Kineret

Kineret的适应症和用法

活动性类风湿关节炎

Kineret适用于18岁或18岁以上的一种或多种抗风湿药（DMARDs）失败的患者，可减轻中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）的体征和症状，并减缓结构性损伤的进展。 Kineret可以单独使用，也可以与除肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂以外的DMARD组合使用[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

隐索蛋白相关的周期性综合征（CAPS）

Kineret被指定用于治疗新生儿多发性炎症（NOMID）。

Kineret剂量与用法

活动性类风湿关节炎

Kineret用于治疗类风湿关节炎的推荐剂量为每天100 mg /天，每天通过皮下注射给药。更高的剂量不会导致更高的反应。该剂量应每天大约在同一时间给药。

隐索蛋白相关的周期性综合征（CAPS）

对于NOMID患者，Kineret的建议起始剂量为1-2 mg / kg。剂量可单独调节至每天最高8 mg / kg，以控制活动性炎症。

以0.5至1.0 mg / kg的增量调整剂量。一般建议每天一次，但剂量可分为每天两次。每个注射器只能使用一次。每个剂量必须使用新的注射器。每次服药后任何未使用的部分均应丢弃。

肾功能不全

医师应考虑隔日谁具有严重肾功能不全或终末期肾病的患者KINERET的规定剂量的给药（定义为肌酐清除率<30毫升/分钟，如从血清肌酸酐水平估计）[见特殊人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ） ]。

行政

医疗保健提供者应向患者或护理人员提供适当使用说明。在患者或护理人员对操作程序有充分的了解并能够正确注射产品后，才允许患者或护理人员使用Kineret。应根据使用说明施用规定剂量的Kineret，并丢弃所有未使用的部分。施用Kineret后，必须遵循正确的程序处理注射器和任何残留药物。有关Kineret的处理和注射的详细说明，请参见“患者信息”插页。

请勿在纸箱上显示的失效日期后使用Kineret。给药前目视检查溶液中是否有颗粒物和变色。溶液中可能有微量的半透明至白色无定形的蛋白质小颗粒。如果溶液变色或浑浊，或存在异物，则不要使用预填充注射器。如果给定注射器中的半透明至白色无定形颗粒数量过多，请勿使用此注射器。

剂型和优势

注射：在一次性使用的预填充注射器中100 mg / 0.67 mL溶液用于皮下注射。带刻度的注射器允许20到100 mg之间的剂量。

禁忌症

Kineret对已知对大肠杆菌衍生的蛋白质，Kineret或产品任何成分过敏的患者禁用[见过敏反应（ 5.3 ）]。

警告和注意事项

严重感染

在RA的临床试验中，Kineret与严重感染发生率（2％）高于安慰剂（<1％）相关。如果患者发生严重感染，应停止在RA中使用Kineret。在用Kineret治疗的NOMID患者中，应权衡停止Kineret治疗时发生NOMID耀斑的风险与继续治疗的潜在风险。患有活动性感染的患者不应开始使用Kineret治疗。尚未评估Kineret在免疫抑制患者或慢性感染患者中的安全性和有效性。

通过阻断肿瘤坏死因子（TNF）影响免疫系统的药物与潜伏性结核（TB）的再激活风险增加有关。服用能阻断IL-1的药物如Kineret可能会增加结核病或其他非典型或机会性感染的风险。医护人员应在开始使用Kineret治疗之前，遵循CDC现行指南，以评估和治疗可能的潜伏性结核感染。

与TNF阻断剂一起使用

在针对RA患者同时进行Kineret和etanercept治疗的24周研究中，联合治疗组的严重感染率（7％）高于单独使用etanercept的严重感染率（0％）。与单独的etanercept相比，Kineret和etanercept的组合不会导致更高的ACR反应率[参见临床研究（ 14 ） ]。不建议将Kineret与TNF阻断剂组合使用。

过敏反应

Kineret已报道过敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。如果发生严重的超敏反应，应停止给予Kineret，并开始适当的治疗。

