仅Rx

描述

Effexor（盐酸文拉法辛）是一种结构新颖的口服抗抑郁药。它被称为（R / S）-1- [2-（二甲基氨基）-1-（4-甲氧基苯基）乙基]环己醇盐酸盐或（±）-1- [α-[（二甲基-氨基）甲基]-甲氧基苄基]环己醇盐酸盐，其化学式为C 17 H 27 NO 2 HCl。其分子量为313.87。结构式如下所示。

盐酸文拉法辛是白色至类白色结晶固体，在水中的溶解度为572 mg / mL（用氯化钠调节至0.2 M的离子强度）。其辛醇：水（0.2 M氯化钠）的分配系数为0.43。

压制片含有相当于25 mg，37.5 mg，50 mg，75 mg或100 mg文拉法辛的盐酸文拉法辛。非活性成分包括纤维素，氧化铁，乳糖，硬脂酸镁和羟乙酸淀粉钠。

临床药理学

药效学

人们认为文拉法辛在人中具有抗抑郁作用的机制与其在中枢神经系统中神经递质活性的增强有关。临床前研究表明，文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛（ODV）是神经元5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的有效抑制剂，而多巴胺再摄取的弱抑制剂。 Venlafaxine和ODV在体外对毒蕈碱，组胺能或α-1肾上腺素受体没有明显的亲和力。据推测，这些受体的药理活性与其他精神药物所见的各种抗胆碱能，镇静剂和心血管作用有关。 Venlafaxine和ODV不具有单胺氧化酶（MAO）抑制活性。

药代动力学

文拉法辛在肝脏中被很好地吸收和广泛代谢。 O-去甲基文拉法辛（ODV）是唯一的主要活性代谢物。根据质量平衡研究，单剂文拉法辛的至少92％被吸收。大约48％的文拉法辛剂量在48小时内以未改变的文拉法辛（5％），未结合的ODV（29％），结合的ODV（26％）或其他次要的非活性代谢物（27％）的形式在尿液中恢复。肾脏清除文拉法辛及其代谢产物是排泄的主要途径。与口服溶液相比，文拉法辛片的相对生物利用度为100％。食物对文拉法辛的吸收或ODV的形成没有明显影响。

在2.5至2215 ng / mL的浓度范围内，文拉法辛与人血浆的结合度为27％±2％。在100至500 ng / mL的浓度范围内，ODV与人血浆的结合程度为30％±12％。预计蛋白结合诱导的药物与文拉法辛相互作用。

在多剂量治疗后的三天内，血浆中的文拉法辛和ODV均达到稳态浓度。 Venlafaxine和ODV在每天总剂量75至450 mg（按q8h时间表给药）的剂量范围内表现出线性动力学。文拉法辛和ODV多次给药后，血浆清除率，消除半衰期和稳态分布体积均未改变。文拉法辛和ODV的均值±SD稳态血浆清除率分别为1.3±0.6和0.4±0.2 L / h / kg；消除半衰期分别为5±2和11±2小时；稳态分布体积分别为7.5±3.7 L / kg和5.7±1.8 L / kg。当每日两次剂量的文拉法辛作为每日两次或两次tid方案给药时，两种方案中的药物暴露（AUC）以及文拉法辛和ODV的血浆水平波动均相当。

两项涉及bid和tid方案的研究对404例文拉法辛治疗的患者进行了药代动力学分析，结果表明，由于年龄或性别差异，文拉法辛或ODV的剂量标准化谷值血浆血浆水平未改变。通常不需要根据患者的年龄或性别进行剂量调整（请参阅剂量和管理）。

在9例肝硬化患者中，文拉法辛口服后，文拉法辛和ODV的药代动力学特征发生了显着变化。与正常受试者相比，肝硬化受试者的文拉法辛消除半衰期延长了约30％，清除率降低了约50％。与正常受试者相比，肝硬化受试者的ODV消除半衰期延长了约60％，清除率降低了约30％。受试者之间存在很大程度的差异。与正常受试者相比，三名肝硬化更严重的患者文拉法辛清除率下降幅度更大（约90％）。

在第二项研究中，文拉法辛在正常（n = 21）受试者，Child-Pugh A（n = 8）和Child-Pugh B（n = 11）受试者（分别为轻度和中度受损）受试者中口服和静脉内给药。与正常受试者相比，文拉法辛的口服生物利用度提高了2-3倍，口服消除半衰期大约延长了两倍，口服清除率降低了一半以上。在肝功能不全的受试者中，ODV的口腔消除半衰期延长了约40％，而ODV的口腔清除率与正常受试者相似。受试者之间存在很大程度的差异。

在这些肝功能不全的患者中需要调整剂量（请参阅剂量和管理）。

在肾功能不全研究中，与正常人相比，肾功能不全患者（GFR = 10-70 mL / min）口服文拉法辛消除半衰期延长了约50％，清除率降低了约24％。与正常人相比，在透析患者中​​，文拉法辛消除半衰期延长了约180％，清除率降低了约57％。同样，尽管肾功能不全患者（GFR = 10-70 mL / min）的清除率与正常人相比，ODV消除半衰期延长了约40％。与正常受试者相比，在透析患者中​​，ODV消除半衰期延长了约142％，清除率降低了约56％。受试者之间存在很大程度的差异。

