天冬酰胺酶（欧文氏菌）

发音

（一个长矛手赢了我啊）

索引词

• 菊花欧文氏菌
• 天门冬酰胺酶欧文菊
• 酪氨酸蛋白酶
• L-天冬酰胺酶（欧文氏菌）

剂型

可用时提供的辅料信息（有限，尤其是仿制药）；咨询特定的产品标签。

重构溶液，肌内：

Erwinaze：10,000单位（1 ea）

品牌名称：US

• Erwinaze

药理学类别

• 抗肿瘤药，酶
• 抗肿瘤药，杂

药理

天冬酰胺酶催化天冬酰胺脱氨成天冬氨酸和氨，降低了天冬酰胺的循环水平。白血病细胞缺乏天冬酰胺合成酶，并且不能合成天冬酰胺。天冬酰胺酶减少白血病细胞的外源天冬酰胺来源，导致白血病细胞特有的细胞毒性。

半条命消除

IM：〜16小时（Asselin 1993； Avramis 2005）； IV：〜7.5小时

用途：带标签的适应症

急性淋巴细胞白血病：对大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶过敏的急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗（与其他化疗结合）

禁忌症

严重超敏反应的历史，包括对天冬酰胺酶（ Erwinia ）或制剂中任何成分的过敏反应；事先接受过天冬酰胺酶治疗的严重胰腺炎，严重血栓形成或严重出血事件的病史

加拿大标签：其他禁忌症（美国标签中未列出）：即将怀孕或可能怀孕的妇女

剂量：成人

注意：如果进行静脉注射，应考虑监测最低的血清天冬酰胺酶活性（NSAA）水平；如果未达到所需的水平，请更改为IM管理。

急性淋巴细胞白血病（ALL）： IM，IV：

替代pegaspargase的方法：每计划使用一次pegaspargase剂量，每周²次35,000次（周一，周三，周五）25,000单位/ m ² ，每周6次

作为天冬酰胺酶（大肠杆菌）的替代：25000个单位/米²为每个被调度的天冬酰胺酶（大肠杆菌）剂量

剂量：小儿

注意：如果进行静脉注射，应考虑监测最低的血清天冬酰胺酶活性（NSAA）水平；如果未达到所需的水平，请更改为IM管理。

急性淋巴细胞白血病（ALL）：儿童和青少年：

作为pegaspargase的替代品： IM，IV：25,000单位/ m ² /剂量，每周3次（星期一，星期三，星期五），每次计划的pegaspargase剂量为6剂

替代天冬酰胺酶（大肠杆菌）： IM，IV：每预定剂量的天冬酰胺酶（大肠杆菌）剂量为25,000单位/ m ² /剂量

急性淋巴细胞白血病（ALL）诱导：加拿大标签： 14岁以下的婴儿，儿童和青少年：IM：每周1次第4天开始，每周9次，共6,000单位/ m ² 3次（与别嘌醇，长春新碱，泼尼松，甲氨蝶呤和柔红霉素）

毒性剂量调整：

制造商的标签：儿童和青少年：

出血或血栓形成事件：停药；症状缓解后可恢复治疗。

胰腺炎：

轻度胰腺炎：停药直至症状和体征消退，淀粉酶恢复正常；解决后可能会恢复。

重症或出血性胰腺炎（腹痛> 72小时，淀粉酶≥2x ULN）：停止治疗；禁止进一步使用。

严重的超敏反应：停止治疗。

还建议对天冬酰胺酶产品进行以下调整（2011年库存）：老年青少年：

高氨血症相关的疲劳：继续治疗2级毒性。如果发生3级毒性，将剂量降低25％；当毒性≤2级时恢复全剂量（补足漏服剂量）。如果发生4级毒性，请将剂量减少50％；当毒性≤2级时恢复全剂量（补足漏服剂量）。

