伊拉里斯

1适应症和用途

周期性发烧综合征

Ilaris®（canakinumab）为白介素1β（IL-1β），用于下面的自身炎症周期性发热综合征的治疗阻断指示：

隐索蛋白相关的周期性综合征（CAPS）

Ilaris适用于成人和4岁及4岁以上儿童的治疗与隐索蛋白相关的周期性综合征（CAPS），包括：

• 家族性冷性自身炎综合征（FCAS）
• Muckle-Wells综合征（MWS）

肿瘤坏死因子受体（TNF）相关的周期性综合征（TRAPS）

Ilaris适用于成人和小儿患者的肿瘤坏死因子（TNF）受体相关周期性综合征（TRAPS）的治疗。

高免疫球蛋白D综合征（HIDS）/甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）

Ilaris适用于成人和儿童患者的高免疫球蛋白D（Hyper-IgD）综合征（HIDS）/甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）的治疗。

家族性地中海热（FMF）

Ilaris适用于成人和小儿患者的家族性地中海热（FMF）的治疗。

斯蒂尔氏病（成年斯蒂尔氏病[AOSD]和系统性幼年特发性关节炎[SJIA]）

Ilaris适用于治疗2岁及2岁以上患者的活动性Still病，包括成年性Still病（AOSD）和系统性幼年特发性关节炎（SJIA）。

2剂量和给药

一般剂量信息

仅可作皮下注射。

隐索蛋白相关的周期性综合征（CAPS）

对于体重大于40公斤的CAPS患者，Ilaris的推荐剂量为150毫克。对于体重大于或等于15千克且小于或等于40千克的CAPS患者，推荐剂量为2 mg / kg。对于反应不充分的15至40公斤儿童，剂量可以增加到3毫克/公斤。

Ilaris每8周给药一次。

肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征（TRAPS），高免疫球蛋白D综合征/甲羟戊酸激酶缺乏症（HIDS / MKD）和家族性地中海热（FMF）

TRAPS，HIDS / MKD和FMF患者的Ilaris推荐剂量基于体重。

对于体重小于或等于40千克的患者，推荐剂量为每4周2毫克/千克。如果临床反应不充分，则可每4周将剂量增加至4 mg / kg。

对于体重大于40公斤的患者，推荐剂量为每4周150毫克。如果临床反应不充分，剂量可以每4周增加至300 mg。

斯蒂尔氏病，包括成人发作性斯蒂尔氏病（AOSD）和系统性幼年特发性关节炎（SJIA）

对于体重大于或等于7.5千克的斯蒂尔氏病（AOSD和SJIA）患者，建议的Ilaris剂量为每4周4毫克/千克（最大300毫克）。

Ilaris解决方案的管理

步骤1： Ilaris溶液的浓度为150 mg / mL。不要摇晃。溶液应基本不含颗粒，透明至乳白色，无色至浅棕黄色。如果溶液有明显的棕色变色，高度乳白色或包含可见的颗粒，请不要使用。

步骤2：使用1毫升无菌注射器和18号x 2“针头，小心抽取所需的体积，具体取决于给药剂量，并使用27号x 0.5”针头皮下注射。

应避免注射到疤痕组织中，因为这可能导致暴露于Ilaris不足。

根据当地要求丢弃未使用的产品或废料。

3剂型和强度

注射：单剂量小瓶中的150 mg / mL溶液。该溶液为透明至微乳白色，无色至微棕黄色。

4禁忌症

确认过敏的活性物质或任何赋形剂的[见提个醒GS和P recautions （5.3）和不良řeactions（6 2）]。

5警告和注意事项

严重感染

Ilaris与严重感染的风险增加有关。向感染，有反复感染史或可能使他们容易感染的潜在疾病的患者服用Ilaris时，医师应谨慎行事。在需要医疗干预的活动性感染期间，不应将Ilaris给予患者。如果患者发生严重感染，应停止服用Ilaris。

据报道，Ilaris感染主要是上呼吸道感染，在某些情况下是严重的感染。通常，观察到的感染对标准疗法有反应。据报道，在Ilaris治疗期间发现了罕见的异常或机会感染病例（例如曲霉菌病，非典型分枝杆菌感染，巨细胞病毒，带状疱疹）。 Ilaris与这些事件之间的因果关系不能排除。在临床试验中，Ilaris尚未与肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂同时使用。严重感染的发生率增加与另一种IL-1阻滞剂与TNF抑制剂联合给药有关。不建议将Ilaris与TNF抑制剂并用，因为这可能会增加发生严重感染的风险[请参阅药物相互作用（7.1） ] 。

通过阻断TNF影响免疫系统的药物与新结核病和潜伏性结核病（TB）的再激活风险增加有关。 IL-1抑制剂（如Ilaris）的使用可能会增加结核病再激活或机会性感染的风险。