在这些患者中需要调整剂量（请参阅剂量和管理）。

临床试验

在5项安慰剂对照的短期试验中确定了Effexor（盐酸文拉法辛）作为治疗重度抑郁症的疗效。其中有四个是在满足重度抑郁症的DSM-III或DSM-III-R标准的成人门诊患者中进行的为期6周的试验：其中两个涉及使用Effexor的剂量滴定范围为75至225 mg / day（每天），第三个涉及固定的Effexor剂量为75、225和375 mg /天（每日排程），第四次涉及剂量为25、75和200 mg /天（出价排程）。第五项研究是对符合DSM-III-R标准的重度抑郁症抑郁症成年住院患者进行的为期4周的研究，其Effexor剂量的滴定范围为150至375 mg /天（每天）。在这5项研究中，在以下3种指标中的至少2种方面，Effexor被证明显着优于安慰剂：汉密尔顿抑郁等级量表（总分），汉密尔顿抑郁情绪项目和临床总体印象-疾病严重程度等级。在门诊研究中，75至225 mg / day的剂量优于安慰剂，住院患者平均有效剂量约为350 mg / day。来自2个固定剂量门诊研究的数据表明剂量-反应关系为75至225 mg / day。没有建议剂量大于225 mg / day时反应增强。

尽管没有专门针对老年人群的功效研究，但老年患者也包括在研究的患者中。总体而言，这些试验中所有患者中约有2/3是女性。对年龄和性别对结局的影响的探索性分析未显示出基于年龄或性别的任何不同反应。

在一项较长期的研究中，在DSF-IV标准下针对重度抑郁症的成人门诊患者，在为期8周的Effexor XR（75、150或225 mg，qAM）开放试验中反应良好，被随机分配为继续使用相同的Effexor XR剂量或安慰剂，长达26周的复发观察。开放阶段的反应定义为在第56天评估时CGI疾病严重程度项目评分≤3，HAM-D-21总评分≤10。双盲阶段的复发定义如下：（1）重现抑郁症，如DSM-IV标准所定义，且CGI疾病严重程度评分≥4（中病），（2）连续2次CGI疾病项目得分的严重性≥4，或（3）由于任何原因退出研究的任何患者的最终CGI疾病项目得分的≥4。与接受安慰剂的患者相比，接受持续的Effexor XR治疗的患者在随后的26周内复发率显着降低。

在第二项长期试验中，达到DSM-III-R标准的重症抑郁症，复发型成人门诊患者已经缓解（HAM-D-21在56天评估总得分≤12）并且持续改善[定义第56天到180天符合以下条件：（1）HAM-D-21总得分不≥20； （2）不超过2个HAM-D-21总得分> 10； （3）在最初接受Effexor治疗的26周内（100至200 mg /天，按竞标时间表），没有一个CGI疾病严重程度项目评分≥4（中度疾病）被随机分配以继续使用相同的Effexor剂量或安慰剂。随访观察患者是否复发（定义为CGI疾病严重程度评分≥4），长达52周。与接受安慰剂的患者相比，接受持续的Effexor治疗的患者在随后的52周内复发率显着降低。

适应症和用途

Effexor（盐酸文拉法辛）可用于治疗重度抑郁症。

在为期6周的成人门诊对照试验中确定了Effexor对重度抑郁症的疗效，该试验的诊断与重度抑郁症的DSM-III或DSM-III-R类最接近，并且在4周的对照试验中符合严重忧郁症抑郁症诊断标准的住院患者（请参阅“临床试验” ）。

严重的抑郁发作意味着显着且相对持续的抑郁或烦躁情绪，通常会干扰日常功能（几乎每天至少持续2周）；它应至少包括以下8种症状中的4种：食欲改变，睡眠改变，精神运动性躁动或发育迟缓，对日常活动失去兴趣或性欲降低，疲劳加剧，内感或无价值感，思维减慢或受损集中精神，并尝试自杀或自杀。

安慰剂对照试验证明，在紧急治疗8周后，Effexor XR在维持抗抑郁反应长达26周的功效。在第二个安慰剂对照试验中证实了Effexor在复发性抑郁症患者中维持抗抑郁反应的功效，该患者在最初的26周治疗中已有缓解并持续得到改善，然后随访长达52周。 （请参阅临床试验）。不过，选择长时间使用Effexor / Effexor XR的医生应定期重新评估该药物对个别患者的长期实用性。

禁忌症

对盐酸文拉法辛或制剂中的任何赋形剂过敏。

由于使用SNRI或SSRI治疗或其他血清素能药物存在严重的，有时甚至是致命的药物相互作用的风险，因此在服用MAOI的患者或在过去14天内服用MAOI的患者中，不得同时使用Effexor。这些相互作用与以下症状有关：震颤，肌阵挛，发汗，恶心，呕吐，潮红，头晕，体温过高，其特征类似于神经安定性恶性综合症，癫痫发作，僵硬，自主神经不稳定，生命体征可能快速波动，以及精神状态改变，包括进行性躁动和del妄的极端激动。根据文拉法辛的半衰期，在停止使用Effexor后应至少允许7天开始进行MAOI（请参阅剂量和用法）。