高血糖症：继续治疗无并发症的高血糖症。如果高血糖需要胰岛素治疗，请保持天冬酰胺酶（及任何伴随的糖皮质激素）直至血糖得到控制；恢复先前剂量水平的剂量。对于危及生命的高血糖症或需要紧急干预的毒性反应，应持有天冬酰胺酶（和皮质类固醇）直至胰岛素控制血糖；恢复天冬酰胺酶，不要补漏服。

过敏反应：可能继续服用荨麻疹，而无支气管痉挛，低血压，水肿或需要肠胃外干预。如果发生喘息或其他有或没有荨麻疹的症状性支气管痉挛，血管性水肿，低血压和/或威胁生命的超敏反应，请停止使用天冬酰胺酶。

高甘油三酸酯血症：如果血清甘油三酸酯水平<1,000 mg / dL，继续使用天冬酰胺酶，但要密切监测胰腺炎。如果甘油三酸酯水平> 1,000 mg / dL，则保持天冬酰胺酶并监测；在甘油三酸酯水平恢复到基线后，以先前的剂量水平恢复治疗。

胰腺炎：

无症状的淀粉酶或脂肪酶> 3倍于ULN（化学性胰腺炎）或仅出现放射学异常：继续使用天冬酰胺酶并密切监测其水平。

有症状的淀粉酶或脂肪酶> 3倍于正常上限（ULN）：保持天冬酰胺酶直至酶水平稳定或下降。

有症状的胰腺炎或临床胰腺炎（腹痛，淀粉酶或脂肪酶> 3倍ULN，持续3天以上和/或发展为胰腺假性囊肿）：永久中止天冬酰胺酶。

中枢神经系统血栓形成和出血：

血栓形成：继续进行治疗以发现实验室异常，而无临床关联。如果发生3级毒性，则停止治疗；如果中枢神经系统体征/症状已完全消除，并且需要进一步的天冬酰胺酶剂量，则可以以较低的剂量和/或较长的剂量间隔恢复治疗。停止治疗4级毒性。

出血：停止治疗；不要在没有临床相关因素的情况下因实验室检查结果异常而停止治疗。如果发生3级毒性，则停止治疗；如果中枢神经系统体征/症状已完全消除，并且需要进一步的天冬酰胺酶剂量，则可以以较低的剂量和/或较长的剂量间隔恢复治疗。停止治疗4级毒性。

非CNS血栓形成和出血：

血栓形成：继续进行治疗以发现实验室异常，而无临床关联。如果发生3级或4级毒性，请停止治疗直至急性毒性和临床体征消失，并且抗凝治疗稳定或完成。没有临床相关性时，不要因实验室检查结果异常而停止治疗。

出血：如果发生2级出血并伴有低纤维蛋白原血症，则停止治疗直至出血≤1级。对于没有临床相关性的实验室异常发现，请勿停止治疗。对于3或4级出血，应停止治疗，直到出血≤1级，直至急性毒性和临床体征消失，并且凝血替代疗法稳定或完成。

剂量：毒性调节

出血或血栓形成事件：停药；症状缓解后可恢复治疗。

胰腺炎：

轻度胰腺炎：停药直至症状和体征消退，淀粉酶水平恢复正常；解决后可能会恢复。

重症或出血性胰腺炎（腹痛> 72小时，淀粉酶≥2x ULN）：停药；禁止进一步使用。

严重的超敏反应：停止治疗。

还建议对天冬酰胺酶产品进行以下调整（库存2011）：

高氨血症相关的疲劳：继续治疗2级毒性。如果发生3级毒性，将剂量降低25％；当毒性≤2级时恢复全剂量（补足漏服剂量）。如果发生4级毒性，请将剂量减少50％；当毒性≤2级时恢复全剂量（补足漏服剂量）。

高血糖症：继续治疗无并发症的高血糖症。如果高血糖需要胰岛素治疗，请保持天冬酰胺酶（及任何伴随的糖皮质激素）直至血糖得到控制；恢复先前剂量水平的剂量。对于危及生命的高血糖症或需要紧急干预的毒性反应，应持有天冬酰胺酶（和皮质类固醇）直至胰岛素控制血糖；恢复天冬酰胺酶，不要补漏服。

