比诺斯托

适应症和用途

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

Binosto泡腾片70毫克适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。对于骨质疏松症的治疗，阿仑膦酸钠可增加骨量并减少骨折的发生率，包括髋部和脊柱的骨折（椎骨压缩性骨折）。 [请参阅临床研究（ 14.1 ）。]

骨质疏松症男性增加骨量的治疗

Binosto适用于增加患有骨质疏松症的男性的骨量[见临床研究（ 14.2 ）] 。

重要使用限制

最佳使用期限尚未确定。 Binosto治疗骨质疏松症的安全性和有效性基于四年的临床数据。所有接受双膦酸盐治疗的患者均应定期评估是否需要继续治疗。低骨折风险的患者在使用3至5年后应考虑停药。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。

剂量和给药

绝经后妇女骨质疏松症的治疗

建议剂量为每周一次一次70毫克泡腾片。

骨质疏松症男性增加骨量的治疗

建议剂量为每周一次一次70毫克泡腾片。

重要管理说明

指导患者执行以下操作，以确保充分吸收药物并降低食道不良反应的风险：等待不到30分钟，或与食物，饮料（非纯水）或其他药物一起服用比诺斯托，会降低比诺斯托的作用，减少其进入人体的吸收[见药物相互作用（ 7.1 ）] 。

• 当天发作时服用Binosto，当天至少进食第一批食物，饮料或药物前30分钟。
• 将泡腾片仅溶于4盎司的室温普通水（不溶于矿泉水或调味水）。
• 泡腾停止后至少等待5分钟，然后将溶液搅拌约10秒钟并摄取。
• 避免这一天的第一类食品后服用Binosto直到后躺着至少30分钟。
• 请勿在就寝时间或一天前服用Binosto。
• 不遵守这些说明可能会增加食道不良反应的风险[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

补充钙和维生素D的建议

如果饮食摄入不足，则指示患者补充钙和维生素D [参见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。维生素D功能不足风险增加的患者（例如，70岁以上，在家中或长期患病的老人）可能需要补充维生素D。胃肠道吸收不良综合征患者可能需要更高剂量的维生素D补充，应考虑测量25-羟基维生素D。

遗失剂量的管理说明

如果错过每周一次的剂量，请让患者记住后在早晨服用一剂。他们不应该在同一天服用2剂，而应按照最初在选定日期安排的每周服用一次的剂量。

剂型和优势

Binosto泡腾片是圆形的，平面的，白色至灰白色的片剂，直径25毫米，边缘带有斜面，在一侧刻有“ M”，含有91.37 mg阿仑膦酸钠，相当于70 mg游离阿仑膦酸。

禁忌症

患有以下情况的患者禁用Binosto：

• 食道异常会延迟食道排空，例如狭窄或门失弛[见警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 不能站立或直立至少30分钟[请参阅剂量和用法（ 2.3 ）；警告和注意事项（ 5.1 ）]

请勿将Binosto应用于吸入风险增加的患者

• 低钙血症[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 对本产品的任何成分过敏。已经报道了包括荨麻疹和血管水肿在内的超敏反应[见不良反应（ 6.2 ）] 。

警告和注意事项

上消化道不良反应

像其他口服双膦酸盐一样，Binosto可能引起上消化道粘膜的局部刺激。由于这些可能的刺激作用以及潜在的潜在疾病恶化的危险，当将Binosto用于患有活动性上消化道问题（例如已知的Barrett食道，吞咽困难，其他食道疾病，胃炎，十二指肠炎或溃疡）的患者时，应谨慎行事。 ）。

据报道，接受口服双膦酸盐（包括阿仑膦酸钠）治疗的患者有食道不良经历，如食道炎，食道溃疡和食道糜烂，偶有出血，很少继发食道狭窄或穿孔。在某些情况下，这些病很严重，需要住院治疗。因此，内科医师应警惕任何可能引起食管反应的体征或症状，如果患者出现吞咽困难，吞咽困难，胸骨后疼痛或新发或恶化的烧心症状，应指导患者中止Binosto并就医。

在服用含阿仑膦酸钠的口服双膦酸盐后躺下的患者和/或在出现暗示食管刺激的症状后继续服用含阿仑膦酸钠的口服二膦酸盐的患者，发生严重食道不良反应的风险似乎更大。因此，将完整的剂量说明提供给患者并由患者理解是非常重要的[见剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。对于因精神残疾而无法遵守用药说明的患者，应在适当的监督下使用Binosto治疗。