警告

临床恶化和自杀风险

无论是成人还是儿童，无论是成人还是小儿，患有严重抑郁症（MDD）的患者都可能经历抑郁症的恶化和/或自杀意念和行为（自杀性）的出现或行为的异常变化，无论是否服用抗抑郁药，风险可能会持续到出现重大缓解。自杀是抑郁症和某些其他精神疾病的已知风险，而这些疾病本身是自杀的最强预测因子。然而，长期以来人们一直担心，抗抑郁药可能在治疗的早期阶段在某些患者中引起抑郁症的恶化和自杀倾向的出现。对抗抑郁药（SSRIs和其他药物）的短期安慰剂对照试验的汇总分析表明，这些药物会增加患有严重抑郁症的儿童，青少年和年轻人（18-24岁）的自杀思维和行为（自杀）的风险。疾病（MDD）和其他精神疾病。短期研究并未显示与安慰剂相比，超过24岁的成年人使用抗抑郁药自杀的风险增加。与安慰剂相比，在65岁及以上的成年人中抗抑郁药的含量有所降低。

对患有MDD，强迫症（OCD）或其他精神疾病的儿童和青少年进行的安慰剂对照试验的汇总分析，包括针对4400例患者的9种抗抑郁药的24项短期试验。对患有MDD或其他精神疾病的成人进行的安慰剂对照试验的汇总分析包括对7.7万名患者中的11种抗抑郁药进行的总共295项短期试验（中位持续时间2个月）。药物自杀的风险差异很大，但几乎所有研究的药物，年轻患者的发病率都有增加的趋势。在不同适应症中自杀的绝对风险存在差异，其中MDD的发生率最高。但是，风险差异（药物与安慰剂）在年龄分层内和跨适应症相对稳定。表1提供了这些风险差异（每1000名接受治疗的自杀性药物中安慰剂的数量差异）。

在任何儿科试验中均未发生自杀。成人试验中有自杀，但数量不足以得出有关自杀药作用的任何结论。

自杀风险是否会扩展到长期使用（即超过数月）尚不清楚。但是，在患有抑郁症的成人中进行的安慰剂对照维持试验的大量证据表明，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。

应适当监测所有接受抗抑郁药治疗的患者的任何适应症，并密切观察其临床恶化，自杀倾向和异常行为变化，尤其是在药物治疗过程的最初几个月中，或在剂量变化时，无论是否增加或减少。

在成年和儿科患者中也有以下症状，焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动性，静坐不安（精神运动性躁动不安），躁狂症和躁狂症，也已报告了接受抗抑郁药治疗的重性抑郁症患者至于其他适应症，包括精神病和非精神病。尽管这种症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀性冲动的出现之间的因果关系尚未建立，但令人担忧的是，此类症状可能是自杀倾向的先兆。

对于抑郁持续恶化的患者，或正在经历突然的自杀倾向或可能是抑郁或自杀倾向加剧的症状的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能终止用药，尤其是在这些症状严重，突然的情况下发病或不是患者出现症状的一部分。

如果已决定中止治疗，则应尽速使药物逐渐服药，但应认识到突然中止可能与某些症状相关（有关说明，请参阅“预防和剂量与管理，Effexor的中止治疗”）终止Effexor的风险）。

应提醒正在接受抗抑郁药治疗严重抑郁症或其他精神病和非精神病患者的家属和照顾者注意需要监测患者出现的躁动，烦躁，行为异常变化以及上述其他症状的情况，以及自杀倾向的出现，并立即向医护人员报告此类症状。这种监测应包括家庭和看护者的日常观察。 Effexor的处方应尽量减少片剂用量，并与良好的患者管理保持一致，以减少用药过量的风险。

筛查双相情感障碍患者

严重的抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现。通常认为（尽管尚未在对照试验中建立），仅用抗抑郁药治疗此类发作可能会增加患有双相情感障碍风险的患者出现混合性/躁狂发作的可能性。上述症状是否代表这种转换尚不清楚。但是，在开始使用抗抑郁药治疗之前，应对具有抑郁症状的患者进行充分筛查，以确定他们是否有患双相情感障碍的风险；此类筛查应包括详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁症的家族史。应该注意的是，Effexor未被批准用于治疗双相抑郁症。