过敏反应：可能继续服用荨麻疹，而无支气管痉挛，低血压，水肿或需要肠胃外干预。如果发生喘息或其他有或没有荨麻疹的症状性支气管痉挛，血管性水肿，低血压和/或威胁生命的超敏反应，请停止使用天冬酰胺酶。

高甘油三酸酯血症：如果血清甘油三酸酯水平<1000 mg / dL，继续使用天冬酰胺酶，但要密切监测胰腺炎。如果甘油三酸酯水平> 1,000 mg / dL，则保持天冬酰胺酶并监测；在甘油三酸酯水平恢复到基线后，以先前的剂量水平恢复治疗。

胰腺炎：

无症状的淀粉酶或脂肪酶> 3倍于ULN（化学性胰腺炎）或仅出现放射学异常：继续使用天冬酰胺酶并密切监测其水平。

有症状的淀粉酶或脂肪酶> 3倍于正常上限（ULN）：保持天冬酰胺酶直至酶水平稳定或下降。

有症状的胰腺炎或临床胰腺炎（腹痛，淀粉酶或脂肪酶> 3倍ULN，持续3天以上和/或发展为胰腺假性囊肿）：永久中止天冬酰胺酶。

中枢神经系统血栓形成和出血：

血栓形成：继续进行治疗以发现实验室异常，而无临床关联。如果发生3级毒性，则停止治疗；如果中枢神经系统体征/症状已完全消除，并且需要进一步的天冬酰胺酶剂量，则可以以较低的剂量和/或较长的剂量间隔恢复治疗。停止治疗4级毒性。

出血：停止治疗；不要在没有临床相关因素的情况下因实验室检查结果异常而停止治疗。如果发生3级毒性，则停止治疗；如果中枢神经系统体征/症状已完全消除，并且需要进一步的天冬酰胺酶剂量，则可以以较低的剂量和/或较长的剂量间隔恢复治疗。停止治疗4级毒性。

非CNS血栓形成和出血：

血栓形成：继续进行治疗以发现实验室异常，而无临床关联。如果发生3级或4级毒性，请停止治疗直至急性毒性和临床体征消失，并且抗凝治疗稳定或完成。没有临床相关性时，不要因实验室检查结果异常而停止治疗。

出血：如果发生2级出血并伴有低纤维蛋白原血症，则停止治疗直至出血≤1级。对于没有临床相关性的实验室异常发现，请勿停止治疗。对于3或4级出血，应停止治疗，直到出血≤1级，直至急性毒性和临床体征消失，并且凝血替代疗法稳定或完成。

重组

用1 mL不含0.9％的防腐剂游离氯化钠（NS）重构每个小瓶，以达到10,000单位/ mL的浓度，或用2 mL不含N的防腐剂进行重构，以获得5,000单位/ mL的浓度。轻轻地将NS引导到样品瓶壁上（不要强行注入粉末中或粉末上）。通过轻轻旋转或混合溶解；请勿摇动或倒置样品瓶。所得的复溶溶液应为透明无色，无可见的颗粒或蛋白质聚集体。重构后15分钟内，将适当剂量的药物抽入聚丙烯注射器中。如果是静脉给药，则将适量的重构溶液缓慢注入NS 100 mL输液袋中。不要摇晃或挤压袋子。复原后4小时内管理。

某些天冬酰胺酶（欧文氏菌）批次可能需要其他特殊的制备说明。某些美国批次中的天冬酰胺酶（ Erwinia ）小瓶只能肌肉注射。

请参阅以下有关批次特定的信息：

Erwinaze [美国产品]：http：//erwinazesupply.com/product-updates/

Erwinase [加拿大产品]：http://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2017/63916a-eng.php

行政

注意：某些批次的小瓶只能肌肉注射，如果静脉注射，则需要使用0.2微米的过滤器。请参阅以下有关特定批次的信息：http://erwinazesupply.com/product-updates/。