尽管在对照临床试验中未观察到增加的风险，但有口服双膦酸盐治疗的胃和十二指肠溃疡的上市后报道，尽管严重，并发并发症[见不良反应（ 6.2 ）] 。

矿物质代谢

在开始使用Binosto疗法之前，必须纠正低钙血症[请参阅禁忌症（ 4 ）]。其他影响矿物质代谢的疾病（例如维生素D缺乏症）也应得到有效治疗。在患有这些疾病的患者中，Binosto治疗期间应监测血清钙和低钙血症症状。

大概是由于Binosto对增加骨骼矿物质的作用，可能会导致血清钙和磷酸盐的少量无症状降低。患者应摄入足够的钙和维生素D。

肌肉骨骼疼痛

在上市后的经验中，已报道服用经批准用于骨质疏松症治疗的双膦酸盐类药物的患者的骨，关节和/或肌肉疼痛严重，甚至丧失能力[见不良反应（ 6.2 ）] 。这类药物包括Binosto。大多数患者是绝经后妇女。开始服用药物后，症状发作的时间从一天到几个月不等。如果出现严重症状，请停止使用。多数患者停药后症状缓解。当使用相同的药物或另一种双膦酸酯治疗时，有一部分症状复发。

在安慰剂对照的阿仑膦酸钠临床研究中，阿仑膦酸钠和安慰剂组中出现这些症状的患者百分比相似。

颚骨坏死

下颌骨坏死（ONJ）可自发发生，通常与拔牙和/或局部感染有关，且愈合迟缓，并且在服用双膦酸盐类药物（包括阿仑膦酸钠）的患者中已有报道。颌骨坏死的已知危险因素包括侵入性牙科手术（例如拔牙，种植牙，骨外科），癌症诊断，伴随疗法（例如化学疗法，皮质类固醇，血管生成抑制剂），口腔卫生差和合并病疾病（例如牙周和/或其他先前存在的牙齿疾病，贫血，凝血病，感染，假牙不合适）。 ONJ的风险可能会随着双膦酸盐暴露时间的延长而增加。

对于需要侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可能会降低ONJ的风险。主治医生和/或口腔外科医生的临床判断应根据个人获益/风险评估来指导每位患者的治疗计划。

在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨坏死的患者应接受口腔外科医师的护理。在这些患者中，进行ONJ的广泛牙科手术可能会加重病情。应根据个人获益/风险评估考虑停用双膦酸盐治疗。

股骨粗隆下和干Dia端股骨骨折

在双膦酸盐治疗的患者中，已报告股骨干的非典型，低能量或低创伤性骨折。这些骨折可能发生在股骨干中的任何位置，从小转子下方到to上张开上方，并且在没有粉碎迹象的情况下横向或短斜。尚未确定因果关系，因为这些骨折也发生在未经双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中。

非典型股骨骨折最常见，对患处的损伤很小或没有损伤。它们可能是双侧的，许多患者报告在受累区域发生前驱性疼痛，通常在完全骨折发生前几周到几个月表现为钝痛，大腿疼痛。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素（例如泼尼松）的治疗。

任何有双膦酸盐暴露史且出现大腿或腹股沟疼痛的患者均应被怀疑为非典型骨折，应进行评估以排除股骨不完全骨折。存在非典型骨折的患者也应评估对侧肢体的骨折症状和体征。在风险/获益评估之前，应单独考虑中断双膦酸盐治疗。

肾功能不全

肌酐清除率<35 mL / min的患者不建议使用Binosto。

对高钠摄入敏感的患者

每个Binosto泡腾片均含650 mg钠，约等于1650 mg盐（NaCl）。在必须限制钠摄入量的患者中要小心，包括一些有心力衰竭，高血压或其他心血管疾病病史的患者[请参阅患者咨询信息（ 17.3 ）]。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Binosto（阿仑膦酸钠）泡腾片70 mg的安全性基于每天10 mg阿仑膦酸钠和每周70 mg阿仑膦酸钠的临床试验数据。

每日剂量
在四项临床试验中评估了每天10 mg阿仑膦酸钠钠治疗绝经后骨质疏松症的安全性，该试验纳入了7453名年龄在44-84岁之间的女性。研究1和研究2设计相同，为期三年，由安慰剂对照，双盲，多中心研究（美国和跨国公司，n = 994）；研究3是骨折干预试验[FIT]的三年椎骨骨折队列（n = 2027），研究4是FIT的四年临床脊椎骨折队列（n = 4432）。总体而言，有3620例患者接受了安慰剂治疗，有3432例患者接受了阿仑膦酸盐治疗。这些临床试验中包括患有胃肠道疾病并伴有非甾体类抗炎药的患者。在研究1和研究2中，所有妇女均接受了500毫克元素碳酸钙。在研究3和研究4中，所有饮食钙摄入量每天少于1000 mg的妇女每天接受500 mg钙和250 IU维生素D。

