Arranon

1适应症和用途

Arranon适用于治疗1岁及以上的成年和小儿患者的T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤（T-LBL），这些患者对治疗无反应或已复发至少有2种化疗方案。

2剂量和给药

推荐用量

该产品仅用于静脉内使用。

成人剂量：Arranon的成人推荐剂量为1500 mg / m 2，在第21天的第1、3和5天连续2个小时静脉内给药。未稀释地管理Arranon。

儿科剂量：Arranon的儿科推荐剂量为650 mg / m 2，每天静脉滴注，每天1小时，连续5天，每21天重复一次。未稀释地管理Arranon。

成人和小儿患者的推荐治疗时间尚未明确。在临床试验中，通常会继续进行治疗，直到出现疾病进展的证据，患者出现无法接受的毒性反应，患者成为造血干细胞移植（HSCT）的患者或患者不再继续受益于治疗为止。

剂量修改

如果患者出现NCI CTCAE 2级或更高级别的神经系统不良反应，请停用Arranon。可能因其他毒性（包括血液毒性）而延迟给药[请参阅带框警告，警告和注意事项（5.1，5.2）] 。

特殊人群的剂量

尚未对患有肾或肝功能不全的患者进行Arranon的研究[请参阅在特定人群中使用（ 8.6，8.7 ）] 。对于肌酐清除率（CLCr）大于或等于50 mL / min的患者，建议不调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。没有足够的数据支持CLCr低于50 mL / min的患者推荐剂量。

预防高尿酸血症

采取预防高尿酸血症的措施（例如，水合作用，尿液碱化和别嘌呤醇的预防） [请参阅警告和注意事项（5.4）] 。

处理，准备和管理说明

处理：Arranon是一种细胞毒性剂。在处理和准备过程中应小心谨慎。建议使用手套和其他防护服防止皮肤接触。应使用正确的无菌技术。已经发布了正确处理和处置抗癌药物的指南。 1个

制备和给药方法：未稀释地给药Arranon。将适当剂量的Arranon转移到聚氯乙烯（PVC）输液袋或玻璃容器中，成年患者2小时输注，儿科患者1小时输注。

给药前，目视检查药品是否有颗粒物和变色。

稳定性： Arranon注射液在最高30ºC的温度下可在PVC输液袋和玻璃容器中稳定8小时。

3剂型和强度

注射：250 mg / 50 mL（5 mg / mL）单剂量小瓶

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

神经系统不良反应

在I期和II期试验中，有223名（76％）成年患者报告了任何等级的神经系统不良反应，而在3级或更高等级（严重，危及生命或致命）的不良反应报告为55（19％） ）开始接受Arranon治疗的患者[请参阅不良反应（6.1）] 。根据具有完整数据的患者，首次事件发生的中位时间为首次输注开始后5天（范围：1-166），中位持续时间为6天（范围：1-393天）。

在I期和II期试验中，有69名（42％）儿童患者报告了任何等级的神经系统不良反应，而在3级或更高等级（严重，威胁生命或致命）的不良反应报告为25（15％） ）开始接受Arranon治疗的患者[请参阅不良反应（6.1）] 。根据具有完整数据的患者，首次事件发生的中位时间为首次输注开始后8天（范围：1-269），中位持续时间为2天（范围：1-82天）。

Arranon相关的神经毒性的常见体征和症状包括嗜睡，头痛，感觉异常和感觉异常，头晕，神经病（感觉和运动），小脑障碍和震颤。严重的神经系统毒性可表现为昏迷，癫痫持续状态，颅脊椎脱髓鞘或与Guillain-Barré综合征相似的神经病变。

停止使用Arranon治疗并不总是能使这些不良反应完全恢复。先前或同时接受鞘内化疗或先前接受颅骨脊髓照射治疗的患者，神经系统不良事件的风险可能会增加。

在Arranon治疗结束后以及至少24小时内，经常监视患者神经毒性的体征和症状。停止Arranon治疗NCI CTCAE 2级或更高的神经系统不良反应，并提供支持治疗[请参阅剂量和给药方法（2.2），不良反应（6.1）] 。

血液学不良反应

白细胞减少症，血小板减少症，贫血和中性粒细胞减少症，包括发热性中性粒细胞减少症，已与Arranon治疗相关。应定期监测包括血小板在内的全血细胞计数[见剂量和给药方法（2. 2 ） ，不良反应（6.1）] 。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机理和在动物研究中的发现，对孕妇服用Arranon会对胎儿造成伤害[请参阅临床药理学（12.1）] 。在动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕的兔子静脉内注射奈拉拉滨会导致母体剂量低于建议的成人剂量（1500毫克/米2 /天）的致畸性（见数据） 。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在使用Arranon治疗期间使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜力的女性伴侣在使用Arranon治疗期间以及最后一次给药后3个月内使用安全套[请参阅在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ），非临床毒理学（13.1）] 。