IM：每个注射部位的体积应限制为2 mL；对于大于2 mL的体积使用多次进样。

IV：注入1到2个小时；不要通过同一静脉输注其他药物。

存储

存放在2°C至8°C（36°F至46°F）冷藏的完整小瓶。避光。重构后15分钟内，将适当剂量的药物抽入聚丙烯注射器中。不要冷冻或冷藏重新配制的溶液；如果未在4小时内给药，请丢弃。

药物相互作用

DexAMETHasone（全身性）：天冬酰胺酶（Erwinia）可能会增加DexAMETHasone（全身性）的血清浓度。认为这是由于负责地塞米松代谢的肝蛋白中天冬酰胺酶相关的减少。监测治疗

不良反应

> 10％：

内分泌和代谢：高血糖

胃肠道：恶心，呕吐

肝：血清转氨酶升高

超敏反应：超敏反应

免疫学：抗体开发

1％至10％：

心血管：血栓形成

内分泌和代谢：葡萄糖耐量降低

胃肠道：腹痛，腹痛，腹泻，胰腺炎，口腔炎

血液与肿瘤：出血

肝：高胆红素血症

超敏反应：局部超敏反应

杂项：发烧

<1％：过敏反应，高氨血症

频率未定义：心血管：脑血管意外

上市后：肺栓塞，矢状窦血栓形成

警告/注意事项

与不良反应有关的担忧：

•胃肠道毒性：建议使用止吐药以防止恶心和呕吐；在儿科，静脉注射剂量≥20,000单位/ m ²具有较高的催吐潜力（Paw Cho Sing 2019）。

•葡萄糖耐受不良：在临床试验中，有5％的患者出现葡萄糖耐受不良。可能是不可逆的。在治疗期间监测血糖水平（基线和定期）。可能需要服用胰岛素。

•超敏反应：在临床试验中，有5％的患者发生了严重的超敏反应（3级和4级），包括过敏反应。治疗期间应立即治疗过敏反应。停止严重的超敏反应（并给予适当的治疗）。

•胰腺炎：临床试验中有4％的患者报告了胰腺炎。立即评估提示胰腺炎的症状。对于轻度胰腺炎，应暂停治疗，直到体征和症状消退，淀粉酶水平恢复正常为止。解决后可能会恢复。停止严重或出血性胰腺炎，其特征在于腹痛> 72小时且淀粉酶≥2x ULN。如果诊断出严重的胰腺炎，则禁止进一步使用。

•血栓形成和出血：天冬酰胺酶制剂已报道严重的血栓形成事件，包括矢状窦血栓形成和肺栓塞。中止血栓事件，可能在解决后恢复治疗。肌肉注射2周的疗程后，血纤蛋白原，蛋白C活性，蛋白S活性和抗凝血酶III降低。停止出血事件；可能在消退后恢复治疗（伴有严重血栓形成或出血事件并曾接受过天冬酰胺酶治疗）。

其他警告/注意事项：

•预防用药错误：请勿将欧文氏天冬酰胺酶与大肠杆菌的天冬酰胺酶，calaspargase聚乙二醇或pegaspargase互换；确保在给药前正确的制剂，给药途径和剂量。

监控参数

具有差异，淀粉酶，脂肪酶，甘油三酸酯，肝酶，血糖（基线和治疗期间定期）的CBC，凝血参数；对于静脉注射，应考虑监测最低的血清天冬酰胺酶活性水平。监测过敏症状，胰腺炎，血栓形成或出血症状。在有生殖潜能的女性使用前评估妊娠状况。

生殖注意事项

在有生殖潜能的女性使用前评估妊娠状况。具有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用天冬酰胺酶后3个月内应使用有效的避孕措施（欧文尼亚（ Erwinia ））；不建议使用口服避孕药。