在研究1和研究2中使用阿仑膦酸盐10 mg或安慰剂治疗的患者以及研究3和研究4中的所有患者中，安慰剂组的全因死亡率为1.8％，阿仑膦酸盐组为1.8％。安慰剂组严重不良事件的发生率为30.7％，阿仑膦酸盐组为30.9％。由于任何临床不良事件而中断研究的患者比例在安慰剂组为9.5％，在阿仑膦酸盐组为8.9％。表1显示了研究者认为这些研究产生的不良反应，可能大于或等于1％的阿仑膦酸盐或安慰剂治疗患者与药物有关。

表1绝经后妇女骨质疏松症的治疗研究
研究者认为可能，可能或绝对与药物相关的不良反应，并报告为大于或等于1％的患者

很少发生皮疹和红斑。

胃肠道不良反应：一位接受了阿仑膦酸钠（10毫克/天）治疗的患者，曾有消化性溃疡病和胃切除术史，并同时服用阿司匹林，发生了具有轻度出血的吻合溃疡，这被认为与药物有关。停用阿司匹林和阿仑膦酸钠，患者康复。在研究1和研究2的人群中，有49-54％的人在基线时有胃肠道疾病史，有54-89％的人在研究期间的某些时间使用了非甾体类抗炎药或阿司匹林[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

实验室测试结果：在双盲，多中心，对照研究中，服用阿仑膦酸盐的患者中分别约有18％和10％的患者出现了无症状，轻度和短暂的血清钙和磷酸盐减少，而服用阿仑膦酸钠的患者中约有12％和3％服用安慰剂的人。但是，在两个治疗组中，血清钙降低至小于8.0 mg / dL（2.0 mM）和血清磷酸盐至小于或等于2.0 mg / dL（0.65 mM）的发生率相似。

每周加药
在一项为期一年的双盲，多中心研究中，评估了每周一次阿仑膦酸钠70 mg治疗绝经后骨质疏松症的安全性，该研究比较了每周一次阿仑膦酸钠70 mg和每天10 mg阿仑膦酸钠的安全性。每周一次阿仑膦酸盐70 mg和每天阿仑膦酸盐10 mg的总体安全性和耐受性特征相似。表2列出了研究者认为任一治疗组中大于或等于1％的患者可能，可能或肯定与药物相关的不良反应。

表2绝经后妇女骨质疏松症的治疗研究
研究者认为可能，可能或绝对与药物相关的不良反应，并报告为大于或等于1％的患者

男性骨质疏松
在两项针对男性的安慰剂对照，双盲，多中心研究中（阿仑膦酸钠10毫克/天的两年期研究和每周一次阿仑膦酸钠70毫克的一年期研究），由于任何原因导致的治疗终止率阿仑膦酸钠10 mg /天的临床不良事件为2.7％，而安慰剂为10.5％，每周一次阿仑膦酸盐70 mg的临床不良事件为6.4％，安慰剂为8.6％。下表中列出了研究人员认为大于或等于2％的阿仑膦酸盐或安慰剂治疗的患者可能与药物相关的不良反应。

表3男性骨质疏松研究
研究者认为可能，可能或绝对与药物相关的不良反应，并报告为大于或等于2％的患者

上市后经验

在批准后使用阿仑膦酸钠期间，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体：过敏反应，包括荨麻疹和血管性水肿。阿仑膦酸曾报道过短暂的肌痛，不适，乏力和发烧症状，通常与开始治疗有关。有症状的低钙血症已经发生，通常与易感性疾病有关。周围水肿。

胃肠道：食道炎，食道糜烂，食道溃疡，食道狭窄或穿孔以及口咽溃疡。胃或十二指肠溃疡，一些严重且有并发症，也有报道[见剂量和用法（ 2.3 ）；警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

牙科：已经报道了局部颌骨坏死，通常与拔牙和/或局部感染伴有愈合延迟有关[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

肌肉骨骼：骨骼，关节和/或肌肉疼痛，偶有严重疼痛且无行为能力[见警告和注意事项（ 5.3 ）] ；关节肿胀低能量股骨干和转子下骨折[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

神经系统：头晕和眩晕。

肺：急性哮喘加重。

皮肤：皮疹（偶有光敏性），瘙痒，脱发，严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死。

特殊感觉：葡萄膜炎，巩膜炎或巩膜炎。外耳道胆脂瘤（局灶性骨坏死）。

药物相互作用

钙补充剂/抗酸剂

Binosto与钙，抗酸剂或含有多价阳离子的口服药物共同给药会干扰Binosto的吸收。因此，指示患者在服用Binosto后至少等待半小时再服用其他口服药物。

阿司匹林

在临床研究中，每日剂量大于10毫克的阿仑膦酸钠和含阿司匹林产品的同时接受治疗的患者，上消化道不良事件的发生率增加。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）

