Angiomax

Angiomax的适应症和用法

Angiomax被指定为抗凝剂，用于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，包括肝素诱导的血小板减少症和肝素诱导的血小板减少症和血栓形成综合征的患者。

Angiomax剂量和给药

推荐用量

仅在接受阿司匹林治疗的患者中研究了Angiomax。

Angiomax的推荐剂量为0.75毫克/千克的静脉推注剂量，然后在整个过程中立即输注1.75毫克/千克/小时。推注剂量给药五分钟后，应执行激活的凝血时间（ACT），如有需要，应另外推注0.3 mg / kg推注剂量。

ST段抬高MI（STEMI）患者应考虑PCI后以1.75 mg / kg / h的速度持续输注长达4小时。

肾功能不全的剂量调整

剂量

对于任何程度的肾脏损害，都不需要减少推注剂量。

维持输液

对于肌酐清除率低于30mL / min（根据Cockcroft Gault方程）的患者，请将输注速度降低至1 mg / kg / h。监测肾功能不全患者的抗凝状态。

在进行血液透析的患者中，将输注速度降低至0.25 mg / kg / h [请参见在特定人群中使用（ 8.6 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

准备和管理说明

Angiomax适用于静脉推注和重建和稀释后连续输注。

注射和连续输注的制备说明

•

向每个250毫克的小瓶中，加入5毫升无菌注射用水，USP。

•

轻轻旋转直至所有材料溶解。

•

从装有5％葡萄糖水溶液或0.9％氯化钠注射液的50 mL输液袋中抽出5 mL，并丢弃。

•

将重构后的样品瓶中的内容物加入到装有5％葡萄糖水溶液或0.9％氯化钠注射液的输液袋中，使最终浓度为5 mg / mL（例如，1瓶50 mL； 2瓶100 mL； 5小瓶装250毫升）。

•

根据患者的体重调整给药剂量（见表1 ）。

药物相容性

给药组未发现不相容性。

请勿在与Angiomax相同的静脉内给药中表2中列出的药物。

给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。不应使用含有颗粒物的Angiomax制剂。重构的材料将是透明至微乳白色，无色至微黄色的溶液。

复原后存放

不要冷冻重组或稀释的Angiomax。复原后的材料可以在2至8°C下保存长达24小时。浓度在0.5 mg / mL到5 mg / mL之间的稀释的Angiomax在室温下最多可稳定24小时。丢弃残留在小瓶中的未使用溶液的任何部分。

剂型和优势

注射用：250 mg比伐卢定为冻干粉，装在单剂量小瓶中，用于重建。每个小瓶包含250毫克比伐卢定，相当于平均275毫克比伐卢定三氟乙酸盐*。

*基于三氟乙酸组合物的1.7至2.6当量范围，比伐卢定三氟乙酸盐的范围为270至280 mg。

禁忌症

Angiomax禁用于以下患者：

•

活动性大出血；

•

对Angiomax或其成分的过敏（例如过敏反应） [见不良反应（ 6.3 ）] 。

警告和注意事项

出血事件

Angiomax增加出血的风险[见不良反应（ 6.1 ）]。无法解释的血压或血细胞比容下降应导致对出血事件的认真考虑并停止给予Angiomax。监测接受Angiomax治疗的患者是否有出血迹象和症状。监视具有与出血风险增加相关的疾病状态的患者，更频繁地进行出血。

接受PCI的STEMI患者的急性支架血栓形成

与接受原发性PCI的STEMI肝素治疗的患者（0.2％，6/2911）相比，Angiomax治疗的患者（1.2％，36/2889）观察到急性支架血栓形成（AST）（<4小时）的频率更高。在经历过AST的患者中，Angiomax治疗的患者发生1例死亡（0.03％），肝素治疗的患者发生1例死亡（0.03％）。这些患者已通过靶血管血运重建术（TVR）进行治疗。患者应在能够处理缺血性并发症的设施中停留至少24小时，并应在初次PCI后仔细监测与心肌缺血相符的体征和症状。

冠状动脉近距离放射治疗的血栓风险

血管生成血栓形成的风险增加，包括致命的后果，与在近距离放射治疗中使用Angiomax有关。

如果决定在近距离放射治疗过程中使用Angiomax，则应保持细致的导管技术，并经常进行抽吸和冲洗，并特别注意将导管或血管内的淤积情况减至最小[见不良反应（6.1）]。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在BAT试验中，在2161例接受PCI治疗不稳定型心绞痛并随机分配至Angiomax的患者中，有79例（3.7％）经历了严重的出血事件，包括：颅内出血，腹膜后出血和临床上明显的出血，血红蛋白减少> 3 g / dL或导致输血> 2个单位的血液。