免疫抑制

Kineret治疗对活动性和/或慢性感染以及恶性肿瘤发展的影响尚不清楚[参见不良反应（ 6 ） ]。

免疫接种

在安慰剂对照的临床试验（n = 126）中，当破伤风/白喉类毒素疫苗与Kineret并用时，在Kineret和安慰剂治疗组之间抗破伤风抗体反应没有发现差异。对于接受Kineret的患者接种其他灭活抗原的效果尚无可用数据。在接受Kineret的患者中，尚无活疫苗接种效果或活疫苗的二次感染传播效果的数据。因此，不应与Kineret一起同时使用活疫苗。

中性粒细胞计数

接受Kineret的患者中性粒细胞计数可能会减少。因此，应在开始Kineret治疗之前和接受Kineret期间评估嗜中性粒细胞计数，每月一次，持续3个月，此后每季度一次，长达1年。

在安慰剂对照研究中，接受Kineret的RA患者中，至少有一种世界卫生组织（WHO）毒性等级的中性粒细胞计数下降了8％，而安慰剂对照组为2％。接受Kineret治疗的9例患者（0.4％）经历了中性粒细胞减少（ANC <1 x 10 9 / L）。不良反应（ 6 ）：血液事件（ 6.1 ）部分中对此进行了详细讨论。

在43位NOMID患者中进行了长达60个月的随访，其中2位患者经历了中性粒细胞减少，并在持续的Kineret治疗期间随着时间的推移而消退。 [见不良反应（ 6.2 ） ]

不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

RA的临床研究经验

最严重的不良反应是：

• 严重感染– [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 中性粒细胞减少症，尤其是与TNF阻断剂联合使用时

Kineret最常见的不良反应是注射部位反应。这些反应是退出研究的最常见原因。

本文所述数据反映了3025名患者接触Kineret的情况，包括2124名接触了至少6个月的患者和884名接触了至少一年的患者。研究1和4使用建议的每日100毫克剂量。研究的患者代表了类风湿关节炎患者的总体。

注射部位反应

与Kineret相关的最常见且报告一致的与治疗相关的不良事件是注射部位反应（ISR）。在研究1和4中，有71％的患者患有ISR，通常在治疗的前4周内就报告了ISR。据报道，大多数ISR为轻度（轻度为72.6％，中度为24.1％，重度为3.2％）。 ISR通常持续14到28天，并具有以下一种或多种特征：红斑，瘀斑，炎症和疼痛。

传染病

在研究1和4的合并研究中，在盲法治疗的最初6个月中，使用Kineret治疗的患者的感染发生率为39％，而使用安慰剂治疗的患者的感染发生率为37％。研究1和研究4中严重感染的发生率在接受Kineret治疗的患者中为2％，在接受安慰剂的6个月患者中为1％。在接受Kineret治疗的患者中，超过1年的严重感染发生率为3％，接受安慰剂的患者为2％。这些感染主要由细菌事件组成，例如蜂窝组织炎，肺炎，骨骼和关节感染。感染消除后，大多数患者（73％）继续使用研究药物。没有严重的机会性感染的报道。与安慰剂（50名患者中的0名，0％）相比，用Kineret治疗（177名患者中的8名，4.5％）时，哮喘患者出现严重感染的风险更高。

在开放标签扩展研究中，严重感染的总体发生率在一段时间内是稳定的，与对照试验中观察到的相当。在临床研究和上市后的经验中，已经观察到机会感染病例，其中包括真菌，分枝杆菌和细菌病原体。已经在所有器官系统中注意到感染，并且在单独或与免疫抑制剂联合使用Kineret的患者中已有报道。

在同时接受Kineret和etanercept长达24周的患者中，严重感染的发生率为7％。最常见的感染包括细菌性肺炎（4例）和蜂窝组织炎（4例）。一名肺纤维化和肺炎患者因呼吸衰竭死亡。