Binosto可以用于服用NSAID的患者。在一项为期3年的对照临床研究（n = 2027）中，大多数患者同时接受NSAIDs治疗，与服用安慰剂的患者相比，服用阿仑膦酸钠5或10 mg /天的患者上消化道不良事件的发生率相似。但是，由于使用NSAID与胃肠道刺激有关，因此在与Binosto并用时应格外小心。

左甲状腺素

当将Binosto和levothyroxine共同施用给健康受试者时，阿仑膦酸盐的生物利用度略有降低[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

有关孕妇使用Binosto的现有数据不足以告知与药物相关的不良母体或胎儿结局风险。确认怀孕后停止Binosto。

在动物生殖研究中，从交配前到妊娠或哺乳期结束前每天对大鼠口服阿仑膦酸钠显示，植入后存活率降低，幼犬体重增加降低，起始剂量等于最高推荐每日40 mg临床剂量的一半以下（基于身体表面积，mg / m2）。在器官发生过程中对大鼠口服阿仑膦酸盐导致胎儿骨化减少，起始剂量为40毫克临床日剂量的3倍。在器官形成过程中口服剂量相当于每日40 mg临床剂量约10倍的怀孕兔子，未观察到类似的胎儿效应。

在大鼠中，口服剂量低至每日40 mg临床剂量的十分之一，导致后代延迟或分娩失败，分娩期延长以及妊娠后期由于母体低血钙而导致的母婴死亡（见数据）。

将双膦酸盐掺入骨基质中，并在几年内逐渐从中释放出来。掺入成人骨骼中且可释放到体循环中的双膦酸酯的量与双膦酸酯的使用剂量和持续时间直接相关。因此，根据双膦酸盐的作用机理，如果妇女在完成双膦酸盐治疗疗程后怀孕，则有潜在的胎儿伤害风险，主要是骨骼伤害。尚未研究变量的影响，例如停止双膦酸盐治疗至受孕之间的时间，所使用的特定双膦酸盐以及给药途径（静脉给药还是口服给药）对风险的影响。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2 4％和15 20％。

数据

动物资料

从交配前到妊娠或哺乳结束前口服给药的大鼠生殖研究显示，从2 mg / kg /天开始，植入后存活率降低，从1 mg / kg /天开始，体重增加降低，剂量小于40 mg / kg的一半。 mg基于身体表面积的临床日剂量，mg / m2。在器官发生过程中，口服剂量从10 mg / kg /天开始的大鼠，椎骨，颅骨和胸骨中胎儿骨化不完全的发生率增加（约为临床每日剂量40 mg的3倍）。在器官发生期间口服剂量高达35 mg / kg /天（约等于40 mg临床日剂量的约10倍）的怀孕兔子中未观察到类似的胎儿效应。

口服口服阿仑膦酸钠15 mg / kg /天的孕妇的总钙和离子钙均下降（约为临床日剂量40 mg的4倍），导致分娩延迟和失败。从交配前到妊娠开始以0.5 mg / kg /天（约40 mg临床日剂量的十分之一）对大鼠进行治疗，观察到由于母体血钙过低导致的长期分娩。在口服不同剂量的妊娠期口服15 mg / kg /天（约40 mg临床日剂量的4倍）的雌性大鼠中也发生过物质毒性（妊娠晚期死亡）。这些孕产妇死亡减少了，但没有因停止治疗而消除。口服或口服阿仑膦酸盐15 mg / kg /天的大鼠补充饮用水中的钙或通过皮下微型泵补充钙不能改善低钙血症或预防难产相关的母婴死亡。但是，静脉补钙可以预防孕产妇死亡，但不能预防新生儿死亡。

哺乳期

风险摘要

尚不知道阿仑膦酸盐是否存在于人母乳中，影响人乳产生或对母乳喂养婴儿有影响。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Binosto的临床需求以及Binosto或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