在开始进行免疫调节疗法（包括Ilaris）之前，应评估患者的活动性和潜伏性结核感染。所有患者均应进行适当的筛查测试。 Ilaris尚未在结核筛查阳性的患者中进行研究，Ilaris在潜伏性结核感染患者中的安全性尚不清楚。肺结核筛查呈阳性的患者应在接受Ilaris治疗之前根据标准医疗实践进行治疗。如果在Ilaris治疗期间或之后出现任何迹象，症状或暗示结核病的高风险暴露（例如持续咳嗽，体重减轻，发烧温度低），应指导所有患者寻求医疗建议。

医疗保健提供者应在开始使用Ilaris治疗之前，遵循当前的CDC指南，以评估和治疗可能的潜伏性结核感染。

免疫抑制

抗白介素-1（IL-1）治疗对恶性肿瘤发展的影响尚不清楚。但是，使用免疫抑制剂（包括Ilaris）进行治疗可能会导致恶性肿瘤风险增加。

过敏症

Ilaris疗法已报道过敏反应。在临床试验中，尚无可归因于canakinumab治疗的过敏反应的报道。应该认识到，正在治疗的潜在疾病的症状可能与超敏反应的症状相似。 Ilaris不得用于任何对Ilaris临床过敏的患者。如果发生严重的超敏反应，应停止服用Ilaris，并开始适当的治疗[见禁忌症（4）和不良反应（6.2）] 。

免疫接种

活疫苗不应与Ilaris并用[见药物相互作用（7.2） ] 。由于尚无有关使用Ilaris的患者接受活疫苗感染的功效或二次传播感染风险的数据，因此不应与Ilaris并用活疫苗。此外，由于Ilaris可能会干扰对新抗原的正常免疫反应，因此接种疫苗对Ilaris患者可能无效。限于数据可在在患者接受Ilaris的响应于与灭活的（杀死的）疫苗接种的抗原[见药物相互作用（7.2）]。

由于IL-1阻滞可能会干扰对感染的免疫反应，因此建议在开始使用Ilaris治疗之前，成年和小儿患者应在适当且可行的情况下接受所有建议的疫苗接种，包括肺炎球菌疫苗和灭活的流感疫苗。请参阅疾病控制中心网站上的当前建议的免疫接种计划，http：//www.cdc.gov/vaccines/schedules/index.html。

巨噬细胞活化综合征

巨噬细胞活化综合症（MAS）是一种已知的威胁生命的疾病，可能在风湿病患者中发展，尤其是在斯蒂尔氏病中，应积极治疗。医师应注意感染或斯蒂尔氏病恶化的症状，因为这些是已知的MAS触发因素。在临床试验中，在接受canakinumab治疗的201例SJIA患者中观察到11例MAS。根据临床试验经验，Ilaris似乎并未增加斯蒂尔氏病患者的MAS发生率，但尚无定论。

6不良反应

在CAPS，TRAPS，HIDS / MKD，FMF或Still病的介入试验中接受Ilaris治疗的患者中，最常报告的不良药物反应是上呼吸道感染。尽管观察到严重感染，但大多数事件为轻度至中度。

Ilaris治疗的患者也有机会感染[见警告和注意事项（5.1）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

周期性发烧综合征的治疗：CAPS，TRAPS，HIDS / MKD和FMF

CAPS的治疗

本文所述数据反映了104名成年和儿科CAPS患者暴露于Ilaris的情况，包括20例FCAS，72例MWS，10例MWS / NOMID（新生儿发作多系统炎症性疾病）重叠，1例非FCAS而非MWS，以及1例在安慰剂中误诊的患者对照（35例患者）和非对照试验。 62例患者接受Ilaris暴露至少6个月，56暴露至少1年，4暴露至少3年。据报道，CAPS患者共有9例严重不良反应。其中包括眩晕（2例患者），感染（3例患者），包括阑尾切除术后腹腔内脓肿（1例患者）。在超过10％的CAPS患者中，与Ilaris治疗相关的最常见的不良反应是鼻咽炎，腹泻，流感，鼻炎，恶心，头痛，支气管炎，肠胃炎，咽炎，体重增加，肌肉骨骼疼痛和眩晕。一名患者由于潜在感染而终止治疗。

CAPS研究1在8周的开放标签期内（第1部分），随后的24周随机戒断期（第2部分），然后16周的开放标签期（第1部分）研究了Ilaris的安全性。第3部分）。如果体重大于或等于15千克且小于或等于40千克，则所有患者均接受150 mg皮下注射Ilaris或2 mg / kg的治疗（见表1）。

由于所有CAPS患者在第1部分中均接受了Ilaris，因此没有不良事件（AE）的对照数据。表1中的数据是所有接受canakinumab的CAPS患者的所有AE的数据。在CAPS研究1中，在三个研究期间中均未观察到任何类型或频率的不良事件的模式。