5-羟色胺综合征或精神安定性恶性综合征（NMS）样反应

单独使用SNRI和SSRI包括Effexor治疗已报道了潜在威胁生命的血清素综合症或类似神经安定性恶性综合症（NMS）的反应，但特别是与血清素能药物（包括曲普坦）同时使用会损害代谢的药物血清素（包括MAOI），或与抗精神病药或其他多巴胺拮抗剂合用。 5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，体温过高），神经肌肉畸变（例如，反射亢进，不协调）和/或胃肠道症状（例如，恶心） ，呕吐性腹泻]（请参阅预防措施，药物相互作用）。最严重的5-羟色胺综合症可能类似于神经安定性恶性综合症，包括体温过高，肌肉僵硬，植物神经系统不稳定，生命体征可能快速波动，以及精神状态改变。应监测患者血清素综合征或类似NMS的体征和症状的出现。

同时使用怡诺思与单胺氧化抑制剂用于治疗抑郁症的禁忌（见禁忌）。

如果临床上需要同时使用5-羟色胺受体激动剂（曲普坦）治疗Effexor，建议对患者进行仔细观察，尤其是在治疗开始和剂量增加期间（请注意预防措施，药物相互作用）。

不建议将Effexor与5-羟色胺前体（例如色氨酸）同时使用（请参阅预防措施，药物相互作用）。

如果发生上述事件，应立即停止使用艾芬太克和任何伴随的血清素能或抗多巴胺能药物（包括抗精神病药）进行治疗，并应开始对症治疗。

持续性高血压

文拉法辛治疗与某些患者的血压持续升高有关。 （1）在一项售前研究中，比较了三种固定剂量的文拉法辛（75、225和375 mg /天）和安慰剂，在375 mg /天的仰卧舒张压（SDBP）平均增加了7.2 mm Hg与第75周和225 mg /天的组基本无变化相比，安慰剂组的SDBP平均降低了2.2 mm Hg。 （2）对符合持续性高血压标准（定义为连续3次就诊时高于基线的≥90 mm Hg和≥10 mm Hg的治疗性SDBP）患者的分析显示，文拉法辛的持续性高血压发生率呈剂量依赖性增加：

对持续性高血压患者和19名因高血压而中止治疗的文拉法辛患者（<总文拉法辛治疗组的1％）进行分析后发现，大多数血压升高幅度均在适度范围内（10至15 mm汞，SDBP）。然而，如此持续的增长可能会带来不利的后果。上市后的经验报道了需要立即治疗的血压升高病例。使用文拉法辛治疗之前，应控制已有的高血压。建议接受文拉法辛的患者定期监测血压。对于接受文拉法辛时血压持续升高的患者，应考虑减少剂量或停药。

散瞳

据报道，文拉法辛与瞳孔散大有关。因此，应监测眼内压升高或有急性窄角型青光眼（闭角型青光眼）风险的患者（请参阅预防措施，患者信息）。

预防措施

一般

已经对服用文拉法辛的患者的停药症状进行了系统评估，包括对广泛性焦虑症临床试验的前瞻性分析以及对重度抑郁症试验的回顾性调查。已发现各种剂量的文拉法辛突然停药或剂量减少与出现新症状有关，新症状的出现频率随剂量水平的提高和治疗时间的延长而增加。报告的症状包括躁动，厌食，焦虑，混乱，协调和平衡受损，腹泻，头晕，口干，烦躁不安，束缚，疲劳，类似流感的症状，头痛，轻躁狂，失眠，恶心，神经质，噩梦，感觉障碍（包括类似电击的感觉），嗜睡，出汗，震颤，眩晕和呕吐。

在Effexor，其他SNRI（5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）和SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）上市期间，有自发的报道，这些药物停用后会发生不良事件，尤其是突然发作时，包括以下情况：烦躁，烦躁，躁动，头晕，感觉障碍（例如感觉异常，如电击感觉），焦虑，意识错乱，头痛，嗜睡，情绪不稳，失眠，躁狂，耳鸣和癫痫发作。虽然这些事件通常是自限性的，但有报告称出现严重的停药症状。

停用Effexor治疗时，应监测患者的这些症状。建议尽可能减少剂量而不是突然停止。如果在剂量降低后或停止治疗后出现无法忍受的症状，则可以考虑恢复先前规定的剂量。随后，医师可以继续降低剂量，但以逐渐增加的速率（请参阅剂量和管理）。

在短期，双盲，安慰剂对照抑郁研究的汇总分析中，相比于安慰剂治疗的患者，文拉法辛治疗的患者出现治疗性焦虑，神经质和失眠的情况更为常见：

在2期和3期抑郁研究中，使用文拉法辛治疗的患者中，焦虑，神经质和失眠分别导致2％，2％和3％的药物停用。

成年患者：使用文拉法辛治疗数周的患者出现剂量依赖性的体重减轻。用文拉法辛治疗的患者中有6％体重减轻了5％或更多，相比之下，安慰剂治疗的患者减少了1％，另一种抗抑郁药的患者减少了3％。然而，因文拉法辛而引起的体重减轻停药的情况很少见（在2期和3期抑郁试验中接受文拉法辛治疗的患者为0.1％）。