肿瘤溶解综合征

接受Arranon治疗的患者应根据标准医疗惯例接受静脉补液，以管理有肿瘤溶解综合征风险的患者的高尿酸血症。在有高尿酸血症风险的患者中应考虑使用别嘌呤醇[见剂量和给药方法（2. 4） ] 。

预防接种

避免对免疫功能低下的患者使用活疫苗。

对驾驶和使用机器的能力的影响

用Arranon治疗的患者在治疗过程中和治疗后可能会出现嗜睡[见不良反应（6.1）] 。建议患者在嗜睡解决之前不要驾驶或从事危险的职业或活动。

6不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 神经病学[见盒装警告，警告和注意事项（5.1）]
  
• 血液学的[参见警告和注意事项（5.2）]
  
• 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项（5.4）]
• 对驱动和使用机器的能力的影响[请参阅警告和注意事项（5.6）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

复发或难治性T-ALL和T-LBL

在第一阶段和第二阶段的临床试验中，对459位患者进行了Arranon研究。

成年患者： Arranon的安全性基于两项研究中103例接受推荐剂量和时间表治疗的成年患者的数据：一项成人T-ALL / T细胞T-LBL试验和一项成人慢性淋巴细胞白血病试验。

成人中最常见的不良反应是疲劳。胃肠道疾病（恶心，腹泻，呕吐和便秘）；血液系统疾病（贫血，中性粒细胞减少和血小板减少症）；呼吸系统疾病（咳嗽和呼吸困难）；神经系统疾病（嗜睡和头晕）；和发热。

表1列出了成年人在身体系统上最常见的不良反应，包括严重或威胁生命的不良反应（NCI CTCAE 3级或4级）和致命不良反应（5级）。

其他不良反应：4％的成年患者也报告视力模糊。

在成年患者人群中仅有一项活检证实进行性多灶性白质脑病的报道。

神经系统不良反应：在I期和II期试验中，报告了76％的成年患者的神经系统不良反应。表2显示了成年患者（包括所有级别（NCI CTCAE））最常见的神经系统不良反应（≥2％）。

一名患者发生了致命的神经系统不良反应，脑出血/昏迷/白质脑病。

在成年患者中，大多数神经系统不良反应被评估为1级或2级。在成年患者中，其他3级不良反应为失语，抽搐，偏瘫和意识丧失，每例1位患者（1％）报告。其他4级不良反应为脑出血，昏迷，颅内出血，白质脑病和代谢性脑病，每例患者中均报告1％（1％）。

在成年患者中报告为1级或2级或未知的其他神经系统不良反应包括协调异常，灼热感，注意力障碍，构音障碍，反射不足，神经性疼痛，眼球震颤，腓神经麻痹，坐骨神经痛，感觉障碍，窦性头痛和言语障碍，每例报告一名患者（1％）。

儿科患者：儿童的安全性基于84位儿科患者的数据，这些数据在T-ALL / T-LBL治疗试验中以推荐的剂量和时间表接受治疗。

小儿患者最常见的不良反应是血液系统疾病（贫血，白细胞减少症，中性粒细胞减少和血小板减少症）。在儿科患者的非血液学不良反应中，最常见的不良反应为头痛，转氨酶水平升高，血钾减少，血白蛋白减少，血胆红素增加和呕吐。

表3显示了按系统器官分类在儿科患者中最常见的不良反应，包括严重或危及生命的不良反应（NCI CTCAE 3级或4级）和致命不良反应（5级）。

神经系统不良反应：在I期和II期试验中，有42％的儿科患者报告了神经系统不良反应。表4显示了包括所有级别（NCI CTCAE）在内的小儿患者中最常见的神经系统不良反应（≥2％）。