恶性肿瘤

在临床试验中平均用15个月（约6400例患者的治疗）接受Kineret治疗的5300名RA患者中，观察到8例淋巴瘤，发病率为0.12例/ 100患者/年。根据美国国家癌症研究所的监视，流行病学和最终结果（SEER）数据库，这比一般人群中预期的淋巴瘤发生率高3.6倍。 3 RA人群中淋巴瘤的发病率增加了几倍，据报道，在疾病活动更为严重的患者中淋巴瘤的发病率可能会进一步增加。除淋巴瘤外，观察到37例恶性肿瘤。其中，最常见的是乳房，呼吸系统和消化系统。在研究4中观察到3个黑色素瘤及其长期开放标签扩展，大于1个预期病例。这一发现的意义尚不清楚。尽管RA患者，特别是患有高活性疾病的RA患者，罹患淋巴瘤的风险更高（高达几倍），但IL-1受体阻滞剂在恶性肿瘤发展中的作用尚不清楚。

血液学事件

在使用Kineret进行的安慰剂对照研究中，接受Kineret的患者中有8％的白血球总数降低了至少一种WHO毒性等级，而安慰剂患者为2％。接受Kineret治疗的9名患者（0.4％）出现中性粒细胞减少症（ANC <1 x 10 9 / L）。接受Kineret的患者中至少有一种WHO毒性等级的嗜酸性粒细胞差异百分比增加了9％，而安慰剂患者为3％。在同时使用Kineret和etanercept治疗的患者中，有2％出现中性白细胞减少症（ANC <1 x 10 9 / L）。中性粒细胞减少时，一名患者发生蜂窝织炎，并通过抗生素治疗得以恢复。接受Kineret的患者中有2％的患者的血小板减少（全部为WHO毒性一级），而安慰剂患者为0％。

过敏反应

Kineret已报道超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，荨麻疹，皮疹和瘙痒。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。在研究1和研究4中，可获得长达36个月的数据，其中49％的患者使用生物传感器测定法在一个或多个时间点检测到抗烟碱结合抗体呈阳性。在1615位在第12周或更晚可获得数据的患者中，有30位（2％）在基于细胞的生物测定法中中和抗体检测为阳性。在13名具有可用随访数据的患者中，有5名患者在研究结束时仍保持中和抗体阳性。没有观察到抗体发生与不良事件之间的相关性。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括样品处理，伴随药物和潜在疾病。由于这些原因，将针对Kineret的抗体发生率与针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

血脂

在使用Kineret治疗的某些患者中观察到胆固醇升高。

其他不良事件

表1反映了研究1和研究4中的不良事件，这些不良事件在接受Kineret治疗的患者中持续6个月的频率≥5％。

NOMID的临床研究经验

本文描述的数据反映了对43名暴露于Kineret长达60个月的NOMID患者进行的开放标签研究，总计159.8患者年。

患者的起始剂量为1-2 mg / kg /天，平均维持剂量为3-4 mg / kg /天，具体取决于疾病的严重程度。在小儿NOMID患者中，高达7.6 mg / kg /天的剂量已维持长达15个月。

在43位接受治疗的患者中，有14位报告了24例严重不良事件。报告的最常见的SAE类型是感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。五项SAE与腰穿有关，这是研究程序的一部分。