尚未确定文拉法辛联合减肥药（包括芬特明）的安全性和有效性。不建议同时使用Effexor和减肥药。 Effexor不能单独或与其他产品组合用于减肥。

小儿患者：接受Effexor XR的小儿患者（6-17岁）体重减轻。在针对重度抑郁症（MDD）和广泛性焦虑症（GAD）的四项为期八周，双盲，安慰剂对照，灵活剂量的门诊试验的汇总分析中，接受Effexor XR治疗的患者平均损失0.45 kg（n = 333），而接受安慰剂治疗的患者平均增加了0.77公斤（n = 333）。在MDD和GAD研究中，使用Effexor XR进行治疗的患者比使用安慰剂治疗的患者体重减轻至少3.5％（Effexor XR治疗的患者为18％，安慰剂治疗的患者为3.6％； p <0.001）。体重减轻不仅限于出现治疗性厌食症的患者（参见预防措施，一般，食欲变化）。

在一项开放标签研究中，对接受Effexor XR长达六个月的儿童和青少年进行了评估，评估了与长期使用Effexor XR相关的风险。根据年龄和性别匹配的同龄人的数据，研究中的儿童和青少年的体重增加小于预期。儿童（<12岁）的观察到的体重增加与预期体重增加之间的差异大于青少年（> 12岁）。

小儿患者：在八周的安慰剂对照GAD研究中，接受Effexor XR治疗的患者（6-17岁）平均增长0.3厘米（n = 122），而接受安慰剂治疗的患者平均增长1.0 cm（n = 132）； p ＝ 0.041。身高增加的这种差异在12岁以下的患者中最为明显。在为期八周的安慰剂对照MDD研究中，接受Effexor XR治疗的患者平均生长0.8厘米（n = 146），而接受安慰剂治疗的患者平均生长0.7厘米（n = 147）。在为期六个月的开放标签研究中，儿童和青少年的身高增长低于根据年龄和性别相匹配的同龄人的数据得出的预期。儿童（<12岁）的观察到的增长率与预期增长率之间的差异大于青少年（> 12岁）。

成年患者：在短期，双盲，安慰剂对照抑郁研究中，使用文拉法辛治疗的患者（11％）比安慰剂治疗的患者（2％）更常出现治疗性厌食。

儿科患者：接受Effexor XR的儿科患者食欲下降。在针对GAD和MDD的安慰剂对照试验中，接受Effexor XR治疗长达8周的10％的6-17岁患者和接受安慰剂治疗的3％的患者报告出现了治疗性厌食症（食欲下降）。接受Effexor XR的患者均无因厌食或体重减轻而停药。

在2期和3期试验期间，接受文拉法辛治疗的患者中有0.5％发生躁狂或躁狂。在使用其他市售抗抑郁药治疗的严重情感障碍患者中，也有少数人报告了躁狂/低躁狂的激活。与所有抗抑郁药一样，对于有躁狂病史的患者，应谨慎使用Effexor（盐酸文拉法辛）。

低钠血症可能是通过使用SSRI和SNRI（包括Effexor）进行治疗的结果。在许多情况下，这种低钠血症似乎是抗利尿激素分泌不足综合征（SIADH）的结果。血清钠低于110 mmol / L的病例已有报道。老年患者SSRIs和SNRIs发生低钠血症的风险更大。另外，服用利尿剂或其他方法消耗的患者可能处于更大的风险中（请参见预防措施，老年用药）。有症状的低钠血症患者应考虑停用Effexor，并应采取适当的医学干预措施。

低钠血症的体征和症状包括头痛，注意力不集中，记忆力减退，意识模糊，虚弱和不稳定，这可能会导致跌倒。与更严重和/或急性病例相关的体征和症状包括幻觉，晕厥，癫痫发作，昏迷，呼吸停止和死亡。

在上市前测试期间，据报道有0.26％（8/3082）接受文拉法辛治疗的患者发生癫痫发作。大多数癫痫发作（8例中有5例）发生在接受150 mg /天或更低剂量的患者中。有癫痫病史的患者应谨慎使用Effexor。发生癫痫发作的任何患者均应停药。

SSRI和SNRI（包括Effexor）可能会增加出血事件的风险。并用阿司匹林，非甾体类抗炎药，华法林和其他抗凝剂可能会增加这种风险。病例报告和流行病学研究（病例对照和队列设计）表明，使用干扰5-羟色胺再摄取的药物与胃肠道出血的发生之间存在关联。与SSRI和SNRI的使用相关的出血事件范围从瘀斑，血肿，鼻出血和瘀斑到威胁生命的出血。

应警告患者与同时使用Effexor和NSAID，阿司匹林或其他影响凝血的药物有关的出血风险。

在安慰剂对照试验中，接受文拉法辛治疗的患者中有5.3％的患者血清胆固醇的临床相关升高，接受安慰剂治疗的患者至少3个月的血浆胆固醇水平升高了0.0％（请参阅“不良反应-实验室变化” ）。长期治疗期间应考虑测量血清胆固醇水平。

与文拉法辛治疗相关的间质性肺疾病和嗜酸性粒细胞性肺炎的报道很少。经文拉法辛治疗的患者出现进行性呼吸困难，咳嗽或胸部不适时，应考虑这些不良事件的可能性。此类患者应立即进行医学评估，并应考虑停用文拉法辛治疗。