免疫原性

与所有肽一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中针对Angiomax的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在体外研究中，Angiomax对具有HIT / HITTS病史的患者的血清没有血小板聚集反应。

在494名接受了Angiomax临床试验并接受抗体测试的受试者中，有2名受试者接受了治疗后比伐卢定抗体阳性的治疗。受试者均未显示出过敏或过敏反应的临床证据，并且未进行重复测试。另外有9名最初进行阳性试验的患者在重复试验中均为阴性。

上市后经验

由于上市后的不良反应是由人数不确定的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在批准使用Angiomax的过程中，发现了以下不良反应：致命性出血；超敏反应和过敏反应，包括过敏反应的报告；缺乏抗凝作用；有或没有冠状动脉内近距离放疗的PCI期间血栓形成，包括致命结果的报道；肺出血；心脏压塞; INR升高。

药物相互作用

在接受PCI /经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）的患者的临床试验中，与未接受这些药物的患者相比，将Angiomax与肝素，华法林，溶栓剂或GPI并用会增加重大出血事件的风险。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

目前尚无关于孕妇使用Angiomax的数据来告知药物相关不良发展结果的风险。分别在器官形成过程中对大鼠和兔子进行皮下给药，其剂量分别为最大推荐人剂量（MRHD）15 mg / kg /天的16倍和3.2倍（基于体表面积（BSA）），分别为15 mg / kg /天，这一研究未发现胎儿受到伤害。

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

动物资料

已在大鼠中以最高150 mg / kg /天的皮下剂量（基于人体表面积的最大推荐人剂量的1.6倍）进行了生殖研究，在兔子中以最高150 mg / kg /天的皮下剂量进行了生殖研究（最大为3.2倍）根据人体表面积推荐的人类剂量）。这些研究表明，比伐卢定对胎儿无害。

皮下剂量为500 mg / kg / day（相当于人体最大推荐剂量的5.4倍）时，皮下大小和活胎均减少。还注意到胎儿骨骼变化。其中一些变化可能归因于高剂量时观察到的母体毒性。

由于分娩期间药物性出血的潜在并发症，尚无关于围产期的研究。

哺乳期

风险摘要

尚不清楚人乳中是否存在比伐卢定。没有关于母乳喂养的孩子或产奶量的数据。

在生殖研究中将比伐卢定用于哺乳期大鼠（参见数据）。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Angiomax的临床需求以及Angiomax或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

动物资料

从哺乳期的第2天到第20天，每天对泌乳的雌性大鼠皮下注射bivalirudin的剂量高达150 mg / kg /天（基于人体表面积的最大推荐人类剂量的1.6倍）进行的生殖研究显示，没有不利的发育结果给幼崽。

儿科用

尚未确定Angiomax在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在接受PCI的患者的研究中，44％≥65岁，12％≥75岁。老年患者比年轻患者经历更多的出血事件。

肾功能不全

在患有轻度，中度和重度肾功能不全的PTCA患者中研究了Angiomax的处置。中度和重度肾功能不全患者的Angiomax清除率降低了约21％，而依赖透析的患者中Angiomax的清除率降低了约70％ [请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。对于肾功能不全肌酐清除率低于30mL / min的患者，应降低Angiomax的输注剂量并更频繁地监测抗凝状态（根据Cockcroft Gault方程） [参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

过量

在临床试验和上市后的报告中，已经报告了超过Angiomax推荐推注剂量或连续输注剂量10倍以上的用药案例。许多报道的药物过量是由于未能调整肾功能不全患者（包括血液透析患者）的比伐卢定的输注剂量[见剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。在一些用药过量的报告中观察到出血和因出血造成的死亡。如果怀疑过量，立即停止使用Angiomax并密切监测患者是否有出血迹象。目前尚无Angiomax的解毒剂。 Angiomax可血液透析[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

Angiomax说明

Angiomax含有比伐卢定，这是一种特异性且可逆的直接凝血酶抑制剂。比伐卢定是一种合成的20个氨基酸的肽，化学名称为D-苯丙氨酰基-L-脯氨酰-L-精氨酰基-L-脯氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-天冬酰胺基-甘氨酰-L-天冬氨酰-L -苯丙酰基-L-谷氨酰基-L-谷氨酰基-L-异亮氨酰基-L-脯氨酰基-L-谷氨酰基-L-谷氨酰基-L-酪氨酰基-L-亮氨酸。活性药物成分为三氟乙酸比伐卢定的形式，为白色至类白色粉末。比伐卢定三氟乙酸盐的化学名称为D-苯丙氨酰基-L-脯氨酰基-L-精氨酰基-L-脯氨酰基-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰基-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰基-L-谷氨酰胺基-L -谷氨酰基-L-异亮氨酸-L-脯氨酰基-L-谷氨酰基-L-谷氨酰基-L-酪氨酰-L-亮氨酸三氟乙酸盐（图1 ） 。比伐卢定的分子量为2180道尔顿（无水游离碱肽）。

