，与外科手术相关，可以快速，几乎完全吸收。据报道，用氨基糖苷制剂冲洗小型和大型手术区域后，不可逆转的耳聋，肾衰竭和神经肌肉阻滞导致的死亡。

Amikin具有潜在的肾毒性，耳毒性和神经毒性。由于可能会产生累加效应，应避免全身或局部同时使用或连续使用其他耳毒性或肾毒性药物。据报道，在胃肠外给药氨基糖苷类抗生素和头孢菌素后，肾毒性增加。伴随的头孢菌素可能会虚假地提高肌酐的测定。

由于Amikin在肾脏排泄系统中的浓度很高，因此患者应充分补充水分，以最大程度地减少对肾小管的化学刺激。肾功能应在开始治疗前和治疗过程中每天通过常规方法进行评估。

如果出现肾刺激的迹象（白细胞，白细胞或红细胞或白蛋白），应增加水合作用。如果出现其他肾功能不全的证据，例如肌酐清除率降低，则可能需要降低剂量（参见剂量和用法）。尿比重降低； BUN，肌酐或少尿增多。如果氮质血症增加或尿量逐渐减少，则应停止治疗。

注意：如果患者的水分充足并且肾功能正常，则如果未超过推荐剂量（参见剂量和用法），则与丁胺卡那霉素发生肾毒性反应的风险较低。

老年患者的肾功能可能下降，这在常规筛查测试（例如BUN或血清肌酐）中可能并不明显。肌酐清除率测定可能更有用。在用氨基糖苷治疗期间监测肾功能特别重要。

患有氨基重症肌无力或帕金森氏症等肌肉疾病的患者应谨慎使用氨基糖苷类药物，因为这些药物可能对神经肌肉接头产生类似咖喱的作用，因此可能加重肌肉无力。

氨基糖苷与β-内酰胺类抗生素（青霉素或头孢菌素）的体外混合可能导致明显的相互灭活。当通过单独途径施用氨基糖苷或青霉素类药物时，血清半衰期或血清水平可能降低。只有在肾功能严重受损的患者中，氨基糖苷的失活才具有临床意义。在收集用于分析的体液样本中，灭活可能会继续，导致氨基糖苷读数不准确。此类标本应妥善处理（立即测定，冷冻或用β-内酰胺酶处理）。

已经证明了氨基糖苷之间的交叉变应原性。

与其他抗生素一样，丁胺卡那霉素的使用可能会导致不敏感生物的过度生长。如果发生这种情况，应采取适当的治疗措施。

氨基糖苷类药物不应与强力利尿剂同时使用（请参阅“警告”框）。

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行长期研究以评估其致癌潜力，并且尚未研究致突变性。皮下注射阿米金的剂量高达人类日剂量的4倍，不会损害男性或女性的生育能力。

怀孕

D类（请参阅“警告”部分）。

护理母亲

尚不清楚Amikin是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Amikin的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此，应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

由于早产儿和新生儿的肾不成熟以及这些药物的血清半衰期延长，应谨慎使用氨基糖苷类药物。

不良反应

所有氨基糖苷类物质都有可能诱发听觉，前庭和肾脏毒性以及神经肌肉阻滞（请参阅“警告”框）。它们在有肾功能不全病史或过去病史，使用其他耳毒性或肾毒性药物治疗的患者中更常见，并且在更长时期和/或以比推荐剂量高的剂量接受治疗的患者中更易发生。

神经毒性-耳毒性

对第八颅神经的毒性作用可能会导致听力下降，失去平衡或两者兼而有之。阿米卡星主要影响听觉功能。耳蜗损害包括高频耳聋，通常发生在可检测到临床听力丧失之前。

神经毒性-神经肌肉阻滞

氨基糖苷类药物治疗后可发生急性肌肉麻痹和呼吸暂停。

肾毒性

据报道，血清肌酐升高，蛋白尿，红细胞和白细胞的存在，管型，氮质血症和尿少。停药时肾功能改变通常是可逆的。正如任何氨基糖苷所预期的那样，在上市后监测期间已收到中毒性肾病和急性肾衰竭的报告。

其他

除了上述那些，在极少数情况下还报告了其他不良反应，例如皮疹，药物发烧，头痛，感觉异常，震颤，恶心和呕吐，嗜酸性粒细胞增多症，关节痛，贫血，低血压和低镁血症。有报道称阿米卡星玻璃体内给药（注射入眼睛）后发生黄斑梗塞，导致永久性视力丧失。

过量

如果发生过量或中毒反应，腹膜透析或血液透析将有助于从血液中去除阿米卡星。在新生儿中，也可以考虑换血。

阿米金剂量和给药

应获取患者的治疗前体重以计算正确的剂量。阿米金可以肌内或静脉内给药。

肾功能的状态应通过测量血清肌酐浓度或计算内源性肌酐清除率来估计。为此目的，血液尿素氮（BUN）的可靠性要差得多。在治疗期间应定期重新评估肾功能。

只要有可能，就应该测量血清中丁胺卡那霉素的浓度，以确保足够但不过量。理想的是在治疗期间间歇地测量峰值和谷值血清浓度。应避免峰值浓度（注射后30至90分钟）高于35 mcg / mL，谷底浓度（刚好在下一次给药之前）高于10 mcg / mL。剂量应按指示进行调整。

肾功能正常患者的肌内给药

肾功能正常的成人，儿童和大婴儿的建议剂量（参见警告框）为15 mg / kg /天，分为2或3等剂量，每等分间隔服用，即7.5 mg / kg q12h或5 mg /公斤q8h。体重较重的患者的治疗不应超过1.5克/天。