眩晕

据报道，CAPS研究中9％至14％的患者有Vertigo感染，仅在MWS患者中报道，有2例报告为严重不良事件。通过继续使用Ilaris治疗，所有事件均得以解决。

注射部位反应

在CAPS研究1中，在第1部分中9％的患者中观察到了皮下注射部位反应，并伴有轻度的耐受性反应。在第2部分中，每位患者（7％）出现轻度或中度耐受性反应，在第3部分中，一位患者发生中度局部耐受性反应。没有严重的注射部位反应的报道，也没有导致治疗的中断。

TRAPS，HIDS / MKD和FMF的治疗

III期试验（TRAPS，HIDS / MKD和FMF研究1） 在以下三个队列（TRAPS，HIDS / MKD和FMF）中研究了Ilaris的安全性：筛选期为12周（第1部分），然后进行16周，随机，双盲，安慰剂对照的平行治疗，手臂治疗期（第2部分），然后是24周的随机停药期（第3部分），然后是72周的开放标签治疗期（第4部分）。如果体重大于40 kg，则随机分配给第2部分中的Ilaris治疗的所有患者每4周皮下注射150 mg（如果体重小于或等于40 kg，则每4周皮下注射2 mg / kg）。

在TRAPS，HIDS / MKD和FMF研究1的第2部分中，最初将90例患者随机分配至Ilaris治疗，将91例患者随机分配至安慰剂。在随机分配给Ilaris的患者中，直到第16周仍保持55.6％的初始剂量，其中有6.7％在第7天和第15天之间接受额外的Ilaris剂量。在随机分配给安慰剂的患者中，直到第16周的9.9％仍使用安慰剂，且切换率为28.6％。在第15天之前接受Ilaris的积极治疗。

总体而言，安全性组中有43例TRAPS，68例HIDS / MKD和58例FMF患者，其canakinumab累积暴露量为47.61患者年。安慰剂组的累积暴露为8.03患者年。

在TRAPS，HIDS / MKD和FMF研究1的第2部分中，共有22位3至76岁的TRAPS患者，37位2至43岁的HIDS / MKD患者和31位2至2岁的FMF患者在临床试验的安慰剂对照期间，最初将60岁的患者随机分配为每四周使用Ilaris 150 mg治疗。此外，在第2部分中，对4名非随机患者（2名20和29岁的非外显子10突变的FMF患者和2名均为1岁的HIDS / MKD患者）进行了开放标签治疗。

在TRAPS，HIDS / MKD和FMF患者中，与Ilaris治疗相关的最常见的不良反应（大于或等于10％）是注射部位反应和鼻咽炎。在TRAPS，HIDS / MKD和FMF患者中，与Ilaris治疗相关的不良反应（大于或等于3％）报道为注射部位反应（10.1％）和包括鼻咽炎（10.7％），上呼吸道在内的感染。感染（7.1％），鼻炎（5.3％），肠胃炎（3.0％）和咽炎（3.0％）。在TRAPS，HIDS / MKD和FMF研究1的第2部分中，在接受Ilaris治疗的患者中，约有2.4％（例如，每100个患者日为0.03天）观察到严重感染（例如结膜炎，肺炎，咽炎，咽炎）。

在Ilaris治疗组中，有1例TRAPS患者因不良事件而中止治疗，2例HIDS / MKD患者因不良事件而中止治疗，没有FMF患者因不良事件而中止治疗。

注射部位反应

在TRAPS，HIDS / MKD和FMF研究1中，在第2部分中10.1％的患者中有轻度或中度耐受性反应的患者中观察到皮下注射部位反应。没有严重的注射部位反应的报道，也没有导致治疗的中断。

斯蒂尔氏病的治疗：SJIA和AOSD

在两项3期研究中，对SJIA患者中Ilaris与安慰剂的安全性进行了研究[参见临床研究（14.2）] 。 SJIA研究1中的患者通过皮下注射接受了单剂量的Ilaris 4 mg / kg（n = 43）或安慰剂（n = 41），并在第15天评估了疗效终点，并进行了安全分析，直至29天。 SJIA研究2是一个分为两部分的研究，包括开放标签的单臂积极治疗期（第一部分），然后是随机，双盲，安慰剂对照，事件驱动的戒断设计（第二部分）。总体上，共有177名患者参加了研究，并在第I部分中接受了Ilaris 4 mg / kg（最高300 mg最高），每4周有100名患者接受了Ilaris 4 mg / kg（最高300 mg最高）或在第1部分中接受了安慰剂二。表2中列出的药物不良反应显示出两项试验中的安慰剂发生率均高于安慰剂。超过10％的SJIA患者与Ilaris治疗相关的药物不良反应是感染，腹痛和注射部位反应。在接受该治疗的患者中，约有4％至5％（每100个患者日为0.02至0.17例）出现严重感染（例如，肺炎，水痘，胃肠炎，麻疹，败血症，中耳炎，鼻窦炎，腺病毒，淋巴结脓肿，咽炎）。两项研究中的Ilaris。