没有因AE而永久终止研究药物治疗。 5例患者因不良事件调整了剂量；所有这些都是与疾病发作有关的剂量增加。

在治疗的前6个月，AE的报告频率最高。 AE的发生率并没有随时间增加，并且没有出现新类型的AE。

在治疗的前6个月（发生率> 10％）中最常报告的AE是注射部位反应（ISR），头痛，呕吐，关节痛，发热和鼻咽炎（表2 ）。

在60个月的研究期内，最经常报告的AE是关节痛，头痛，发热，上呼吸道感染，鼻咽炎和皮疹，以事件/患者的接触年数计算。

<2岁，2-11岁和12-17岁的不同年龄组的AE分布与≥18岁患者的AE分布相对应，但感染和相关症状在<2岁的患者中更为常见。

传染病

在治疗的前6个月（2.3感染/患者年）中，感染的报告率高于前6个月后（1.7感染/患者年）。最常见的感染是上呼吸道感染，鼻窦炎，耳朵感染和鼻咽炎。

没有因感染导致死亡或永久性治疗中断。一名患者在感染期间暂时停止Kineret的给药，而5名患者由于与感染有关的疾病发作而增加了Kineret的剂量。 7例患者中有13例感染被分类为严重感染，最常见的分别是3例和2例患者的肺炎和肠胃炎。没有严重的机会性感染的报道。

小于12岁的患者报告感染的频率最高。

血液学事件

Kineret治疗开始后，有2例患者出现中性粒细胞减少。这些患者之一经历了上呼吸道感染和中耳炎感染。随着持续的Kineret治疗，嗜中性白血球减少症的两种发作随着时间的流逝而消失。

注射部位反应

在60个月的研究期内，总共有10位患者报告了17次注射部位反应（ISR）。在17个ISR中，有11个（65％）在第一个月发生，在前6个月中有13个（76％）被报告。治疗第2年后未报告ISR。据报道，大多数ISR为轻度（76％轻度，24％中度）。没有患者因注射部位反应而永久或暂时终止Kineret治疗。

免疫原性

未评估Kineret在NOMID患者中的免疫原性。

在使用Kineret治疗的最初6个月（最多60个月）后发生的最常见不良反应包括：关节痛，头痛，发热，上呼吸道感染，鼻咽炎和皮疹。

上市后经验

在Kineret的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肝胆疾病：

• 转氨酶升高
• 非传染性肝炎

血液学事件：

• 血小板减少症，包括严重的血小板减少症（即血小板计数<10x10 9 / L）

药物相互作用

尚未进行人类受试者的药物相互作用研究。在大鼠中进行毒理学和毒物代谢动力学研究时，未发现将两种药物同时给药时甲氨蝶呤或Kineret的清除率或毒理学特征有任何改变。

TNF阻断剂

在同时进行Kineret和etanercept治疗的患者中，观察到的严重感染发生率高于单独使用etanercept的患者[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]。接受Kineret和etanercept并发治疗的患者中有2％出现中性白细胞减少症（ANC <1 x 10 9 / L）。不建议将Kineret与TNF阻断剂组合使用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

回顾性研究和有关孕妇使用Kineret的病例报告的可用数据不足以确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或母婴不良事件的风险（参见数据） 。活动性类风湿关节炎或与隐索蛋白相关的周期性综合征（CAPS）相关的母亲和胎儿都有风险（请参阅临床注意事项）。在动物繁殖研究中，在器官发生过程中对怀孕的大鼠和兔子皮下注射类似物，没有显示出对人体的最大建议剂量（MRHD）高达25倍的胎儿伤害证据（参见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

已发表的数据表明类风湿关节炎或CAPS妇女的不良妊娠结局风险与疾病活动增加有关。不良的妊娠结局包括早产（妊娠37周之前），低出生体重（<2500克）和较小的胎龄。

数据

人数据

回顾性研究和无性活动暴露的孕妇病例报告的可用数据尚未发现先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局的频率或模式增加。一项涉及白介素-1抑制剂的妊娠结局的国际多中心回顾性研究报道了23种暴露于无anakinra的孕妇。健康婴儿活产21例，流产1例，左肾发育不全1例。在所有新生儿中，检测到的肾脏畸形的估计本底率为0.2-2％。另一项回顾性研究报道了CAPS妇女中10例暴露于anakinra的妊娠。双胎妊娠有9例活产，1例流产和1例死亡。幸存的双胞胎天生健康。总体而言，这些数据不能最终确定或排除怀孕期间与anakinra相关的任何风险。这些数据的方法学局限性包括样本量小以及无法控制混杂因素，例如接触药物的时间，潜在的孕产妇疾病和同时使用药物。