伴有全身性疾病的患者使用Effexor的临床经验有限。建议对患有可能影响血液动力学反应或新陈代谢的疾病或状况的患者服用依氟沙星。

对于近期有心肌梗塞或不稳定心脏疾病病史的患者，尚未评估或使用Effexor。在产品的上市前测试期间，有这些诊断的患者被系统地排除在许多临床研究之外。然而，在4至6周的双盲安慰剂对照试验中，对769例接受Effexor治疗的患者的心电图进行了评估，结果显示，试验性传导异常的发生率与安慰剂无差异。接受Effexor治疗的患者的平均心率相对于基线增加了约每分钟4次。

在8到12周的双盲，安慰剂对照试验中，分析了357例接受Effexor XR（文拉法辛的缓释形式）的患者和285例接受安慰剂的患者的心电图。与安慰剂治疗的患者相比，Effexor XR治疗的患者的校正QT间隔（QTc）从基线的平均变化增加了（Effexor XR增加了4.7毫秒，安慰剂减少了1.9毫秒）。在这些相同的试验中，接受Effexor XR治疗的患者从基线的平均心率变化显着高于安慰剂（Effexor XR治疗者每分钟平均增加4次搏动，而安慰剂治疗者每分钟平均增加1次搏动）。在一项灵活剂量研究中，Effexor的剂量范围为200至375 mg /天，平均剂量大于300 mg /天，接受Effexor治疗的患者的平均心率每分钟增加8.5次，而前者为1.7次在安慰剂组每分钟。

当观察到心率增加时，应注意那些可能因心率增加而损害基本医疗状况的患者（例如甲状腺功能亢进，心力衰竭或近期有心肌梗塞的患者），尤其是当使用超过200的Effexor剂量时毫克/天。

在肾功能不全（GFR = 10至70 mL / min）或肝硬化的患者中，文拉法辛及其活性代谢产物的清除率降低，从而延长了这些物质的消除半衰期。可能需要降低剂量（请参阅剂量和管理）。像所有抗抑郁药一样，应在此类患者中谨慎使用依夫沙（盐酸文拉法辛）。

给患者的信息

处方者或其他卫生专业人员应告知患者，其家人和其护理人员与使用Effexor治疗相关的益处和风险，并应建议他们适当的使用。 Effexor提供了有关“抗抑郁药，抑郁症和其他严重精神疾病以及自杀念头或行为”的患者用药指南。开处方者或卫生专业人员应指导患者，其家人和护理人员阅读《用药指南》，并应帮助他们了解其内容。应该使患者有机会讨论《药物指南》的内容，并获得他们可能遇到的任何问题的答案。本文末尾会重印《用药指南》的全文。

应告知患者以下问题，并要求他们在服用Effexor时如果发生这些情况，请提醒他们的处方者。

临床恶化和自杀风险：应鼓励患者，他们的家人和看护者警惕出现焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，攻击性，冲动，静坐不稳（精神运动性躁动），躁狂，躁狂症，其他异常行为变化，抑郁恶化和自杀意念，尤其是在抗抑郁药治疗的早期以及调高或调低剂量时。应建议患者的家属和照顾者每天寻找此类症状的出现，因为变化可能会突然发生。此类症状应报告给患者的开药者或卫生专业人员，特别是如果症状严重，起病突然或不属于患者出现的症状时。诸如此类的症状可能与自杀思维和行为的风险增加有关，并表明需要非常密切的监控，并可能需要更换药物。

进行了临床研究，以检查文拉法辛对健康个体行为表现的影响。结果表明，精神运动，认知或复杂行为表现在临床上无明显损害。但是，由于任何一种精神活性药物都可能损害判断，思维或运动技能，因此应警告患者注意操作危险机械，包括汽车，直到可以合理确定Effexor疗法不会对其从事这种活动的能力产生不利影响。

建议患者在治疗期间怀孕或打算怀孕时通知医生。

如果患者正在母乳喂养婴儿，应建议患者通知医师。

使用文拉法辛已报道瞳孔散大（眼睛瞳孔延长）。如果患者有青光眼病史或眼内压升高史，应建议患者通知医生（请参阅警告）。

建议患者如果正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，包括草药和营养补品，则应告知医生，因为这可能会产生相互作用。

应同时注意患者使用5-羟色胺和曲普坦，曲马多，色氨酸补充剂或其他5-羟色胺能药物引起的5-羟色胺综合征风险（请参阅警告，5-羟色胺综合征和预防措施，药物相互作用，CNS-Active Drugs ）。

应警告患者同时使用Effexor和NSAID，阿司匹林，华法林或其他会影响凝血的药物，因为与精神药物合用会干扰5-羟色胺的再摄取，并且这些药物与出血风险增加有关（请参阅注意事项，异常出血）。

Although Effexor has not been shown to increase the impairment of mental and motor skills caused by alcohol, patients should be advised to avoid alcohol while taking Effexor.

Patients should be advised to notify their physician if they develop a rash, hives, or a related allergic phenomenon.