图1：比伐卢定三氟乙酸盐的结构式

Angiomax是单剂量小瓶中无菌的白色冻干饼。每个小瓶包含250 mg比伐卢定，相当于平均275 mg三氟乙酸比伐卢定*，125 mg甘露醇和氢氧化钠，以将pH值调节至5-6（相当于约12.5 mg钠）。当用无菌注射用水复溶时，该产物产生澄清至乳白色，无色至浅黄色的溶液，pH 5-6。

*基于三氟乙酸组合物的1.7至2.6当量范围，比伐卢定三氟乙酸盐的范围为270 mg至280 mg。

Angiomax-临床药理学

作用机理

比伐卢定通过特异性结合循环凝血酶和凝血酶结合的凝血酶的催化位点和阴离子结合异位酶直接抑制凝血酶。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在血栓形成过程中起着核心作用，可将血纤蛋白原裂解为血纤蛋白单体并激活因子XIII至XIIIa，从而使血纤蛋白形成可稳定血栓的共价交联骨架。凝血酶还激活因子V和VIII，促进凝血酶的进一步产生，并激活血小板，刺激聚集和颗粒释放。比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的，因为凝血酶缓慢裂解比伐卢定-Arg 3 -Pro 4键，导致凝血酶活性位点功能恢复。

在体外研究中，比伐卢定同时抑制可溶性（游离）和凝块结合凝血酶，未被血小板释放反应产物中和，并延长了活化的部分凝血活酶时间（aPTT），凝血酶时间（TT）和凝血酶原时间（ PT）正常人类血浆的浓度依赖性。这些发现的临床相关性未知。

药效学

在健康志愿者和患者（≥70％的血管闭塞患者接受常规PTCA）中，比伐卢定表现出剂量和浓度依赖性的抗凝活性，这可通过ACT，aPTT，PT和TT延长来证明。静脉注射比伐卢定可立即产生抗凝作用。停用比伐卢定后约1小时，凝血时间恢复至基线。 Angiomax也可提高INR。因此，在Angiomax治疗的患者中进行的INR测量可能对确定合适的华法林剂量没有帮助。

在接受常规PTCA的≥70％血管闭塞的291例患者中，观察到比伐卢定剂量与达到ACT值300秒或350秒的患者比例呈正相关。在比伐卢定剂量为1 mg / kg静脉推注加2.5 mg / kg / h静脉输注4小时后，再以0.2 mg / kg / h进行静脉输注，所有患者的最大ACT值均> 300秒。

药代动力学

比伐卢定在接受PTCA的患者静脉注射后显示出线性的药代动力学。在这些患者中，静脉推注1 mg / kg和4小时2.5 mg / kg / h静脉输注后，平均稳态比伐卢定浓度达到12.3±1.7 mcg / mL。

分配

比伐卢定不与血浆蛋白（凝血酶除外）或红细胞结合。

消除

肾功能正常的PTCA患者中，比伐卢定的半衰期为25分钟。肾功能正常的PTCA患者中比伐卢定的总体清除率为3.4 mL / min / kg。

代谢

比伐卢定通过蛋白水解裂解而代谢。

排泄

比伐卢定经历肾小球滤过。虽然比伐卢定的程度尚不清楚，但其分泌也与肾小管的分泌和肾小管的重吸收有关。

特定人群

肾功能不全的患者

具有正常肾功能和轻度肾功能不全的PTCA患者的总体清除率相似。中度和重度肾功能不全患者的半衰期分别为34分钟和57分钟，其清除率降低了21％。在透析患者中​​，清除率降低了70％，半衰期为3.5小时。血液透析可清除约25％的比伐卢定。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行长期研究以评估比伐卢定的致癌潜力。比伐卢定在体外细菌细胞反向突变试验（Ames试验），体外中国仓鼠卵巢正向基因突变试验（CHO / HGPRT），体外人淋巴细胞染色体畸变试验，体外大鼠肝细胞中均无遗传毒性。非计划DNA合成（UDS）分析和体内大鼠微核分析。皮下注射比伐卢定的剂量不超过150 mg / kg /天，大鼠的生育力和一般生殖性能不受其影响，这是给予最大推荐剂量的50 kg人的体表面积（mg / m 2 ）剂量的1.6倍15 mg / kg /天。