动物资料

在大鼠和兔子中进行了动物繁殖研究。在胚胎胎儿发育研究中，在整个器官发生过程中，从妊娠第7至17天的妊娠大鼠和妊娠兔从GD 6到妊娠的anakinra分别以12.5、50和200 mg / kg /天的皮下剂量给药。 18.在这些研究中，anakinra的剂量高达MRHD的25倍（母体皮下剂量高达200 mg / kg /天，以mg / kg为基础）没有发现对胎儿有害的证据。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中存在anakinra或对乳汁产生影响的数据。一项小型回顾性研究和上市后案例报告中的可用公开数据，未在哺乳期间使用母性anakinra与对母乳喂养婴儿的不良影响之间建立关联。哺乳期间有限的临床数据无法明确确定哺乳期Kineret对婴儿的风险。因此，应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Kineret的临床需求以及Kineret或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

NOMID研究包括36名儿科患者：13岁以下（2岁以下），18岁（2至11岁）和5岁（12至17岁）。在所有年龄组中，皮下注射Kineret的起始剂量为1-2 mg / kg /天。无论年龄大小，平均维持剂量为3-4 mg / kg / day足以维持整个研究期间的临床反应，但严重受影响的患者有时需要更高剂量。预装的注射器不允许剂量低于20 mg。

Kineret在一项单项随机，双盲，多中心试验中进行了研究，研究对象是86例多关节型青少年类风湿关节炎（JRA；年龄2-17岁），每天皮下注射1 mg / kg剂量，最大剂量为100 mg 。将经过12周开放标签磨合后获得临床反应的50例患者随机分配至Kineret（25例患者）或安慰剂（25例患者），每天给药16周。在伴随扩展研究中，这些患者中的一部分接受了Kineret的开放标签治疗长达1年。在这些研究中观察到了与成人RA患者相似的不良事件情况。这些研究数据不足以证明疗效，因此，不建议将Kineret用于青少年类风湿关节炎的儿科用途。

老人用

在临床试验中对总共752名65岁以上的RA患者（包括163名75岁以上的患者）进行了研究。这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的差异，但是不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。由于一般来说，老年人口感染的发生率较高，因此在治疗老年人时应谨慎行事。

已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。

肾功能不全

已知该药物基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大[见临床药理学（ 12.3 ） ]。

肝功能不全

尚无正式研究检查Kineret在肝功能不全患者中皮下给药的药代动力学。

过量

在RA或NOMID的临床试验中，没有Kineret报道过量的案例。在脓毒症试验中，当在72小时的治疗期内，平均计算剂量高达RA患者的35倍时，没有发现归因于Kineret的严重毒性。

种类说明

Kineret（anakinra）是人白介素1受体拮抗剂（IL-1Ra）的重组，非糖基化形式。 Kineret与天然人IL-1Ra的不同之处在于，Kineret在其氨基末端添加了一个蛋氨酸残基。 Kineret由153个氨基酸组成，分子量为17.3千道尔顿。它是使用大肠杆菌细菌表达系统通过重组DNA技术生产的。

Kineret采用带有29号针头的一次性使用的预填充玻璃注射器提供，作为无菌，透明，无色至白色，不含防腐剂的溶液，用于日常皮下（SC）给药。该溶液可以包含痕量的小的，半透明至白色的无定形蛋白质颗粒。每个预填充的玻璃注射器在含有pH 6.5的无水柠檬酸（1.29 mg），EDTA二钠（0.12 mg），聚山梨酯80（0.70 mg）和氯化钠（5.48 mg）的溶液（pH 6.5）中包含：0.67 mL（100 mg）Anakinra ）在USP注射用水中。