实验室测试

没有推荐的具体实验室测试。

药物相互作用

As with all drugs, the potential for interaction by a variety of mechanisms is a possibility.

A single dose of ethanol (0.5 g/kg) had no effect on the pharmacokinetics of venlafaxine or ODV when venlafaxine was administered at 150 mg/day in 15 healthy male subjects. Additionally, administration of venlafaxine in a stable regimen did not exaggerate the psychomotor and psychometric effects induced by ethanol in these same subjects when they were not receiving venlafaxine.

Concomitant administration of cimetidine and venlafaxine in a steady-state study for both drugs resulted in inhibition of first-pass metabolism of venlafaxine in 18 healthy subjects. The oral clearance of venlafaxine was reduced by about 43%, and the exposure (AUC) and maximum concentration (C max ) of the drug were increased by about 60%. However, co-administration of cimetidine had no apparent effect on the pharmacokinetics of ODV, which is present in much greater quantity in the circulation than is venlafaxine. The overall pharmacological activity of venlafaxine plus ODV is expected to increase only slightly, and no dosage adjustment should be necessary for most normal adults. However, for patients with pre-existing hypertension, and for elderly patients or patients with hepatic dysfunction, the interaction associated with the concomitant use of venlafaxine and cimetidine is not known and potentially could be more pronounced. Therefore, caution is advised with such patients.

Under steady-state conditions for venlafaxine administered at 150 mg/day, a single 10 mg dose of diazepam did not appear to affect the pharmacokinetics of either venlafaxine or ODV in 18 healthy male subjects. Venlafaxine also did not have any effect on the pharmacokinetics of diazepam or its active metabolite, desmethyldiazepam, or affect the psychomotor and psychometric effects induced by diazepam.

Venlafaxine administered under steady-state conditions at 150 mg/day in 24 healthy subjects decreased total oral-dose clearance (Cl/F) of a single 2 mg dose of haloperidol by 42%, which resulted in a 70% increase in haloperidol AUC. In addition, the haloperidol C max increased 88% when coadministered with venlafaxine, but the haloperidol elimination half-life (t 1/2 ) was unchanged. The mechanism explaining this finding is unknown.

The steady-state pharmacokinetics of venlafaxine administered at 150 mg/day were not affected when a single 600 mg oral dose of lithium was administered to 12 healthy male subjects. O-desmethylvenlafaxine (ODV) also was unaffected. Venlafaxine had no effect on the pharmacokinetics of lithium (see also CNS-Active Drugs , below).

Venlafaxine is not highly bound to plasma proteins; therefore, administration of Effexor to a patient taking another drug that is highly protein bound should not cause increased free concentrations of the other drug.

血小板释放的血清素在止血中起重要作用。 Epidemiological studies of the case-control and cohort design that have demonstrated an association between use of psychotropic drugs that interfere with serotonin reuptake and the occurrence of upper gastrointestinal bleeding have also shown that concurrent use of an NSAID or aspirin may potentiate this risk of bleeding.当SSRI和SNRI与华法林合用时，抗凝作用发生了改变，包括出血增加。 Patients receiving warfarin therapy should be carefully monitored when Effexor is initiated or discontinued.

CYP2D6 Inhibitors: In vitro and in vivo studies indicate that venlafaxine is metabolized to its active metabolite, ODV, by CYP2D6, the isoenzyme that is responsible for the genetic polymorphism seen in the metabolism of many antidepressants. Therefore, the potential exists for a drug interaction between drugs that inhibit CYP2D6-mediated metabolism and venlafaxine. However, although imipramine partially inhibited the CYP2D6-mediated metabolism of venlafaxine, resulting in higher plasma concentrations of venlafaxine and lower plasma concentrations of ODV, the total concentration of active compounds (venlafaxine plus ODV) was not affected. Additionally, in a clinical study involving CYP2D6-poor and -extensive metabolizers, the total concentration of active compounds (venlafaxine plus ODV), was similar in the two metabolizer groups. Therefore, no dosage adjustment is required when venlafaxine is coadministered with a CYP2D6 inhibitor.

Ketoconazole: A pharmacokinetic study with ketoconazole 100 mg bid with a single dose of venlafaxine 50 mg in extensive metabolizers (EM; n = 14) and 25 mg in poor metabolizers (PM; n = 6) of CYP2D6 resulted in higher plasma concentrations of both venlafaxine and O-desvenlafaxine (ODV) in most subjects following administration of ketoconazole. Venlafaxine C max increased by 26% in EM subjects and 48% in PM subjects. C max values for ODV increased by 14% and 29% in EM and PM subjects, respectively.

Venlafaxine AUC increased by 21% in EM subjects and 70% in PM subjects (range in PMs ‑2% to 206%), and AUC values for ODV increased by 23% and 33% in EM and PM subjects (range in PMs ‑38% to 105%) subjects, respectively. Combined AUCs of venlafaxine and ODV increased on average by approximately 23% in EMS and 53% in PMs (range in PMs 4% to 134%).