未将Binosto用于儿童患者。

阿仑膦酸钠的安全性和有效性在一项随机，双盲，安慰剂对照的为期2年的研究中对139名年龄在4-18岁之间，患有严重成骨不全症（OI）的儿童进行了研究。一百零九名患者被随机分配到每天5 mg阿仑膦酸钠（体重小于40公斤）或10 mg阿仑膦酸钠每天（体重大于或等于40公斤）和30例安慰剂患者中。患者的平均基线腰椎BMD Z值为-4.5。从基线到第24个月，腰椎BMD Z评分的平均变化在阿仑膦酸盐治疗的患者中为1.3，而在安慰剂治疗的患者中为0.1。阿仑膦酸钠治疗不能降低骨折的风险。在研究的第12个月之前接受放射线确认的骨折的阿仑膦酸盐治疗的患者中，有16％在第24个月的影像学评估中延迟了骨折愈合（愈伤组织重塑）或骨折不愈合，而安慰剂治疗的患者为9％ 。在阿仑膦酸盐治疗的患者中，在第24个月获得的骨组织形态计量学数据显示出骨转换减少和矿化时间延迟；但是，没有矿化缺陷。阿仑膦酸钠和安慰剂组在减轻骨痛方面没有统计学上的显着差异。儿童的口服生物利用度与成人的相似。

在长达24个月的成骨不全症患者中，阿仑膦酸钠的总体安全性与接受阿仑膦酸钠治疗的骨质疏松症的成年人的总体安全性基本相似。但是，与安慰剂相比，用阿仑膦酸钠治疗的成骨不全症患者呕吐的发生率增加。在24个月的治疗期内，用阿仑膦酸钠治疗的109例患者中有32例（29.4％）出现呕吐，而使用安慰剂治疗的30例中有3例（10％）出现呕吐。

在药代动力学研究中，接受口服单次剂量阿仑膦酸钠35或70 mg的24名小儿成骨不全患者中有6名在给药后24至48小时内出现发烧，流感样症状和/或轻度淋巴细胞减少。这些事件持续不超过2至3天并且对乙酰氨基酚有反应，这与接受双膦酸盐（包括阿仑膦酸钠）的患者报道的急性期反应一致。 [参见不良反应（ 6.2 ）。]

老人用

在骨折干预试验（FIT）中接受阿仑膦酸钠治疗的患者中，有71％（n = 2302）大于或等于65岁，有17％（n = 550）大于或等于75岁。 。在美国接受阿仑膦酸钠治疗的患者和女性多国骨质疏松症治疗研究以及男性骨质疏松症研究中， [分别参见临床研究（ 14.1 ），（ 14.2 ）]分别为65岁或65岁或以上。过度。在这些患者和年轻患者之间未观察到疗效或安全性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。

肾功能不全

肌酐清除率低于35 mL / min的患者不建议使用Binosto 。肌酐清除率值在35-60 mL / min之间的患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

由于有证据表明阿仑膦酸盐不会在胆汁中代谢或排泄，因此未对肝功能不全患者进行任何研究。无需调整剂量[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

在雌性大鼠和小鼠中，单次口服剂量后的致死率分别为552 mg / kg（3256 mg / m 2 ）和966 mg / kg（2898 mg / m 2 ）。在男性中，这些值分别略高一些，分别为626和1280 mg / kg。口服剂量高达200 mg / kg（4000 mg / m 2 ）的狗没有致死性。

没有有关使用比诺斯托过量治疗的具体信息。口服过量可能导致低血钙，低磷血症和上消化道不良事件，例如胃部不适，胃灼热，食道炎，胃炎或溃疡。应该给予牛奶或抗酸剂来结合阿仑膦酸盐。由于存在食道刺激的危险，因此不应引起呕吐，患者应保持完全直立。

透析将无益。

Binosto说明

Binosto（阿仑膦酸钠）是一种双膦酸盐，可作为破骨细胞介导的骨吸收的特异性抑制剂。双膦酸盐是焦磷酸盐的合成类似物，与骨骼中的羟基磷灰石结合。

阿仑膦酸钠在化学上被描述为（4-氨基-1-羟基丁烯）双膦酸，一钠盐，三水合物。阿仑膦酸钠的分子式为C 4 H 12 NNaO 7 P 2 •3H 2 O，分子量为325.12。阿仑膦酸钠的结构式为

阿仑膦酸钠是一种白色或几乎白色的结晶性粉末，溶于水，极微溶于甲醇，几乎不溶于二氯甲烷。

用于口服的Binosto是泡腾片剂，必须在使用前溶解在水中。每片含91.37 mg阿仑膦酸钠，相当于70 mg游离阿仑膦酸。每片还包含以下非活性成分：无水柠檬酸一钠，无水柠檬酸，碳酸氢钠和无水碳酸钠作为缓冲剂，草莓味，乙酰磺胺酸钾和三氯蔗糖。