不良反应根据MedDRA 15.0版系统器官分类列出。

在一项针对36名成人患者（22至70岁）的随机，双盲，安慰剂对照研究（GDE01T）中，Ilaris在AOSD患者中的安全性与在SJIA患者中观察到的相似。

过敏症

在临床试验中，尚无可归因于canakinumab治疗的过敏反应的报道。在CAPS试验中，一名患者停药，而在TRAPS，HIDS / MKD，FMF和Still病试验中，没有患者因超敏反应而停药。任何已知对Ilaris过敏的临床患者均不应使用Ilaris [请参阅禁忌症（4）和警告和注意事项（5.3）] 。

免疫原性

使用生物传感器结合测定法或桥接免疫测定法来检测接受Ilaris的患者中针对canakinumab的抗体。在分别接受CAPS和SJIA治疗的Ilaris患者中，分别观察到约有1.5％和3.1％的抗Ilaris抗体。未检测到中和抗体。没有观察到抗体发展与临床反应或不良事件的明显相关性。 CAPS临床研究采用生物传感器结合测定，而大多数SJIA临床研究采用桥接测定。测定中获得的数据高度依赖于几个因素，包括测定灵敏度和特异性，测定方法，样品处理，样品采集时间，伴随用药，潜在疾病以及所测试患者的数量。由于这些原因，CAPS和SJIA临床研究之间对canakinumab抗体发生率的比较或与其他产品抗体发生率的比较可能会产生误导。

在16周的治疗中，没有用iris剂量150 mg和300 mg治疗的TRAPS，HIDS / MKD，FMF，SJIA或AOSD患者的抗卡那曲单抗抗体呈阳性。

实验室发现

血液学

TRAPS，HIDS / MKD和FMF

总体而言，在TRAPS，HIDS / MKD和FMF研究1中，有6.5％的患者中性粒细胞计数降低（大于或等于2级），血小板计数降低（大于或等于2级）据报道。患者的0.6％。

嘉嘉

在Ilaris的临床试验期间，白细胞，中性粒细胞和血小板的平均值下降。

在SJIA研究2的随机，安慰剂对照部分中，Ilaris组的5例患者（10.4％）的白细胞计数（WBC）下降低于或等于正常下限（LLN）的0.8倍，与安慰剂组为2（4.0％）。据报道，Ilaris组中有3例患者（6.0％）的中性粒细胞绝对计数（ANC）暂时降低至1x10 9 / L以下，而安慰剂组为1例（2.0％）。 Ilaris组观察到1例ANC低于0.5x10 9 / L，而安慰剂组则无。

3名（6.3％）Ilaris治疗的患者与1名（2.0％）安慰剂治疗的患者观察到轻度（小于LLN且大于75x10 9 / L）和血小板计数的短暂下降。

肝Ťransaminases

在用Ilaris治疗的患者中观察到转氨酶升高。

在SJIA研究2的随机安慰剂对照部分中，有2例（4.1％）接受Ilaris治疗的患者和1例（2.0％）出现了高ALT和/或AST，高于或等于正常上限（ULN）的3倍。 ）安慰剂患者。所有患者在下次访视时均具有正常值。

胆红素

在用Ilaris治疗的患者中观察到无症状和轻度的血清胆红素升高，但转氨酶未同时升高。

7药物相互作用

Ilaris与其他药物之间的相互作用尚未在正式研究中进行调查。

TNF阻断剂和IL-1阻断剂

严重感染的发生率增加和中性粒细胞减少症的风险增加与另一患者群体中另一种IL-1阻断剂与TNF抑制剂的联合给药有关。将Ilaris与TNF抑制剂一起使用也可能导致类似的毒性，因此不建议使用，因为这可能会增加严重感染的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

尚未研究将Ilaris与其他阻断IL-1的药物同时给药。基于Ilaris与重组IL-1ra之间潜在的药理相互作用，不建议同时服用Ilaris和其他阻断IL-1或其受体的药物。

免疫接种

在接受伊拉瑞斯疫苗治疗的患者中，尚无活疫苗接种效果或活疫苗二次感染传播的数据。因此，不应与Ilaris同时接种活疫苗。建议在可能的情况下，小儿和成年患者应在开始Ilaris治疗之前按照当前的免疫指南完成所有免疫接种 [请参阅警告和注意事项（5. 4 ） ] 。

细胞色素P450底物

CYP450酶的形成受到慢性炎症过程中细胞因子（例如IL-1）水平升高的抑制。因此，预期对于与IL-1结合的分子（如canakinumab），CYP450酶的形成可被标准化。这与具有较窄治疗指数的CYP450底物在临床上有关，在该底物中剂量是单独调整的（例如，华法林）。在开始卡那基单抗后，在接受这些类型的药物治疗的患者中，应进行疗效或药物浓度的治疗性监测，并且可能需要根据需要调整药物的个体剂量。