小儿患者的其他3级神经系统不良反应为1名患者（1％）出现高渗。另外的4级神经系统不良反应为第三神经麻痹和第六神经麻痹，每例报告1位患者（1％）。

小儿患者中报告为1级，2级或未知的其他神经系统不良反应为构音障碍，脑病，脑积水，反射不足，嗜睡，精神障碍，麻痹和感觉丧失，每例报告1名患者（1％）。

Arranon与T-ALL和T-LBL的多代理化疗相结合

在一项随机临床试验中，研究了Arranon与多药化疗联合使用的情况[NCT00408005]。该试验的安全人群包括804例新诊断为T-ALL（85％）或T-LBL（15％）的患者，接受（n = 411）或不接受（n = 393）Arranon联合增强柏林治疗。初始诱导治疗后的法兰克福-明斯特化疗方案（aBFM）。分配给Arranon的患者每天连续1天，连续1天，连续1天，连续1天至5天和43天至47天，强化治疗第29天至33天以及最初的3个维持疗程第29天至33天连续5天每天接受650 mg / m 2静脉滴注。入组患者的中位年龄为9.5岁（范围：1-29），大多数患者为男性（73％）和白人（69％）。分配给Arranon臂的患者中有65％的患者在第三疗程接受了至少85％的计划剂量，而对照组的79％的患者接受了3疗程。

在Arranon臂中发生了一次致命的神经系统不良反应。与对照组相比，在Arranon治疗组中下列3级和4级不良反应的发生率更高：转氨酶异常，运动和感觉神经病，恶心和呕吐以及脱水。任何级别的癫痫发作率均为3％（411个中的14个）。横纹肌溶解症在Arranon治疗的患者中诊断为2％（411中的7），发生在巩固治疗阶段Arranon的第一个疗程之后。

上市后经验

在批准使用Arranon的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

感染和感染：致命的机会感染

代谢和营养障碍：肿瘤溶解综合征

神经系统疾病：脱髓鞘和上行周围神经病的外观类似于格林-巴利综合征

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解症，血肌酸磷酸激酶升高

7药物相互作用

不建议将Arranon与腺苷脱氨酶（ADA）抑制剂（例如喷喷抑素）联用[见临床药理学（12.3）] 。

8在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据其作用机理和在动物研究中的发现，对孕妇服用Arranon会对胎儿造成伤害[请参阅临床药理学（12.1）] 。孕妇使用Arranon的可用数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母体或胎儿结局的风险。孕妇有与未治疗的白血病或淋巴瘤相关的风险（请参阅临床注意事项） 。在动物生殖研究中，在器官发生期间向怀孕的兔子静脉内注射奈拉拉滨会导致母体剂量低于建议的成人剂量（1500毫克/米2 /天）的致畸性（见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的母亲和/或胚胎胎儿风险

母亲有未经治疗的白血病或淋巴瘤的风险，包括贫血，血小板减少和死亡。

数据

动物资料

在一项胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的兔子在器官发生过程中每天接受奈拉拉滨的每日剂量，在大于或等于360 mg / m 2 /天（8小时）的剂量下，观察到胎儿畸形，异常和变异的发生率增加静脉输注；按毫克/米2计算，约为建议成人剂量的25％），这是测试的最低剂量。兔子在每天3600 mg / m 2 /天（约为成人剂量的2倍）时发现pa裂，兔子在大于或等于1200 mg / m 2 /天（约75％的剂量）中没有骨poll（数字）。建议成人剂量），而在所有剂量下均未见胆囊，辅助肺叶缺失，融合或多余的胸骨以及骨化延迟。给予3600 mg / m 2 /天的兔子，其孕产妇体重增加和胎儿体重减少（约为成人剂量的2倍），但不能解释此剂量或较低剂量下畸形发生率的增加。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中奈拉拉滨或ara-G的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于来自Arranon的母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，例如严重的神经系统反应，因此建议女性在Arranon治疗期间不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

给孕妇服用时，Arranon可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）”] 。在开始使用Arranon治疗之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

给孕妇服用时，Arranon可能会造成胎儿伤害[请参阅警告和注意事项（5.3），在特定人群中使用（8.1）] 。由于具有潜在的遗传毒性，建议有生殖潜力的女性在接受Arranon治疗期间使用有效的避孕方法。

雄性

由于具有潜在的遗传毒性，建议雄性（包括那些接受输精管切除术的人）与具有生殖潜能的雌性伴侣在接受Arranon治疗期间以及最后一次给药后3个月内使用避孕套[请参阅非临床毒理学（13.1）] 。

儿科用

Arranon治疗复发或难治性T-ALL和T-LBL的安全性和有效性已在1岁及1岁以上的小儿患者中确立。一项单臂临床试验支持Arranon在儿科患者中的有效性，并且在多个I期和II期试验中，对165名1岁及以上的儿科患者进行了安全性评估。建立疗效的试验包括84名年龄在21岁及以下的复发或屈光性患者