一旦泡腾片溶解在水中，阿仑膦酸钠就存在于柠檬酸盐缓冲溶液中。

临床药理学

作用机理

动物研究表明以下作用方式。在细胞水平上，阿仑膦酸盐显示优先定位于骨吸收位点，特别是在破骨细胞下。破骨细胞通常粘附于骨表面，但缺乏皱纹的边界，表明活跃的吸收。阿仑膦酸盐不会干扰破骨细胞的募集或附着，但会抑制破骨细胞的活性。小鼠对骨骼中放射性[ 3 H] alendronate的定位研究表明，破骨细胞表面的摄取比成骨细胞表面高约10倍。分别在大鼠和小鼠中施用[ 3 H]阿仑膦酸盐后第6天和49天检查的骨骼显示，正常的骨骼形成在阿仑膦酸盐的顶部，阿仑膦酸盐并入基质内部。当掺入骨基质中时，阿仑膦酸盐没有药理活性。因此，必须连续施用阿仑膦酸盐以抑制新形成的吸收表面上的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态计量学表明，阿仑膦酸盐治疗可减少骨转换（即骨重塑的部位数量）。另外，在这些重塑部位，骨形成超过骨吸收，导致骨量逐渐增加。

药效学

阿仑膦酸酯是一种双膦酸酯，可与骨羟基磷灰石结合，并特异性抑制破骨细胞（即骨吸收细胞）的活性。阿仑膦酸盐减少骨吸收，而对骨形成没有直接影响，尽管由于骨吸收和骨形成过程中骨吸收和形成是耦合的，所以后一过程最终被减少了。

骨质疏松症的特征是骨量少，导致骨折的风险增加。可以通过发现低骨量，X射线骨折的证据，骨质疏松性骨折的历史，身高下降或后凸畸形（表明椎骨（脊柱）骨折）来证实诊断。骨质疏松症在男性和女性中均发生，但在绝经后的女性中最为常见，这是因为骨代谢增加并且骨吸收速率超过了骨形成速率。这些变化导致渐进的骨质流失，并在​​相当多的50岁以上女性中导致骨质疏松症。通常是脊柱，髋部和腕部的骨折是常见的后果。从50岁到90岁，白人女性的髋部骨折风险增加50倍，而椎骨骨折的风险增加15至30倍。据估计，约有40％的50岁女性在其余生中会承受一种或多种与骨质疏松症相关的脊柱，髋部或腕部骨折。尤其是髋部骨折与高发病率，残疾和死亡率有关。

绝经后妇女每天口服阿仑膦酸钠（5、20和40 mg，六周）产生的生化变化表明骨吸收的剂量依赖性抑制，包括尿钙减少和骨胶原降解的尿标志物（如脱氧吡啶并啉）和交联的I型胶原N端肽）。这些生物化学变化往往在阿仑膦酸盐治疗终止后的三周内趋于恢复至基线值，并且在七个月后与安慰剂无差异。

用阿仑膦酸钠10毫克/天（最多五年）长期治疗骨质疏松症，可使骨吸收，脱氧吡啶啉和交联的L型胶原N-端肽的尿排泄减少约50％和70％，达到与绝经前健康女性相似的水平。在预防骨质疏松症的研究中，每天服用阿仑膦酸钠5 mg的患者出现了类似的下降。 The decrease in the rate of bone resorption indicated by these markers was evident as early as 1 month and at 3 to 6 months reached a plateau that was maintained for the entire duration of treatment with alendronate sodium. In osteoporosis treatment studies alendronate sodium 10 mg/day decreased the markers of bone formation, osteocalcin and bone specific alkaline phosphatase by approximately 50%, and total serum alkaline phosphatase by approximately 25 to 30% to reach a plateau after 6 to 12 months. In osteoporosis prevention studies alendronate sodium 5 mg/day decreased osteocalcin and total serum alkaline phosphatase by approximately 40% and 15%, respectively. Similar reductions in the rate of bone turnover were observed in postmenopausal women during one-year studies with once weekly alendronate sodium 70 mg for the treatment of osteoporosis and once weekly alendronate sodium 35 mg for the prevention of osteoporosis. These data indicate that the rate of bone turnover reached a new steady state, despite the progressive increase in the total amount of alendronate deposited within bone.

As a result of inhibition of bone resorption, asymptomatic reductions in serum calcium and phosphate concentrations were also observed following treatment with alendronate sodium. In the long-term studies, reductions from baseline in serum calcium (approximately 2%) and phosphate (approximately 4 to 6%) were evident the first month after the initiation of alendronate sodium 10 mg. No further decreases in serum calcium were observed for the five-year duration of treatment; however, serum phosphate returned toward prestudy levels during years three through five. Similar reductions were observed with alendronate sodium 5 mg/day. In one-year studies with once weekly alendronate sodium 35 and 70 mg, similar reductions were observed at 6 and 12 months. The reduction in serum phosphate may reflect not only the positive bone mineral balance due to alendronate sodium but also a decrease in renal phosphate reabsorption.