8在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

售后经验中可用的人类数据以及有关孕妇使用Ilaris的已发表病例报告不足以确定与药物相关的重大先天缺陷，流产以及不良母婴后果的风险。 Canakinumab与其他单克隆抗体一样，主要在妊娠的第三个月期间活跃地通过胎盘转运，并且可能导致子宫内暴露的婴儿发生免疫抑制（参见临床注意事项）。

在对mar猴的动物胚胎-胎儿发育研究中，没有证据表明在器官发生期间以及随后的妊娠中，以canakinumab皮下注射canakinumab的胚胎毒性或胎儿畸形，其剂量产生的暴露量约为最大推荐人类剂量下的暴露量的11倍。 （MRHD）及更高版本。在产前暴露于MRHD约11倍或更高浓度的Ilaris后，在mar猴中观察到胎儿骨骼发育的延迟。在器官发生期间，在给小鼠服用Ilaris类似物的小鼠中观察到胎儿骨骼发育的类似延迟。骨骼骨化的延迟是在正常的结构/骨骼下与预期的骨化状态发生的变化：这些发现通常是可逆的或短暂的，并且对出生后的生存无害（请参阅动物数据）。

所指示人群的主要先天缺陷和流产的估计背景风险未知。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

随着怀孕的进行，单克隆抗体越来越多地通过胎盘运输，在孕晚期转移的抗体最大。由于IL-1阻滞可能会干扰对感染的免疫反应，因此，在母亲最后一次服用Ilaris后至少4至12个月内对在子宫内暴露于Ilaris的婴儿接种活疫苗之前，应考虑风险和益处。在子宫内暴露于伊拉瑞斯的婴儿中，避免使用活疫苗的理想时间尚不清楚，因为关于出生时婴儿血清canakinumab的血清数据不足，并且出生后婴儿血清中canakinumab持续存在的时间也未知。

数据

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，怀孕的mar猴从妊娠第25天到140天接受canakinumab的剂量所产生的暴露量约为MRHD的11倍甚至更高（在母体皮下剂量为15的曲线下[AUC]下的血浆面积） ，每周两次，50或150 mg / kg）。 Ilaris没有引起任何胚胎毒性或胎儿畸形的证据。与并发对照相比，fe猴骨骼发育迟缓的所有剂量水平下，胎儿终末尾椎骨不完全骨化和错位和/或二分体椎骨的发生率都有所增加。由于Ilaris不会与小鼠或大鼠IL-1β发生交叉反应，因此在妊娠第6、11和11天的器官发生期间，将15、50或150 mg / kg剂量的Ilaris鼠类似物皮下注射给怀孕的小鼠。 17.在所有测试剂量水平下，胎儿的顶骨和额叶头骨骨不完全骨化的发生率均呈剂量依赖性。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中canakinumab的存在或对牛奶生产的影响的信息。少数已发表的病例报告并未在哺乳期使用孕产妇canakinumab与对母乳喂养婴儿的不良影响之间建立关联。已知母乳中存在母体IgG。 canakinumab对母乳的影响以及母乳喂养婴儿可能的全身性暴露尚不清楚。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Ilaris的临床需求以及Ilaris或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Ilaris的CAPS试验共纳入23名年龄在4岁至17岁之间的儿科患者（其中11名青少年接受了150 mg皮下治疗，而12名儿童接受了2 mg / kg的体重大于或等于2 mg / kg的治疗）至15公斤且小于或等于40公斤）。大多数患者在临床症状和炎症的客观指标（例如血清淀粉样蛋白A [SAA]和C反应蛋白）方面有所改善。总体而言，Ilaris在小儿和成年患者中的疗效和安全性相当。上呼吸道感染是最常报告的感染。 Ilaris在4岁以下的CAPS患者中的安全性和有效性尚未确定[参见临床药理学（12.3）] 。

还没有确定Ilaris在2岁以下的SJIA患者中的安全性和有效性[请参见临床药理学（12.3）] 。

TRAPS，HIDS / MKD和FMF试验共纳入102名年龄在2至17岁之间的接受Ilaris治疗的儿科患者（TRAPS，HIDS / MKD和FMF患者）。总体而言，与总体TRAPS，HIDS / MKD和FMF人群（包括成年和儿科患者，N = 169）相比，Ilaris在儿科患者的疗效，安全性和耐受性方面没有临床意义的差异。大多数儿科患者的临床症状和客观炎症标志物均得到改善。

由于IL-1阻滞可能会干扰对感染的免疫反应，因此建议在开始使用Ilaris治疗之前，儿科患者应接受所有建议的疫苗接种。避免在儿科患者或母体给药后暴露于子宫内的婴儿中与Ilaris治疗同时使用活病毒疫苗[见警告和注意事项（5.4）和在特定人群中使用（8.1）] 。