临床研究

比伐卢定血管成形术试验（BAT）

在BAT研究中，将接受PCI的不稳定型心绞痛患者按1：1随机分配至1 mg / kg Angiomax推注，然后2.5 mg / kg / h持续4小时，然后0.2 mg / kg / h持续14-20小时，或者肝素至175 IU / kg推注，然后18-24小时输注15 IU / kg / h。可以在ACT <350秒内给予其他肝素而非Angiomax。这些研究旨在证明在住院期间直至死亡，心肌梗死，扩张的血管突然闭合或需要进行血运重建或放置主动脉球囊泵的临床恶化发生以下任何一种情况下，出现以下任何一种情况时，Angiomax均优于肝素。

4312名受试者的年龄范围为29-90岁（中位数63岁）。男性为68％，白人为91％。中位数体重为80公斤（39-120公斤）。 741名（17％）受试者患有MI后心绞痛。 23％的患者在随机分组前一小时内接受了肝素治疗。

研究没有证明在减少死亡，心肌梗死，扩张的血管突然闭合或需要进行血运重建或放置主动脉球囊泵的临床恶化的风险方面，Angiomax在统计学上优于肝素，但这些事件的发生在两个治疗组。研究结果列于表3 。

1个

需要重新血管化或放置主动脉球囊泵或出现血管突然关闭的血管造影证据的死亡或MI或心脏起源临床恶化的复合体。

AT-BAT试用（NCT＃00043940）

这是一项单臂开放标签研究，其中51例肝素诱导的血小板减少症（HIT）或肝素诱导的血小板减少症和血栓形成综合征（HITTS）的患者接受了PCI。多数患者在设备激活时获得了足够的ACT，并且没有大出血的报道。诊断HIT / HITTS的证据基于肝素给药后患者血小板减少的临床病史[新诊断或临床可疑或客观记录的HIT / HITTS病史定义为：1）HIT：肝素诱导的阳性血小板聚集（HIPA）或其他功能测定，其中血小板计数已降至<100,000 / mL（肝素之前至少30％），或已降至<150,000 / mL（肝素之前至少40％），或在最近接受过肝素治疗的患者中，在接受肝素治疗后数小时内降低了上述水平； 2）HITTS：上述血小板减少症，再加上经医生检查/实验室检查和/或适当的影像学检查诊断出的动脉或静脉血栓形成]。患者年龄从48岁到89岁（中位数为70岁）；体重在42-123公斤之间（中位数76）;男性占50％，女性占50％。 Angiomax的给药方式为1 mg / kg推注，然后2.5 mg / kg / h（28例，高剂量）或0.75 mg / kg推注，接着1.75 mg / kg / h的输注（25例，低剂量）到4个小时。 98％的患者接受阿司匹林，86％的患者接受氯吡格雷，19％的患者接受GPI。

设备激活时的中位ACT值为379秒（高剂量）和317秒（低剂量）。遵循该程序，在51例患者中有48例（94％）的TIMI 3级血流和狭窄度<50％。一名患者在成功PCI后46小时的心动过缓发作中死亡，另一名患者需要进行手术血运重建，并且一名患者没有血流，需要一个临时的主动脉内球囊。

在诊断为HIT / HITTS的51位患者中，有2位在接受Angiomax和GPI后出现了血小板减少症。

供应/存储和处理方式

供应方式

Angiomax以无菌，冻干粉的形式提供在单剂量玻璃小瓶中。每个小瓶包含250毫克比伐卢定，相当于平均275毫克比伐卢定三氟乙酸盐*。

*基于三氟乙酸组合物的1.7至2.6当量范围，比伐卢定三氟乙酸盐的范围为270至280 mg。

NDC 0781-3447-95 – 10 – 250 mg单剂量小瓶包装

存储

将Angiomax剂量单位存储在20至25°C（68至77°F（华氏度））下。允许漂移到15至30°C [请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

建议患者仔细观察是否有出血或淤青的迹象，并在发生时将其报告给医疗保健提供者。

发行人：

山德士公司

新泽西州普林斯顿08540

美国专利7,598,343； 7,582,727

包装/标签主要显示面板

NDC 0781-3447-95

ANGIOMAX®

（比伐卢定）

注射用

250毫克/ 50毫升（5毫克/毫升）

仅接收

仅限静脉使用

10个单剂量小瓶

丢弃未使用的部分。