Treatment of men with osteoporosis with alendronate sodium 10 mg/day for two years reduced urinary excretion of cross-linked N-telopeptides of type I collagen by approximately 60% and bone-specific alkaline phosphatase by approximately 40%. Similar reductions were observed in a one-year study in men with osteoporosis receiving once weekly alendronate sodium 70 mg.

药代动力学

Relative to an intravenous (IV) reference dose, the mean oral bioavailability of alendronate in women was 0.64% for doses ranging from 5 to 70 mg when administered after an overnight fast and two hours before a standardized breakfast. Oral bioavailability of the 10 mg tablet in men (0.59%) was similar to that in women when administered after an overnight fast and 2 hours before breakfast.

Binosto 70 mg effervescent tablet and alendronate sodium 70 mg tablet are bioequivalent.

A study evaluating the effect of food on the bioavailability of Binosto was performed in 119 healthy women. Bioavailability was decreased (by approximately 50%) when 70 mg alendronate sodium was administered 15 minutes before a standardized breakfast, when compared to dosing 4 hours before eating.

In studies of treatment and prevention of osteoporosis, alendronate was effective when administered at least 30 minutes before breakfast.

Bioavailability was negligible whether alendronate sodium was administered with or up to 2 hours after a standardized breakfast. Concomitant administration of alendronate with coffee or orange juice reduced bioavailability by approximately 60%.

Preclinical studies (in male rats) show that alendronate sodium transiently distributes to soft tissues following 1 mg/kg IV administration but is then rapidly redistributed to bone or excreted in the urine. The mean steady-state volume of distribution, exclusive of bone, is at least 28 L in humans. Concentrations of drug in plasma following therapeutic oral doses are too low (less than 5 ng/mL) for analytical detection. Protein binding in human plasma is approximately 78%.

There is no evidence that alendronate sodium is metabolized in animals or humans.

Following a single IV dose of [ 14 C]alendronate, approximately 50% of the radioactivity was excreted in the urine within 72 hours and little or no radioactivity was recovered in the feces. Following a single 10 mg IV dose, the renal clearance of alendronate was 71 mL/min (64, 78; 90% confidence interval [CI]), and systemic clearance did not exceed 200 mL/min. Plasma concentrations fell by more than 95% within 6 hours following IV administration. The terminal half-life in humans is estimated to exceed 10 years, probably reflecting release of alendronate from the skeleton. Based on the above, it is estimated that after 10 years of oral treatment with alendronate sodium (10 mg daily) the amount of alendronate released daily from the skeleton is approximately 25% of that absorbed from the gastrointestinal tract.

Gender: Bioavailability and the fraction of an intravenous dose excreted in urine were similar in men and women.

Geriatric: Bioavailability and disposition (urinary excretion) were similar in elderly and younger patients. No dosage adjustment is necessary in elderly patients.

种族：尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

Renal Impairment: Preclinical studies show that, in rats with kidney failure, increasing amounts of drug are present in plasma, kidney, spleen, and tibia. In healthy controls, drug that is not deposited in bone is rapidly excreted in the urine. No evidence of saturation of bone uptake was found after 3 weeks dosing with cumulative intravenous doses of 35 mg/kg in young male rats. Although no formal renal impairment pharmacokinetic study has been conducted in patients, it is likely that, as in animals, elimination of alendronate via the kidney will be reduced in patients with impaired renal function. Therefore, somewhat greater accumulation of alendronate in bone might be expected in patients with impaired renal function.

No dosage adjustment is necessary for patients with creatinine clearance 35 to 60 mL/min. Binosto is not recommended for patients with creatinine clearance less than 35 mL/min due to lack of experience with alendronate in renal failure.

Hepatic Impairment: As there is evidence that alendronate is not metabolized or exreted in the bile, no studies were conducted in patients with hepatic impairment. No dosage adjustment is necessary.

Ranitidine: Intravenous ranitidine was shown to double the bioavailability of oral alendronate. The clinical significance of this increased bioavailability and whether similar increases will occur in patients given oral H 2 -antagonists is unknown.

Prednisone: In healthy subjects, oral prednisone (20 mg three times daily for five days) did not produce a clinically meaningful change in the oral bioavailability of alendronate (a mean increase ranging from 20 to 44%).

Calcium and Multivalent Cations: Products containing calcium and other multivalent cations are likely to interfere with absorption of alendronate.