当新生儿需要使用丁胺卡那霉素时（请参阅“警告”框），建议首先服用10 mg / kg的负荷剂量，然后每12小时服用7.5 mg / kg。

通常的治疗时间为7至10天。希望在可行的情况下将治疗时间限制在短期内。所有给药途径的日总剂量不应超过15 mg / kg /天。在考虑治疗超过10天的困难和复杂感染中，应重新评估Amikin的使用。如果继续，应监测阿米卡星的血清水平以及肾，听觉和前庭功能。在推荐剂量水平下，对丁胺卡那霉素敏感的生物引起的简单感染应在24至48小时内反应。如果在3到5天内未出现明确的临床反应，则应停止治疗，并应重新检查侵入生物的抗生素敏感性模式。感染未能作出反应可能是由于生物体的抵抗力或需要手术引流的化脓灶的存在。

当在无并发症的尿路感染中使用阿米金（硫酸阿米卡星注射液，USP）时，可使用每日两次250 mg的剂量。

肌注肾功能不全的患者

只要有可能，应通过适当的测定程序监测血清丁胺卡那霉素的浓度。肾功能不全的患者可以通过延长间隔的正常剂量或固定间隔的减少剂量来调整剂量。

两种方法均基于患者的肌酐清除率或血清肌酐值，因为已发现它们与肾功能减弱的患者的氨基糖苷半衰期相关。这些剂量表必须与对患者的仔细临床和实验室观察结合使用，并应根据需要进行修改。进行透析时，都不应该使用这两种方法。

延长间隔的正常剂量—如果无法获得肌酐清除率并且患者的病情稳定，则可以通过将患者的血清肌酐乘以9来计算正常剂量的剂量间隔（以小时为单位），例如，如果血清肌酐浓度为2 mg / 100 mL，建议每18小时服用一次单剂量（7.5 mg / kg）。

以固定的时间间隔减少剂量—当肾功能受损且需要以固定的时间间隔施用Amikin时，必须减少剂量。在这些患者中，应测量血清Amikin浓度，以确保Amikin的准确给药并避免浓度超过35 mcg / mL。如果无法进行血清测定确定并且患者的病情稳定，则血清肌酐和肌酐清除率值是最容易获得的肾功能不全程度指标，可以用作剂量指导。

首先，通过以7.5 mg / kg的正常剂量作为负荷剂量开始治疗。该负荷剂量与上述正常肾功能正常患者的正常推荐剂量相同。

为了确定每12小时要给予的维持剂量的大小，应按患者肌酐清除率降低的比例来减少负荷剂量：

确定每隔12小时减少剂量（对于已知稳态血肌酐值的患者）的另一种粗略指导是将正常推荐剂量除以患者的血清肌酐。

以上剂量方案并非要严格推荐，但当无法测量丁胺卡那霉素血清水平时，可作为剂量指导。

静脉给药

阿米金的个体剂量，每日总剂量和总累积剂量与建议的肌内给药剂量相同。通过将500 mg小瓶的内容物添加到100或200 mL无菌稀释剂（例如0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液）或以下列出的任何兼容溶液中，来制备静脉内使用的溶液。

该溶液在30至60分钟内向成人给药。每日总剂量不应超过15 mg / kg /天，并且可以等分间隔分为2或3个等分剂量。

在儿科患者中，使用的液体量将取决于为患者订购的Amikin量。在30至60分钟内应足以注入Amikin。婴儿应接受1到2个小时的输液。

静脉输液的稳定性

Amikin在以下溶液中在0.25和5 mg / mL的浓度下于室温下稳定24小时：

5％葡萄糖注射液
5％葡萄糖和0.2％氯化钠注射液
5％葡萄糖和0.45％氯化钠注射液
0.9％氯化钠注射液
乳酸林格注射液

的Normosol®M在5％葡萄糖注射液（或等离子体莱特56注射在5％葡萄糖水溶液）

的Normosol®R在5％葡萄糖注射液（或等离子体莱特148注射在5％葡萄糖水溶液）

在上述具有Amikin浓度0.25和5 mg / mL的溶液中，在4°C下老化60天然后在25°C下存储的溶液的使用时间为24小时。

在相同浓度下，溶液在-15°C下冷冻和老化30天，解冻并在25°C下储存的使用时间为24小时。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

通过以上任何一种途径给药的氨基糖苷均不得与其他药物进行物理预混合，而应单独给药。

由于氨基糖苷类物质的潜在毒性，因此不建议采用不基于体重的“固定剂量”建议。相反，必须根据每个患者的需要计算剂量。

如何提供Amikin

Amikin（硫酸阿米卡星注射液，USP）以无菌，无热原的无色无菌溶液形式在药瓶中提供，无需冷藏。有时溶液可能会变成非常浅的黄色。这并不表示效能降低。

Amikin（硫酸阿米卡星注射液，USP）

NDC 0015-3015-20—每2毫升100毫克，每瓶10瓶

NDC 0015-3020-20—500 mg每2 mL，每瓶10瓶

NDC 0015-3023-20—每4 mL 1 g，每瓶10瓶

存储

存放在15°-30°C（59°-86°F）的受控室温下。

参考资料

1 Bauer，AW，Kirby，WMM，Sherris，JC和Turck，M .：通过标准单盘法进行抗生素测试，美国。 J.临床。 Pathol。，45：493，1966；标准化光盘敏感性，联邦公报，37：205527-29，1972。

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1081352A2
3015DIM-19
2001年1月修订