老人用

Ilaris的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

肾功能不全的患者

没有正式的研究来检查Ilaris在肾功能不全患者中皮下给药的药代动力学。

肝功能不全患者

没有正式的研究来检查Ilaris在肝功能不全患者中皮下给药的药代动力学。

10过量

没有报道过量的确诊病例。如果服药过量，建议对受试者进行任何不良反应或影响的体征和症状的监测，并立即采取适当的对症治疗。

11说明

Canakinumab是一种重组人抗人IL-1β单克隆抗体，属于IgG1 /κ同种型亚类。它在鼠Sp2 / 0-Ag14细胞系中表达，由两条447-（或448-）残基重链和两条214-残基轻链组成，去糖基化时分子量为145157道尔顿。 canakinumab的两条重链均包含与天冬酰胺298（Asn 298）的蛋白质骨架连接的寡糖链。

通过使用稳定转染的细胞系，比较canakinumab对报告基因荧光素酶的IL-1β依赖性表达与canakinumab内部参考标准的抑制，来测量canakinumab的生物学活性。

伊拉里斯注射液

Ilaris（canakinumab）注射液为无菌，不含防腐剂，透明至乳白色，无色至浅棕黄色溶液，用于皮下注射的单剂量玻璃小瓶，带涂层塞子和铝盖。每个小瓶提供1 mL溶液，其中包含150 mg卡那康单抗，L-组氨酸（2.1 mg），L-组氨酸HCl一水合物（1.3 mg），甘露醇（49.2 mg），聚山梨酸酯80（0.4 mg）和无菌注射用水。

12临床药理学

作用机理

Canakinumab是IgG1 /κ同种型的人单克隆抗人IL-1β抗体。 Canakinumab结合人IL-1β并通过阻断其与IL-1受体的相互作用来中和其活性，但它不结合IL-1α或IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）。

CAPS是指罕见的遗传综合症，通常由NLRP-3 [核苷酸结合域，富含亮氨酸的家族（NLR），含3个吡喃结构域]基因的突变引起（也称为冷诱导自发性炎症综合症1 [CIAS1]）。 CAPS疾病以常染色体显性遗传，男性和女性后代同样受到影响。所有疾病共有的特征包括发烧，荨麻疹样皮疹，关节痛，肌痛，疲劳和结膜炎。

NLRP-3基因编码蛋白质cryopyrin，炎性小体的重要组成部分。隐藻蛋白调节蛋白酶caspase-1并控制IL-1β的激活。 Mutations in NLRP-3 result in an overactive inflammasome resulting in excessive release of activated IL-1β that drives inflammation. Still's disease is a severe autoinflammatory disease, driven by innate immunity by means of proinflammatory cytokines such as IL-1β.

药效学

C-reactive protein and Serum Amyloid A (SAA) are indicators of inflammatory disease activity that are elevated in patients with CAPS. Elevated SAA has been associated with the development of systemic amyloidosis in patients with CAPS. Following Ilaris treatment, CRP and SAA levels normalize within 8 days. In SJIA the median percent reduction in CRP from baseline to Day 15 was 91%. Improvement in pharmacodynamic markers may not be representative of clinical response.

药代动力学

吸收性

The peak serum canakinumab concentration (C max ) of 16 ± 3.5 mcg/mL occurred approximately 7 days after subcutaneous administration of a single, 150 mg dose subcutaneously to adult CAPS patients. The mean terminal half-life was 26 days. The absolute bioavailability of subcutaneous canakinumab was estimated to be 66%. Exposure parameters (such as AUC and C max ) increased in proportion to dose over the dose range of 0.30 to 10 mg/kg given as intravenous infusion or from 150 to 300 mg as subcutaneous injection.

分配

Canakinumab binds to serum IL-1β. Canakinumab volume of distribution (Vss) varied according to body weight and was estimated to be 6.01 liters in a typical CAPS patient weighing 70 kg, 3.2 liters in a SJIA patient weighing 33 kg, and 6.34 liters for a Periodic Fever Syndrome (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) patient weighing 70 kg. The expected accumulation ratio was 1.3-fold for CAPS patients and 1.6-fold for SJIA patients following 6 months of subcutaneous dosing of 150 mg Ilaris every 8 weeks and 4 mg/kg every 4 weeks, respectively.

消除

Clearance (CL) of canakinumab varied according to body weight and was estimated to be 0.174 L/day in a typical CAPS patient weighing 70 kg, 0.11 L/day in an SJIA patient weighing 33 kg, and 0.17 L/day in a Periodic Fever Syndrome (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) patient weighing 70 kg. There was no indication of accelerated clearance or time-dependent change in the pharmacokinetic properties of canakinumab following repeated administration. No gender- or age-related pharmacokinetic differences were observed after correction for body weight.

儿科

Pharmacokinetic properties are similar in Periodic Fever Syndromes (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF) and SJIA pediatric populations. In patients less than 2 years of age (n=7), the exposure of canakinumab were comparable to older age groups with the same weight based dose.