Levothyroxine: The geometric mean AUC (0-∞) and C max of alendronate decreased by 7% (point estimate: 0.93; 90% CI: 0.79-1.08) and 9% (point estimate: 0.91; 90% CI: 0.77-1.08), respectively, when a single dose of Binosto (70 mg alendronate) and 600 mcg levothyroxine were given concomitantly to 29 healthy male and female subjects.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Harderian gland (a retro-orbital gland not present in humans) adenomas were increased in high-dose female mice (p=0.003) in a 92-week oral carcinogenicity study at doses of alendronate of 1, 3, and 10 mg/kg/day (males) or 1, 2, and 5 mg/kg/day (females). These doses are equivalent to 0.12 to 1.2 times a maximum recommended daily dose of 40 mg, based on surface area, mg/m 2 . The relevance of this finding to humans is unknown.

Parafollicular cell (thyroid) adenomas were increased in high-dose male rats (p=0.003) in a 2-year oral carcinogenicity study at doses of 1 and 3.75 mg/kg body weight. These doses are equivalent to 0.26 and 1 times a 40 mg human daily dose based on surface area, mg/m 2 . The relevance of this finding to humans is unknown.

Alendronate sodium was not genotoxic in the in vitro microbial mutagenesis assay with and without metabolic activation, in an in vitro mammalian cell mutagenesis assay, in an in vitro alkaline elution assay in rat hepatocytes, and in an in vivo chromosomal aberration assay in mice. In an in vitro chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary cells, however, alendronate gave equivocal results.

Alendronate sodium had no effect on fertility (male or female) in rats at oral doses up to 5 mg/kg/day (1.3 times a 40 mg human daily dose based on surface area, mg/m 2 ).

动物毒理学和/或药理学

The relative inhibitory activities on bone resorption and mineralization of alendronate and etidronate were compared in the Schenk assay, which is based on histological examination of the epiphyses of growing rats. In this assay, the lowest dose of alendronate that interfered with bone mineralization (leading to osteomalacia) was 6000-fold the antiresorptive dose. The corresponding ratio for etidronate was one to one. These data suggest that alendronate administered in therapeutic doses is highly unlikely to induce osteomalacia.

CLINICAL STUDIES

Treatment of Osteoporosis in Postmenopausal Women

Binosto (alendronate sodium) effervescent tablet 70 mg is bioequivalent to alendronate sodium tablet 70 mg. The fracture reduction efficacy and bone mineral density changes attributed to Binosto are based on clinical trial data of alendronate sodium 10 mg daily and alendronate sodium 70 mg weekly.

The efficacy of alendronate sodium 10 mg daily was assessed in four clinical trials. Study 1, a three-year, multicenter double-blind, placebo-controlled, US clinical study enrolled 478 patients with a BMD T-score at or below minus 2.5 with or without a prior vertebral fracture; Study 2, a three-year, multicenter double blind placebo controlled Multinational clinical study enrolled 516 patients with a BMD T-score at or below minus 2.5 with or without a prior vertebral fracture; Study 3, the Three-Year Study of the Fracture Intervention Trial (FIT) a study which enrolled 2027 postmenopausal patients with at least one baseline vertebral fracture; and Study 4, the Four-Year Study of FIT: a study which enrolled 4432 postmenopausal patients with low bone mass but without a baseline vertebral fracture.

To assess the effects of alendronate sodium on the incidence of vertebral fractures (detected by digitized radiography; approximately one third of these were clinically symptomatic), the US and Multinational studies were combined in an analysis that compared placebo to the pooled dosage groups of alendronate sodium (5 or 10 mg for three years or 20 mg for two years followed by 5 mg for one year). There was a statistically significant reduction in the proportion of patients treated with alendronate experiencing one or more new vertebral fractures relative to those treated with placebo (3.2% vs. 6.2%; a 48% relative risk reduction). A reduction in the total number of new vertebral fractures (4.2 vs. 11.3 per 100 patients) was also observed. In the pooled analysis, patients who received alendronate had a loss in stature that was statistically significantly less than was observed in those who received placebo (-3.0 mm vs. -4.6 mm).

The Fracture Intervention Trial (FIT) consisted of two studies in postmenopausal women: the Three-Year Study of patients who had at least one baseline radiographic vertebral fracture and the Four-Year Study of patients with low bone mass but without a baseline vertebral fracture. In both studies of FIT, 96% of randomized patients completed the studies (ie, had a closeout visit at the scheduled end of the study); approximately 80% of patients were still taking study medication upon completion.

This randomized, double-blind, placebo-controlled, 2027-patient study (alendronate, n=1022; placebo, n=1005) demonstrated that treatment with alendronate sodium resulted in statistically significant reductions in fracture incidence at three years as shown in Table 4.