预填充的注射器包含一个固定在内部针头盖上的外部硬质塑料针头护罩。注射器或针头护罩组件不是用天然橡胶乳胶制成的。

Kineret-临床药理学

作用机理

Kineret通过竞争性抑制IL-1与白介素1型I受体（IL-1RI）的结合，从而阻断IL-1α和β的生物活性，IL-1RI在多种组织和器官中表达。

IL-1的产生是由炎症刺激引起的，并介导各种生理反应，包括炎症和免疫反应。 IL-1具有广泛的活性，包括通过诱导蛋白聚糖的快速丧失诱导软骨降解以及刺激骨吸收。 RA患者滑膜和滑液中天然存在的IL-1Ra水平不足以与本地产生的IL-1升高的量竞争。

CIAS1 / NLRP3基因的自发突变已在大多数伴有冷凝蛋白相关周期性综合征（如NOMID）的患者中得到鉴定。 CIAS1 / NLRP3编码冻干蛋白（一种炎性小体的成分）。活化的炎性体导致IL-1β的蛋白水解成熟和分泌，这在全身性炎症和NOMID表现中起重要作用。

药代动力学

健康受试者（n = 11）皮下推注70 mg后，Kineret的绝对生物利用度为95％。在患有RA的受试者中，在临床上相关剂量（1至2 mg / kg； n = 18）皮下给药Kineret后3至7小时，出现了Kineret的最大血浆浓度。最终半衰期为4到6小时。在RA患者中，每日皮下给药长达24周后，未观察到Kineret的意外积聚。

使用人群药代动力学分析研究了人口统计学协变量对Kineret药代动力学的影响，该研究包括341名患者，每天接受皮下注射Kineret的剂量为30、75和150 mg，持续24周。估计的Kineret清除率随肌酐清除率和体重的增加而增加。调整肌酐清除率和体重后，性别和年龄并不是平均血浆清除率的重要因素。

在NOMID患者中，每天一次的中位SC剂量为3 mg / kg，中位治疗时间为3.5年，anakinra稳态血清的中位（范围）暴露值为C max 3628（655–8511）ng / mL（ n = 16）和C 24h 203（53–1979）ng / mL（n = 16）。 anakinra的中位（范围）半衰期为5.7（3.1–28.2）小时（n = 12）。没有明显的性别差异。

肾功能不全的患者：轻度（肌酐清除率50-80 mL / min）和中度（肌酐清除率30-49 mL / min）肾功能不全的受试者的Kineret平均血浆清除率分别降低了16％和50％。在严重的肾功能不全和终末期肾脏疾病（肌酐清除率<30 mL / min 1 ）中，平均血浆清除率分别下降了70％和75％。通过血液透析或连续非卧床腹膜透析除去少于2.5％的Kineret给药剂量。基于这些观察，对于严重的肾功能不全或晚期肾病的患者，应考虑更改剂量方案[参见剂量和给药方法（ 2.2 ） ]。

肝功能不全的患者：尚未进行正式研究来检查皮下注射Kineret对肝功能不全患者的药代动力学。

非临床毒理学

致癌，诱变和生育能力受损

未进行评估Kineret致癌潜力的长期动物研究。 Kineret对皮下剂量最高200 mg / kg /天的雄性和雌性大鼠的生育力和生殖性能指标没有影响（以mg / kg计约为MRHD的25倍）。

临床研究

RA的临床研究

在3项随机，双盲，安慰剂对照试验中对Kineret的安全性和有效性进行了评估，该试验针对1790名≥18岁的活动性类风湿关节炎（RA）患者。进行了另外的第四项研究以评估安全性。在功效试验中，研究了Kineret与除肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂以外的其他可改变疾病的抗风湿药（DMARD）（研究1和2）或作为单一疗法（研究3）。

研究1涉及899名活动性RA患者，他们接受稳定剂量的甲氨蝶呤（MTX）（10至25 mg /周）至少8周。所有患者至少有6个肿胀/疼痛的关节和9个嫩痛的关节，其C反应蛋白（CRP）≥1.5 mg / dL或红细胞沉降率（ESR）为28 mm / hr。除稳定剂量的MTX外，患者还随机接受Kineret或安慰剂治疗。对前501名患者进行了活动性RA的体征和症状评估。对总共899名患者的结构损伤进行了评估。