In CAPS patients, peak concentrations of canakinumab occurred between 2 to 7 days following single subcutaneous administration of Ilaris 150 mg or 2 mg/kg in pediatric patients. The terminal half-life ranged from 22.9 to 25.7 days, similar to the pharmacokinetic properties observed in adults.

In SJIA, exposure parameters (such as AUC and C max ) were comparable across age groups from 2 years of age and above following subcutaneous administration of canakinumab 4 mg/kg every 4 weeks. Across the indications, SJIA and AOSD, the pharmacokinetics of canakinumab are similar.

In TRAPS, HIDS/MKD, and FMF exposure parameter trough concentrations were comparable across age groups from 2 to less than 20 years following subcutaneous administration of canakinumab 2 mg/kg every 4 weeks.

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

致癌，诱变，生育力受损

Long-term animal studies have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of canakinumab.

As canakinumab does not cross-react with rodent IL-1β, male and female fertility was evaluated in a mouse model using a murine analog of canakinumab. Male mice were treated weekly beginning 4 weeks prior to mating and continuing through 3 weeks after mating. Female mice were treated weekly for 2 weeks prior to mating through gestation day 3 or 4. The murine analog of canakinumab did not alter either male or female fertility parameters at subcutaneous doses up to 150 mg/kg.

14 CLINICAL STUDIES

Treatment of CAPS

The efficacy and safety of Ilaris for the treatment of CAPS was demonstrated in CAPS Study 1, a 3-part trial in patients 9 to 74 years of age with the MWS phenotype of CAPS. Throughout the trial, patients weighing more than 40 kg received Ilaris 150 mg and patients weighing 15 to 40 kg received 2 mg/kg. Part 1 was an 8-week open-label, single-dose period where all patients received Ilaris. Patients who achieved a complete clinical response and did not relapse by Week 8 were randomized into Part 2, a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled withdrawal period. Patients who completed Part 2 or experienced a disease flare entered Part 3, a 16-week open-label active treatment phase. A complete response was defined as ratings of minimal or better for physician's assessment of disease activity (PHY) and assessment of skin disease (SKD) and had serum levels of C-Reactive Protein (CRP) and Serum Amyloid A (SAA) less than 10 mg/L. A disease flare was defined as a CRP and/or SAA values greater than 30 mg/L and either a score of mild or worse for PHY or a score of minimal or worse for PHY and SKD.

In Part 1, a complete clinical response was observed in 71% of patients one week following initiation of treatment and in 97% of patients by Week 8 (see Table 3 and Figure 1). In the randomized withdrawal period, a total of 81% of the patients randomized to placebo flared as compared to none (0%) of the patients randomized to Ilaris. The 95% confidence interval for treatment difference in the proportion of flares was 53% to 96%. At the end of Part 2, all 15 patients treated with Ilaris had absent or minimal disease activity and skin disease (see Table 3).

In a second trial, patients 4 to 74 years of age with both MWS and FCAS phenotypes of CAPS were treated in an open-label manner. Treatment with Ilaris resulted in clinically significant improvement of signs and symptoms and in normalization of high CRP and SAA in a majority of patients within 1 week.

Markers of inflammation CRP and SAA normalized within 8 days of treatment in the majority of patients. Normal mean CRP (Figure 1) and SAA values were sustained throughout CAPS Study 1 in patients continuously treated with canakinumab. After withdrawal of canakinumab in Part 2, CRP (Figure 1) and SAA values again returned to abnormal values and subsequently normalized after reintroduction of canakinumab in Part 3. The pattern of normalization of CRP and SAA was similar.

Figure 1. Mean C-Reactive Protein Levels at the End of Parts 1, 2, and 3 of CAPS Study 1

Treatment of Periodic Fever Syndromes: TRAPS, HIDS/MKD, and FMF

The efficacy and safety of Ilaris for the treatment of TRAPS, HIDS/MKD, and FMF was demonstrated in a 4-Part study (TRAPS, HIDS/MKD, and FMF Study 1) consisting of three separate, disease cohorts (TRAPS, HIDS/MKD, and FMF) which enrolled 185 patients aged greater than 28 days. Patients in each cohort entered a 12-week screening period (Part 1) during which they were evaluated for the onset of disease flare. Patients aged 2 to 76 years were then randomized at flare onset into a 16-week double-blind, placebo-controlled treatment period (Part 2) where they received either 150 mg Ilaris (2 mg/kg for patients weighing less than or equal to 40 kg) subcutaneously or placebo every 4 weeks. Part 3 and Part 4 of this study are ongoing.