Concomitant use of CYP3A4 inhibitors and venlafaxine may increase levels of venlafaxine and ODV. Therefore, caution is advised if a patient's therapy includes a CYP3A4 inhibitor and venlafaxine concomitantly.

CYP3A4 Inhibitors: In vitro studies indicate that venlafaxine is likely metabolized to a minor, less active metabolite, N-desmethylvenlafaxine, by CYP3A4. Because CYP3A4 is typically a minor pathway relative to CYP2D6 in the metabolism of venlafaxine, the potential for a clinically significant drug interaction between drugs that inhibit CYP3A4-mediated metabolism and venlafaxine is small.

The concomitant use of venlafaxine with a drug treatment(s) that potently inhibits both CYP2D6 and CYP3A4, the primary metabolizing enzymes for venlafaxine, has not been studied. Therefore, caution is advised should a patient's therapy include venlafaxine and any agent(s) that produce potent simultaneous inhibition of these two enzyme systems.

CYP2D6: In vitro studies indicate that venlafaxine is a relatively weak inhibitor of CYP2D6. These findings have been confirmed in a clinical drug interaction study comparing the effect of venlafaxine to that of fluoxetine on the CYP2D6-mediated metabolism of dextromethorphan to dextrorphan.

Imipramine—Venlafaxine did not affect the pharmacokinetics of imipramine and 2-OH-imipramine. However, desipramine AUC, C max , and C min increased by about 35% in the presence of venlafaxine. The 2-OH-desipramine AUCs increased by at least 2.5 fold (with venlafaxine 37.5 mg q12h) and by 4.5 fold (with venlafaxine 75 mg q12h). Imipramine did not affect the pharmacokinetics of venlafaxine and ODV. The clinical significance of elevated 2-OH-desipramine levels is unknown.

Metoprolol—Concomitant administration of venlafaxine (50 mg every 8 hours for 5 days) and metoprolol (100 mg every 24 hours for 5 days) to 18 healthy male subjects in a pharmacokinetic interaction study for both drugs resulted in an increase of plasma concentrations of metoprolol by approximately 30-40% without altering the plasma concentrations of its active metabolite, α-hydroxymetoprolol. Metoprolol did not alter the pharmacokinetic profile of venlafaxine or its active metabolite, O-desmethylvenlafaxine.

Venlafaxine appeared to reduce the blood pressure lowering effect of metoprolol in this study. The clinical relevance of this finding for hypertensive patients is unknown. Caution should be exercised with co-administration of venlafaxine and metoprolol.

Venlafaxine treatment has been associated with dose-related increases in blood pressure in some patients. It is recommended that patients receiving Effexor have regular monitoring of blood pressure (see WARNINGS ).

Risperidone—Venlafaxine administered under steady-state conditions at 150 mg/day slightly inhibited the CYP2D6-mediated metabolism of risperidone (administered as a single 1 mg oral dose) to its active metabolite, 9-hydroxyrisperidone, resulting in an approximate 32% increase in risperidone AUC. However, venlafaxine coadministration did not significantly alter the pharmacokinetic profile of the total active moiety (risperidone plus 9-hydroxyrisperidone).

CYP3A4: Venlafaxine did not inhibit CYP3A4 in vitro. This finding was confirmed in vivo by clinical drug interaction studies in which venlafaxine did not inhibit the metabolism of several CYP3A4 substrates, including alprazolam, diazepam, and terfenadine.

Indinavir—In a study of 9 healthy volunteers, venlafaxine administered under steady-state conditions at 150 mg/day resulted in a 28% decrease in the AUC of a single 800 mg oral dose of indinavir and a 36% decrease in indinavir C max . Indinavir did not affect the pharmacokinetics of venlafaxine and ODV. The clinical significance of this finding is unknown.

CYP1A2: Venlafaxine did not inhibit CYP1A2 in vitro. This finding was confirmed in vivo by a clinical drug interaction study in which venlafaxine did not inhibit the metabolism of caffeine, a CYP1A2 substrate.

CYP2C9: Venlafaxine did not inhibit CYP2C9 in vitro. In vivo, venlafaxine 75 mg by mouth every 12 hours did not alter the pharmacokinetics of a single 500 mg dose of tolbutamide or the CYP2C9 mediated formation of 4-hydroxy-tolbutamide.

CYP2C19: Venlafaxine did not inhibit the metabolism of diazepam which is partially metabolized by CYP2C19 (see Diazepam above).

See CONTRAINDICATIONS .

The risk of using venlafaxine in combination with other CNS-active drugs has not been systematically evaluated (except in the case of those CNS-active drugs noted above). Consequently, caution is advised if the concomitant administration of venlafaxine and such drugs is required.

Serotonergic Drugs: Based on the mechanism of action of Effexor and the potential for serotonin syndrome, caution is advised when Effexor is co-administered with other drugs that may affect the serotonergic neurotransmitter systems, such as triptans, SSRIs, other SNRIs, linezolid (an antibiotic which is a reversible non-selective MAOI), lithium, tramadol, or St. John's Wort (see WARNINGS, Serotonin Syndrome )