怀孕注意事项

根据动物繁殖研究的数据，子宫内暴露于天冬酰胺酶（ Erwinia ）可能会对胎儿造成伤害。

病人教育

这种药是干什么用的？

•用于治疗某种类型的白血病。

所有药物都可能引起副作用。但是，许多人没有副作用，或者只有很小的副作用。如果这些副作用或任何其他副作用困扰您或不消失，请致电您的医生或获得医疗帮助：

•腹泻

•恶心

•呕吐

•注射部位刺激

•口疮

•口腔刺激

•腹痛

警告/警告：尽管这种情况很少见，但有些人在服药时可能会有非常严重的副作用，有时甚至是致命的副作用。如果您有以下任何与严重不良副作用相关的症状或体征，请立即告诉医生或寻求医疗帮助：

•胰腺炎，例如严重的腹痛，严重的背痛，严重的恶心或呕吐

•高血糖，如精神错乱，疲劳，口渴，饥饿感增加，尿液过多，潮红，呼吸急促或闻起来像水果的呼吸

•身体一侧无力，说话或思考困难，平衡失调，面部一侧下垂或视力模糊

•身体一侧的血块如麻木或虚弱；手臂或腿部疼痛，发红，压痛，温暖或肿胀；手臂或腿的颜色改变；胸痛;气促;心动过速或咳血

•头痛

• 瘀血

• 流血的

•过敏反应的迹象，如皮疹；麻疹;瘙痒;发红或发烧的皮肤发红，肿胀，起泡或脱皮；喘息胸部或喉咙发紧；呼吸，吞咽或说话困难；异常嘶哑或嘴，脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

注意：这不是所有副作用的完整列表。如有疑问，请咨询您的医生。

消费者信息使用和免责声明：不得使用此信息来决定是否服用该药物或任何其他药物。仅医疗保健提供者具有知识和培训，可以决定哪种药物适合特定患者。该信息不支持任何安全，有效或经批准用于治疗任何患者或健康状况的药物。这只是来自患者教育传单的有关药物用途的一般信息的有限摘要，并不旨在全面。本有限的摘要不包括与该药物可能适用的用途，指示，警告，预防措施，相互作用，不良作用或风险有关的所有可用信息。本信息无意于提供医疗建议，诊断或治疗，并且不会替代您从医疗保健提供者处获得的信息。有关使用这种药物的风险和益处的信息的更详细的摘要，请与您的医疗保健提供者讨论并阅读整个患者教育传单。

综上所述

普遍报道的天冬酰胺酶欧文菊的副作用包括：过敏反应。其他副作用包括：胰腺炎和严重的超敏反应。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于天冬酰胺酶欧文菊：溶液注射粉

需要立即就医的副作用

连同其所需的作用，天冬酰胺酶欧文菊可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用天冬酰胺酶欧文菊时，请立即咨询医生或护士是否出现以下任何副作用：

比较普遍;普遍上

• 咳嗽
• 吞咽困难
• 头晕
• 快速的心跳
• 发热
• 荨麻疹或伤口，瘙痒或皮疹
• 嘶哑
• 刺激
• 关节疼痛，僵硬或肿胀
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 皮肤发红
• 眼睑，脸，嘴唇，手或脚肿胀
• 胸闷
• 呼吸困难或吞咽
• 异常疲倦或虚弱

不常见

• 腹部或胃痛
• 腹胀
• 模糊的视野
• 发冷
• 便秘
• 黑尿
• 口干
• 潮红，皮肤干燥
• 水果味的气味
• 饥饿加剧
• 口渴
• 排尿增加
• 消化不良
• 食欲不振
• 恶心
• 胸部，腹股沟或腿部疼痛，尤其是腿部小腿疼痛
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 癫痫发作
• 突然发作的严重头痛
• 突然失去协调
• 突然出现口齿不清
• 突然的视力改变
• 出汗
• 无法解释的体重减轻
• 呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

罕见

• 尿液或大便中有血
• 瘀血
• 混乱
• 咳嗽或呕吐的血液
• 头痛
• 脸，手臂或腿麻木或刺痛
• 穿刺部位，嘴巴或鼻子持续出血或渗出
• 皮肤上有红色条纹
• 注射部位肿胀，压痛或疼痛
• 说话，思考或行走时遇到麻烦