Randomized patients in Part 2 treated with Ilaris whose disease flare did not resolve, or who had persistent disease activity from Day 8 up to Day 14 (Physician's Global Assessment [PGA] greater than or equal to 2 or C-reactive Protein [CRP] greater than 10 mg/L and no reduction by at least 40% from baseline) received an additional dose of 150 mg (or 2 mg/kg for patients weighing less than or equal to 40 kg). Patients treated with Ilaris whose disease flare did not resolve, or who had persistent disease activity from Day 15 up to Day 28 (PGA greater than or equal to 2 or CRP greater than 10 mg/L and no reduction by at least 70% from baseline), also received an additional dose of 150 mg (or 2 mg/kg for patients weighing less than or equal to 40 kg). On or after Day 29, patients treated with Ilaris in Part 2 with PGA greater than or equal to 2 and CRP greater than or equal to 30 mg/L were also up-titrated. All up-titrated patients remained at the increased dose of 300 mg (or 4 mg/kg for patients weighing less than or equal to 40 kg) every 4 weeks.

The primary efficacy endpoint of the randomized, 16-week treatment period (Part 2) was the proportion of complete responders within each cohort as defined by patients who had resolution of their index disease flare at Day 15 and did not experience a new disease flare during the remainder of the 16-week treatment period. Resolution of the index disease flare (initial flare at the time of the randomization) was defined at the Day 15 visit as a PGA Disease Activity score less than 2 (“minimal or no disease”) and C-reactive Protein (CRP) within normal range (less than or equal to 10 mg/L) or reduction greater than or equal to 70% from baseline. The key signs and symptoms assessed in the PGA for each condition were the following: TRAPS: abdominal pain, skin rash, musculoskeletal pain, eye manifestations; HIDS/MKD: abdominal pain; lymphadenopathy, aphthous ulcers; FMF: abdominal pain, skin rash, chest pain, arthralgia/arthritis. A new flare was defined as a PGA score greater than or equal to 2 (“mild, moderate, or severe disease”) and CRP greater to or equal than 30 mg/L. In the 16-week treatment period (Part 2), patients who needed dose escalation, who crossed over from placebo to Ilaris, or who discontinued from the study due to any reason prior to Week 16 were considered as non-responders.

Patients randomized in the TRAPS cohort (N=46) were aged 2 to 76 years (median age at baseline: 15.5 years) and of this population, 57.8% did not have fever at baseline. Randomized TRAPS patients were those with chronic or recurrent disease activity defined as 6 flares per year (median number of flares per year: 9.0) with PGA greater than or equal to 2 and CRP greater than 10 mg/L (median CRP at baseline: 112.5 mg/L). In the TRAPS cohort, 11/22 (50.0%) patients randomized to Ilaris 150 mg every 4 weeks received up-titration to 300 mg every 4 weeks during the 16-week treatment period, while 21/24 (87.5%) patients randomized to placebo crossed over to Ilaris.

Patients randomized in the HIDS/MKD cohort (N=72) were aged 2 to 47 years (median age at baseline: 11.0 years) and of this population, 41.7% did not have fever at baseline. Randomized HIDS/MKD patients were those with a confirmed diagnosis of HIDS according to known genetic MVK/enzymatic (MKD) findings, and documented prior history of greater than or equal to 3 febrile acute flares within a 6-month period (median number of flares per year: 12.0) when not receiving prophylactic treatment and during the study, had active HIDS flares defined as PGA greater than or equal to 2 and CRP greater than 10 mg/L (median CRP at baseline: 113.5 mg/L). In the HIDS/MKD cohort, 19/37 (51.4%) patients randomized to Ilaris 150 mg every 4 weeks received up-titration to 300 mg every 4 weeks during the 16-week treatment period, while 31/35 (88.6%) patients randomized to placebo crossed over to Ilaris.

Patients randomized in the FMF cohort (N=63) were aged 2 to 69 years (median age at baseline: 18.0 years) and of this population, 76.2% did not have fever at baseline. Randomized FMF patients were those with documented active disease despite colchicine therapy or documented intolerance to effective doses of colchicine. Patients had active disease defined as at least one flare per month (median number of flares per year: 18.0) and CRP greater than 10 mg/L (median CRP at baseline: 94.0 mg/L). Patients were allowed to continue their stable dose of colchicine without change. Of the 63 randomized patients, 55 (87.3%) were taking concomitant colchicine therapy on or after randomization. In the FMF cohort, 10/31 (32.3%) patients randomized to Ilaris 150 mg every 4 weeks received up-titration to 300 mg every 4 weeks during the 16-week treatment period, while 27/32 (84.4%) patients randomized to placebo crossed over to Ilaris.

For the primary efficacy endpoint, Ilaris was superior to placebo in the proportion of TRAPS, HIDS/MKD, and FMF patients who resolved their index disease flare at Day 15 and had no new flare over the 16 weeks of treatment from the time of the resolution of the index flare (see Table 4).

At Day 15, a higher proportion of Ilaris-treated patients compared to placebo-treated patients experienced resolution of their index flare in all disease cohorts (see Table 5).

There was supportive evidence of efficacy for Ilaris at Day 15, as compared to placebo, for the components of the primary endpoint, CRP and PGA Disease Activity score, as well as for the secondary endpoint SAA level (see Table 6).