研究2对419名活动性RA患者进行了评估，这些患者在入组前至少连续3个月接受了MTX至少6个月的治疗，包括稳定剂量（15至25 mg /周）。除稳定剂量的MTX外，患者随机接受安慰剂或五剂之一的Kineret皮下注射，持续12至24周。

研究3对472名活动性RA患者进行了评估，并具有与研究1相似的纳入标准，只是这些患者在过去6周或研究期间未接受DMARD。患者被随机分配接受Kineret或安慰剂治疗。患者未进行过DMARD治疗，或治疗失败不超过3例DMARD。

研究4是一项安慰剂对照的随机试验，旨在评估Kineret在1414例接受多种同时用药治疗其RA的患者（包括某些DMARD疗法）以及无DMARD的患者中的安全性。 TNF阻断剂依那西普和英夫利昔单抗被特别排除。并发DMARDs包括MTX，柳氮磺吡啶，羟氯喹，金，青霉胺，来氟米特和硫唑嘌呤。与研究1、2和3不同，由于基础病史（如肺炎，哮喘，受控糖尿病和慢性阻塞性肺病（COPD））而容易感染的患者也入选了[见不良反应（ 6 ） ]。

在研究1、2和3中，使用美国风湿病学会（ACR）响应标准（ACR 20 ，ACR 50 ，ACR 70 ）评估了RA的体征和症状的改善。在这些研究中，接受Kineret治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者更有可能达到ACR 20或更高的应答水平（ACR 50和ACR 70 ）（表3 ）。根据性别或种族，治疗反应率没有差异。表1中显示了研究1中ACR组件评分的结果。

在接受安慰剂的患者和接受Kineret的患者中，大多数临床反应均在入组后12周内发生。

A 24-week study was conducted in 242 patients with active RA on background methotrexate who were randomized to receive either etanercept alone or the combination of Kineret and etanercept. The ACR 50 response rate was 31% for patients treated with the combination of Kineret and etanercept and 41% for patients treated with etanercept alone, indicating no added clinical benefit of the combination over etanercept alone. Serious infections were increased with the combination compared to etanercept alone [see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ].

In Study 1, the effect of Kineret on the progression of structural damage was assessed by measuring the change from baseline at month 12 in the Total Modified Sharp Score (TSS) and its subcomponents, erosion score, and joint space narrowing (JSN) score. 2 Radiographs of hands/wrists and forefeet were obtained at baseline, 6 months and 12 months and scored by readers who were unaware of treatment group. A difference between placebo and Kineret for change in TSS, erosion score (ES) and JSN score was observed at 12 months ( Table 5 ).

The disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) was administered monthly for the first six months and quarterly thereafter during Study 1. Health outcomes were assessed by the Short Form-36 (SF-36) questionnaire. The 1-year data on HAQ in Study 1 showed more improvement with Kineret than placebo. The physical component summary (PCS) score of the SF-36 also showed more improvement with Kineret than placebo but not the mental component summary (MCS).

Clinical Studies in NOMID

The efficacy of Kineret was evaluated in a prospective, long-term, open-label and uncontrolled study which incorporated a withdrawal period in a subset of 11 patients. This study included 43 NOMID patients 0.7 to 46 years of age treated for up to 60 months. Patients were given an initial Kineret dose of 1–2.4 mg/kg body weight. During the study, the dose was adjusted by 0.5 to 1 mg/kg increments to a protocol-specified maximum of 10 mg/kg daily, titrated to control signs and symptoms of disease. The maximum dose actually studied was 7.6 mg/kg/day. The average maintenance dose was 3 to 4 mg/kg daily. In general, the dose was given once daily, but for some patients, the dose was split into twice daily administrations for better control of disease activity.

NOMID symptoms were assessed with a disease-specific Diary Symptom Sum Score (DSSS), which included the prominent disease symptoms fever, rash, joint pain, vomiting, and headache. In addition, serum amyloid A (SAA), hsCRP, and ESR levels wer