不需要立即就医的副作用

可能会发生天冬酰胺酶欧文氏菊的一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 腹泻

对于医疗保健专业人员

适用于天冬酰胺酶欧文菊：注射剂

一般

最常见的不良反应是全身超敏反应，高血糖，转氨酶异常，发烧，胰腺炎，局部反应，呕吐，恶心，血栓形成，高胆红素血症，腹痛/不适和腹泻。 ^[参考]

过敏症

非常常见（10％或更高）：全身超敏反应（14％）

非常罕见（小于0.01％）：过敏反应^[Ref]

胃肠道

常见（1％至10％）：胰腺炎，呕吐，恶心，腹痛/不适，腹泻，血清淀粉酶升高，血清脂肪酶升高^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：嗜睡，嗜睡，神志不清，头晕，神经毒性，抽搐，头痛

罕见（小于0.1％）：吞咽困难，吞咽困难，中枢神经系统抑制，昏迷^[Ref]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮疹，荨麻疹，瘙痒，红斑，面部浮肿^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：转氨酶异常，高胆红素血症，碱性磷酸酶升高，胆固醇升高

罕见（小于0.1％）：肝功能衰竭

未报告频率：肝肿大，胆汁淤积性黄疸^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：低纤维蛋白原血症，无症状性凝血病

非常罕见（少于0.01％）：中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，血小板减少

未报告频率：凝血因子降低，抗凝血酶III降低，蛋白C降低，蛋白S降低，纤维蛋白原降低^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：血栓形成，苍白

非常罕见（小于0.01％）：出血

未报告频率：高血压^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：高血糖

罕见（0.1％至1％）：高脂血症

罕见（0.01％至0.1％）：糖尿病酮症酸中毒

非常罕见（小于0.01％）：高氨血症^[参考]

本地

常见（1％至10％）：局部反应^[参考]

其他

常见（1％至10％）：发烧^[参考]

肌肉骨骼

非常罕见（少于0.01％）：肌痛，反应性关节炎

未报告频率：四肢疼痛^[参考]

免疫学的

非常罕见（少于0.01％）：危及生命的败血症^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

急性淋巴细胞白血病通常的成人剂量

代替一定剂量的pegaspargase ：
每周3次（星期一/星期三/星期五）肌肉注射25,000国际单位/ m2，每次计划剂量的pegaspargase六次。

替代一定剂量的天然大肠杆菌天冬酰胺酶：
在治疗方案中，对于每个预定剂量的天然大肠杆菌天冬酰胺酶肌肉注射25,000国际单位/ m2。

评论：
-将单个注射部位的重建体积限制为2 mL；如果重新配制的剂量大于2 mL，请使用多个注射部位。
-如果使用了小瓶，请勿保存或重复使用未使用的药物，以备后用。丢弃未使用的部分。

用途：
-被指定为治疗对大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶过敏的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的多药化疗方案的组成部分。

急性淋巴细胞白血病通常的儿科剂量

代替一定剂量的pegaspargase ：
每周3次（星期一/星期三/星期五）肌肉注射25,000国际单位/ m2，每次计划剂量的pegaspargase六次。

替代一定剂量的天然大肠杆菌天冬酰胺酶：
对于治疗中的每个预定剂量的天然大肠杆菌天冬酰胺酶，肌注25,000国际单位/ m2。

评论：
-将单个注射部位的重建体积限制为2 mL；如果重新配制的剂量大于2 mL，请使用多个注射部位。
-如果使用了小瓶，请勿保存或重复使用未使用的药物，以备后用。丢弃未使用的部分。

用途：
-被指定为治疗对大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶过敏的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的多药化疗方案的组成部分。

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

预防措施

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

储存要求：
-将未使用或未打开的小瓶和纸箱存放在36F至46F（2C至8C）下。
-避光。

重构/准备技术：应咨询制造商的产品信息。

监控：
-在基线和治疗期间定期监测血糖水平。